гексациклические соединения, фармацевтическая композиция, содержащая их и их применение в качестве противоопухолевых средств, способ получения гексациклических соединений

Формула изобретения

1. Гексациклическое соединение формулы [1]

где Z представляет собой -NH-C(=X)-N(R ¹)- или -N=C(R²)-N(R ¹)-;

R¹ представляет собой водород; (С1-С10)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино и (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца, выбранного из пиридина или морфолина, и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена;

R ² представляет собой водород; (С1-С5)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена и амино; (С1-С5)алкокси; (С1-С5)алкилтио; амино; моно-(С1-С5)алкиламино или ди-(С1-С5)алкиламино;

R³ и R⁴ представляет собой, независимо, водород или (С1-С5)алкил;

Х представляет собой кислород или серу;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где стереохимия положения 9 соединения формулы [1] является S-конфигурацией.

3. Соединение по п.1, которое представлено формулой [1А]

где Х представляет собой кислород и R ¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.3, где R¹ представляет собой водород или (С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца, выбранного из пиридина и морфолина, и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена; и R ³ и R⁴ представляют собой водород.

5. Соединение по п.4, где R¹ представляет собой (С1-С8)алкил, фенил-(С1-С8)алкил, пиридин-(С1-С8)алкил, морфолин-(С1-С8)алкил, алкоксифенил-(С1-С8)алкил или галогенфенил-(С1-С8)алкил.

6. Соединение по п.5, где R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил или 3-фенилпропил.

7. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н, 15Н)-триона;

b) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н, 15Н)-триона;

c) гидрохлорида (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

e) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил] -1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

h) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

j) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

р) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

q) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

r) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

s) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона и

t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона.

8. Соединение по п.7, выбранное из группы, состоящей из

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

d) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

f) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

g) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

h) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона и

i) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона.

9. Соединение по п.1 формулы [1А]

где Х представляет собой серу и R ¹, R³ и R⁴ имеют такие же значения, какие указаны в п.1, и его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение по п.9, где R ¹ представляет собой водород; (С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца, выбранного из пиридина или морфолина, или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси или галогена; и R³ и R⁴ представляют собой водород.

11. Соединение по п.10, где R¹ представляет собой (С1-С8)алкил или фенил(С1-С8)алкил.

12. Соединение по п.11, где R ¹ представляет собой фенетил, 3-метилбутил или н-пентил.

13. Соединение по п.9, выбранное из группы, состоящей из

a) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-диона;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-диона и

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-диона.

14. Соединение по п.1 формулы [1В]

где R¹, R² , R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и его фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение по п.14, где

R¹ представляет собой водород; (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца, выбранного из пиридина или морфолина, и арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена;

R ² представляет собой водород; (С1-С5)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена и амино; (С1-С5)алкилтио; (С1-С5)алкокси; моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино;

R³ представляет собой водород или (С1-С3)алкил и R⁴ представляет собой водород.

16. Соединение по п.15, где

R¹ представляет собой метил, этил, п-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил или 2-(4-фторфенил)этил, 3-фенилпропил;

R ² представляет собой водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, аминометил, хлорметил, трифторметил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метиламино, бутиламино или диметиламино;

R ³ представляет собой водород или метил и R ⁴ представляет собой водород.

17. Соединение по п.14, выбранное из группы, состоящей из

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

b) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

d) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

f) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

i) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

j) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

k) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

n) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

p) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

q) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

r) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

s) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

t) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

u) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

w) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

х) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

y) (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

z) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

aa) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

bb) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

cc) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

dd) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ее) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ff) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

gg) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

hh) (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ii) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

jj) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

kk) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ll) (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

mm) гидрохлорида (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и

nn) гидрохлорида (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.

18. Соединение по п.17, выбранное из группы, состоящей из

a) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

c) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

e) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

f) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

g) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и

j) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая соединение по любому одному из пп.1-18 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, которая является подходящей для перорального или парентерального введения.

21. Применение соединения по любому одному из пп.1-18 для получения лекарственных средств для лечения клеточных пролиферативных нарушений.

22. Применение по п.21, где клеточным пролиферативным нарушением является рак.

23. Способ лечения клеточного пролиферативного нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-18.

24. Способ по п.23, где клеточным пролиферативным нарушением является рак.

25. Способ по п.24, где рак является солидной опухолью.

26. Способ по любому одному из п.23, где рак является колоректальным раком, раком легких, раком молочной железы, раком желудка, цервикальным раком и раком мочевого пузыря.

27. Способ получения соединения формулы [2]

где R¹, R³ , R⁴ и X имеют значения, указанные в п.1, и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил, который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли

где R¹, R³ , R⁴ и R⁵ имеют такие же значения, как указаны выше, с соединением формулы [4]

где Х представляет собой кислород или серу и L ¹ и L² представляют собой уходящую группу, в присутствии основания.

28. Способ получения соединения формулы [5]

где R¹, R² , R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указаны в п.1, и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил, который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли

где R¹, R³ , R⁴ и R⁵ являются такими же, как указано выше, с соединением формулы [6]

где R² имеет значения, указанные в п.1; R⁶ представляет собой кислород; серу; =(OR⁷)₂, где R⁷ представляет собой (С1-С3)алкил; =NR ⁸, где R⁸ представляет собой водород, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алканоил, алкоксикарбонил; =N ⁺R⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, (С1-С3)алкил; или галоген и L ¹ представляет собой уходящую группу.

29. Способ получения соединения формулы [1] по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли

где Z, R¹, R ², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, который включает деацилирование соединения формулы [1']

где Z, R¹, R ² и R⁴ имеют указанные выше значения и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил, гидразином или его производным.

30. Соединение по пп.1-18 для использования в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью.

31. Соединение по пп.1-18 для использования при лечении клеточных пролиферативных нарушений.

Описание изобретения к патенту

4(S)-Этил-4-гидрокси-1Н-пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b] хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион (камптотецин), пентациклический алкалоид, выделенный из китайского дерева Camptotheca acuminata, был впервые обнаружен в 1960 Wall et al. в качестве противоопухолевого агента (Wall, M.E. et al. Plant tumor antigens. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibition from Camptotheca acuminata. J. Am. Chem. Sco., 88:3888-3890, 1966). Цитотоксическая активность камптотецина приписывается его способности препятствовать действию топоизомеразы I ДНК (Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I.J. Biol. Chem., 260: 14873-14878, 1985). Топоизомераза I ДНК является фосфорилированным белком и требуется для репликации, транскрипции и рекомбинации ДНК. Она образует ковалентный комплекс топоизомеразы I ДНК-двухцепочечная ДНК (называемый расщепляемым комплексом) и релаксирует суперспиральную ДНК отщеплением и повторным лигированием одной из двух цепей ДНК (Wang, J.C. DNA. topoisomerases. Annu. Rev. Biochem. 54:665-697, 1985 Champoux, J.J. Mechanistic aspects of type-I topoisomerase. In "DNA topology and its biological effects", pp.217-242, 1990; Wang, J.C. et al. The role of DNA topoisomerase in recombination and genome stability: A doubleedged sword? Cell 62:403-406, 1990; Muller, M.T. Quantification of eukaryotic topoisomerase reactivity with DNA. Preferential cleavage of supercoiled DNA. Biochim. Biophys. Acta. 824:263-267,1985). Камптотецин обратимо взаимодействует с расщепляемым комплексом и затем вызывает разрывы одной цепи ДНК посредством препятствия стадии повторного лигирования (Hsiang, Y.-H. et al. Camptothecin induces protein-linked DNA DNA brasks via mammalian DNA topoisomerase I. J. Biol. Chem., 260: 14873-14878,1985; Porter, S.E. et al. The basis for camptothecin enhancement of DNA breakage by eukaryotic DNA topoisomerase I. Nucleic Acid Res. 17: 8521-8532, 1989). В отличие от топоизомеразы II ДНК, опосредованная топоизомеразой I ДНК релаксация ДНК протекает независимо от кофактора нуклеотида или двухвалентных катионов. FG/05.09.2002.

Хотя топоизомераза I ДНК является «вездесущим» ферментом и присутствует на всем протяжении клеточного цикла, антипролиферативные активности камптотецина ограничиваются только в клинических испытаниях и оказывается, что полупериод существования в плазме камптотецина является коротким (менее, чем 30 мин), причем он превращается в неактивную карбоксилатную форму. Кроме того, камптотецин плохо растворим в воде и поэтому его нельзя изготовить для использования для внутривенной инъекции. Ряд производных камптотецина синтезировали для усиления противоопухолевой активности, лактонной стабильности в плазме и/или растворимости в воде и были подвергнуты клиническому испытанию. (Gerrits, C. J. H., de Jonge, M. J. et al. Topoisomerase I inhibitors: the relevance of prolonged exposure for clinical development. Br. J. Cancer, 76: 952-962, 1997; O'Leary, J. et al. Camptothecins: a review of their development and schedules of administration. Eur. J. Cancer, 34: 1500-1508, 1988; Gerderblom, H. A. et al. Oral topoisomerase I inhibitors in adults patients: present and future. Investig. New Drugs, 17: 401-415, 1999). Однако в настоящее время только два производных камптотецина, 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамтотецин (иринотекан), который является пролекарством 7-этил-10-гидроксикамтотецина (SN-38, ЕР 0074256), и 9-(диметиламино)метил-10-гидроксикамптотецин (топотекан), введены в клиническую практику (Kunimoto, T. et al. Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxy-camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res., 47:5944-5947, 1987; Kingsbury, W. D. et al. Synthesis of water-soluble (aminoalkyl)camptothecin analogs: inhibition of topoisomerase I and antitumor activity. J. Med. Chem., 34:98-107, 1991).

Вследствие сложностей его синтетических путей имеется явное ограничение получения производных камптотецина. Как и было в случае иринотекана или топотекана, значительным большинством аналогов камптотецина были производные камптотецина, имеющие независимо заместители на кольце А или кольце В. Такие производные камптотецина включают 9-нитрокамптотецин (Pantazis, P. et al. The role of pH and serum albmin in the metabolic conversion of 9-nitrocamptothecin to 9-aminocamptothecin by human hematopoietic and other cells. Eur. J. Hematol., 55:211-213, 1995; Loos, W. J. et al. Determination of the lactone and lactone plus carboxylate forms of 9-aminocamptothecin in human plasma by sensitive high-performance liquid chromatography with fluorescent detection. J. Chromatogr. B., 694: 435-441, 1997; Blaney, S.M. et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 9-aminocamptothecin (9-AC), irinotecan, and SN-38 in nonhuman primates. Cancer Chemother. Pharmacol., 41: 464-468, 1998), луртотекан (Emerson, D.L. et al. In vitro anti-tumor activity of two new seven-substituted water-soluble camptothecin analogues. Cancer Res., 55: 603-609, 1955).

Сообщалось также, что очень мало производных, таких как метансульфонат (1S,9S)-1-амино-9-этил-5-фтор-9-гидрокси-4-метил-2,3,9,10,13,15-гексагидро-1Н,12Н-бензо[de]пирано[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-10,13-(9Н,15Н)-диона (DX-8951f), имеющих кольцо F над кольцами А и В, обладают сильной противоопухолевой активностью, как in vitro, так и in vivo (Vey, N. et al. The topoisomerase I inhibitor DX-8951f is active in a severe combined immunodeficient mouse model of human acute myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res., 6:731-736, 2000). Однако кольцо F, введенное в определенное положение, ограничивается насыщенной углеводородной цепью с гетероатомом или без гетероатома, включенного в цепь, вследствие ограничений их синтетических путей. Следовательно, все еще существует значительные потребности в обнаружении новых синтетических путей и доставке новых аналогов камптотецина с повышенной активностью против большого разнообразия опухолевых клеток.

В соответствии с настоящим изобретением, было обнаружено, что новые гексациклические соединения проявляют противоопухолевую активность. Настоящее изобретение относится к упомянутым новым гексациклическим соединениям, обладающим сильной противоопухолевой активностью, способу получения их, использованию указанных соединений в лекарственной терапии, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам получения новых гексациклических соединений.

Целью настоящего изобретения является предоставление гексациклических соединений формулы [1]

где Z представляет собой -NH-C(=X)-N(R ¹)- или -N=C(R²)-N(R ¹)-;

R¹ представляет собой водород; (С1-С10)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино и (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино;

R ² представляет собой водород, амино; (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С5)алкокси, амино, моно-(С1-С5)алкиламино или ди-(С1-С5)алкиламино;

R³ и R⁴ представляет собой, независимо, водород, галоген или (С1-С5)алкил и

Х представляет собой кислород или серу;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Более определенно, целью настоящего изобретения является предоставление гексациклических соединений формулы [1A]

где Х представляет собой кислород и R ¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1, и их фармацевтически приемлемых солей.

Следующей целью настоящего изобретения является предоставление гексациклических соединений формулы [1В]

где R¹, R ², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемых солей.

Следующей целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей указанные выше соединения, и использование этих соединений в лекарственной терапии, особенно при лечении опухоли.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа получения указанных выше гексациклических соединений.

Если не оговорено особо, следующие определения предложены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, использованных здесь для описания изобретения.

Термин «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной одновалентной насыщенной алифатической углеводородной группе. «(С1-С10)алкил» означает неразветвленную цепь или разветвленную углеводородную цепь, имеющую 1-10, предпочтительно, 1-8 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и тому подобное, более предпочтительно, бутил, изобутил, 3-метилбутил, пентил и тому подобное. «(С1-С5)алкил», предпочтительно, означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил и тому подобное, более предпочтительно, метил, этил, пропил и тому подобное.

Термин «алкокси» относится к группе -О-R', где R' представляет собой алкильную группу, указанную выше. «(С1-С5)алкокси, предпочтительно, означает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси и тому подобное.

Термин «гидрокси» относится к группе НО-.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и иоду.

Термин «амино» относится к группе -NH₂ и включает аминогруппы, которые защищены группой, известной в данной области такой как формил, ацетил, тритил, трет-бутоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Предпочтительно, он означает -NH ₂.

Термин «моноалкиламино» относится к группе -NH-R', где R' представляет собой алкильную группу, как указано выше, и включает аминогруппу, которая защищена группой, известной в данной области, такой как формил, ацетил, тритил, трет-бутоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Термин «моно-(С1-С5)алкиламино», предпочтительно, означает N-метиламино, N-этиламино, N-пропиламино, N-изопропиламино, N-бутиламино, N-(1-метилпропил)амино, N-(2-метилпропил)амино, N-пентиламино и тому подобное, более предпочтительно, N-этиламино, N-пропиламино, N-бутиламино и тому подобное.

Термин «диалкиламино» относится к группе -NR'R", где R' и R" представляют собой (независимо друг от друга) алкильную группу, как указано выше. «Ди-(С1-С5)алкиламино», предпочтительно, означает N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-дипропиламино, N,N-диизопропиламино, N,N-дибутиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-пропиламино и тому подобное, более предпочтительно, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино.

Термин «(С3-С7)циклоалкил» означает 3-7-членное кольцо, которое не содержит каких-либо гетероатомов в кольце. «Циклоалкил», предпочтительно, означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное, более предпочтительно, циклопентил и циклогексил.

Термин «гетероциклическое кольцо» относится к 3-10-членному кольцу, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О, предпочтительно, оксазолил, тиазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидротиазолил, фурил, пирролил, тиенил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролидинил, тетрагидротиенил, тетрагидрофурил, морфолинил, пиперидил, пиперазинил, 1-метилпиперазинил и тому подобное, более предпочтительно, имидазолил, пиридил, морфолинил и пирролидинил.

Термин «арил» означает ароматическую карбоциклическую группу, т.е. 6- или 10-членное ароматическое или частично ароматическое кольцо, например, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, предпочтительно, фенил или нафтил, и наиболее предпочтительно, фенил.

Термин «(С1-С5)алкилтио» относится к группе R'-S, где R' представляет собой (С1-С5)алкил, как указано выше, предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил и тому подобное, более предпочтительно, метил и этил.

В настоящем изобретении выражение «необязательно замещенный» означает, что замещение может иметь место в одном-трех положениях, предпочтительно, в одном положении, и, если не оговорено особо, что заместители, независимо, выбраны из указанных вариантов.

Термин «фармацевтически приемлемый», такой как фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, пролекарство и т.д. означает фармакологически приемлемый и по существу нетоксичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к общепринятым кислотно-аддитивным солям или основно-аддитивным солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства гексациклических соединений формулы [1] и образованы из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Кислотно-аддитивные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и тому подобное. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из гидроксида калия, натрия, аммония и четвертичного аммония, такого как, например, гидроксид тетраметиламмония.

В указанных выше определениях предпочтительные варианты осуществления R ¹ представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, гептил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-пропоксиэтил, 3-метоксипропил, 4-метоксибутил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 4-фторбутил, 2-хлорэтил, 3-хлорпропил, 4-хлорбутил, 2-(диметиламино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(циклогексил)этил, 2-(4-морфолино)этил, 2-(пирролидино)этил, 2-(пиперидино)этил, 2-(4-метилпиперазино)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(имидазол-1-ил)этил, бензил, фенетил, 2-(1-нафтил)этил, 3-фенилпропил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-гидроксифенил)этил, 2-[4-(диметиламино)фенил]этил, 2-(3,4-метилендиоксифенил)этил и тому подобное, более предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, 3-метилбутил, гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-(диметиламино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(4-морфолино)этил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 2-(4-фторфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил и тому подобное.

Предпочтительными вариантами осуществления R ³ являются водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гидроксиметил, метоксиметил, ацетоксиметил, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, фторметил, хлорметил, трифторметил, фенил, пиридин-2-ил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, амино, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино и тому подобное, и более предпочтительно, водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, аминометил, хлорметил, трифторметил, метокси, метилтио, этилтио, метиламино, бутиламино и диметиламино.

Более подробно настоящее изобретение относится к гексациклическим соединениям формулы [1]

где

Z представляет собой -NH-C(=X)-N(R ¹)- или -N=C(R²)-N(R ¹)-;

R¹ представляет собой водород; (С1-С10)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино и (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где кольцо арила необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино;

R ² представляет собой водород; амино; (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси, (С1-С5)алкилтио, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)алкиламино, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, (С1-С5)алкокси, амино, моно-(С1-С5)алкиламино или ди-(С1-С5)алкиламино;

R³ и R⁴ представляет собой, независимо, водород, галоген или (С1-С5)алкил и

Х представляет собой кислород или серу;

и их фармацевтически приемлемых солей.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереохимией положения 9 соединения формулы [1] является S-конфигурация.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы [1A]

где Х представляет собой кислород и R ¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение, предпочтительно, относится к соединениям формулы [1A], где R¹ представляет собой водород или (С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила, где арил необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена; и R ³ и R⁴ представляют собой водород. Еще более предпочтительно, R¹ в соединениях формулы [1A] представляет собой (С1-С8)алкил, фенил-(С1-С8)алкил, гетероциклическое кольцо-(С1-С8)алкил, алкоксифенил-(С1-С8)алкил, или галогенфенил-(С1-С8)алкил и, наиболее предпочтительно, R ¹ в соединениях формулы [1A] представляет собой метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-фторфенил)этил или 3-фенилпропил. Примерами указанных соединений являются

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

b) гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

с) гидрохлорид (9S)-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

е) гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

f) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

h) гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-(1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

j) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

k) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

n) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

р) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

q) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

r) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

s) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион и

t) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион.

Наиболее предпочтительными соединениями являются

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

d) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

f) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

g) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион;

h) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион и

i) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, определяемым выше, которые представлены формулой [1A]

где Х представляет собой серу и R ¹, R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение, предпочтительно, относится к соединениям формулы [1A], где R¹ представляет собой водород или (С1-С8)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси или галогена; и R³ и R⁴ представляют собой водород. Более предпочтительно, R¹ представляет собой фенил или (С1-С8)алкил и наиболее предпочтительно, R¹ представляет собой фенил, 3-метилбутил или н-пентил. Примерами этих соединений являются

а) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-дион;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-дион и

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2(3Н)-тион-10,13(9Н,15Н)-дион.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, представленным формулой [1B]

где R¹, R ², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемым солям. Предпочтительными являются соединения, указанные выше, у которых R¹ представляет собой водород или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С3)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С3)алкиламино, ди-(С1-С3)алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца или арила, где арильное кольцо необязательно замещено одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси и галогена; R² представляет собой водород; амино или (С1-С5)алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С5)алкокси, гидрокси, галогена, амино, моно-(С1-С5)алкиламино, ди-(С1-С5)-алкиламино, (С3-С7)циклоалкила, гетероциклического кольца и арила; (С1-С5)алкилтио; (С1-С5)алкокси; моно-(С1-С5)алкиламино и ди-(С1-С5)алкиламино; R³ представляет собой водород или (С1-С3)алкил и R⁴ представляет собой водород. Более предпочтительными являются соединения формулы [1B], как описано выше, где R¹ представляет собой метил, этил, п-пропил, 1-метилэтил, н-бутил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилпропил, н-пентил, 3-метилбутил, 2-н-гексил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-октил, бензил, фенетил, 2-(диметиламино)этил, 2-(4-морфолино)этил, 3-(диметиламино)пропил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил или 2-(4-фторфенил)этил, 3-фенилпропил; R² представляет собой водород, метил, этил, пропил, гидроксиметил, аминометил, (метиламино)метил, (диметиламино)метил, хлорметил, трифторметил, фенил, 2-пиридил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метиламино, бутиламино или диметиламино; R³ представляет собой водород или метил и R⁴ представляет собой водород. Предпочтительное соединение может быть выбрано из группы, состоящей из:

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

b) гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

d) (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

f) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

g) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

i) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

j) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

k) (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

l) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

m) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

n) (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

о) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

р) (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

q) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

r) (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

s) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

t) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

u) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

v) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

w) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

х) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

y) (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

z) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

аа) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

bb) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

сс) (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

dd) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ее) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ff) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

gg) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

hh) (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ii) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

jj) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

kk) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

ll) (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)--1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

mm) гидрохлорида (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и

nn) гидрохлорида (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.

Более предпочтительно, соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из

а) (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

b) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

с) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

d) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

е) (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

f) (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

g) (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

h) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона;

i) (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона и

j) (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона.

Кроме того, среди соединений формул [1A] и [1B] те из них, у которых асимметричный углерод в положении 9 имеет S-конфигурацию, являются предпочтительными исходя из аспекта их лекарственной активности.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение, описанное выше, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, особенно тем, которые являются пригодными для перорального или парентерального введения.

Далее изобретение относится к использованию соединения, описанного выше, для получения лекарственных средств, особенно, для лечения клеточных пролиферативных нарушений и/или рака, например, колоректального рака, рака легких, рака молочной железы, рака желудка, цервикального рака и рака мочевого пузыря. Изобретение относится также к способу лечения клеточного пролиферативного нарушения, например, рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше. Способ является особенно полезным для лечения солидных опухолей и раковых заболеваний, подобных колоректальному раку, раку легких, раку молочной железы, раку желудка, цервикальному раку и раку мочевого пузыря.

Изобретение предлагает также способ получения соединения формулы [2]

где R¹, R ³, R⁴ и Х имеют указанные выше значения, и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил, который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли

где R¹, R ³, R⁴ и R⁵ имеют такие же значения, как указаны выше, с соединением формулы [4]

где Х представляет собой кислород или серу и L ¹ и L² представляют собой, независимо, уходящую группу, такую как галоген, (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный одним-тремя галогенами, фенилокси, необязательно замещенный нитрогруппой, сукцинимидилокси или имидазол;

в присутствии основания.

Другой способ изобретения относится к способу получения соединения формулы [5]

где R¹, R ², R³ и R⁴ имеют такие же значения, как указаны выше, и R ⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил, который включает взаимодействие соединения формулы [3] или его соли

где R¹, R ³, R⁴ и R⁵ имеют такие же значения, как указаны выше, с соединением формулы [6]

где R² имеет указанные выше значения; R⁶ представляет собой кислород; серу; =(OR⁷)₂, где R⁷ представляет собой (С1-С3)алкил; =NR ⁸, где R⁸ представляет собой водород, (С1-С3)алкил, (С1-С3)алканоил, алкоксикарбонил; =N ⁺R⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ представляют собой, независимо, (С1-С3)алкил; или галоген и L ¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидрокси, (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный одним-тремя галогенами, фенилокси, необязательно замещенный нитрогруппой, сукцинимидилокси или имидазол.

Изобретение относится также к способу получения соединения формулы [1], как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли

где Z, R¹, R ², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в п.1, который включает деацилирование соединения формулы [1']

где Z, R¹, R ² и R⁴ имеют указанные выше значения и R⁵ представляет собой (С1-С5)алканоил,

гидразином или его производным.

Изобретение включает также соединения, полученные способом, описанным выше, и применение соединений формулы [1] в качестве лекарственных средств, особенно при лечении клеточных пролиферативных заболеваний.

На приведенной ниже схеме 1 описано получение гексациклических соединений формул [1], [1A] и [1B]. В приведенной ниже схеме 1 R ¹, R², R³, R⁴ и Х имеют такие же значения, как значения для гексациклических соединений, описанных выше.

Схема 1

Исходные соединения формулы [7] являются известными соединениями или они могут быть получены способами, известными в данной области. Например, 20-ацетат (20S)-9-нитрокамптотецина получают по процедурам, описанным M.C. Wani et al. (J. Med. Chem. 1986, 29, 2358) или F.H. Hausheer et al. (WO 9835940).

Условия реакций вышеуказанных стадий А, В, С, D, E, F и G кратко описаны ниже.

Стадия А: окисление соединения формулы [7] для получения соединения формулы [8]

Окисление вышеуказанной стадии А, предпочтительно, проводят подходящим окисляющим реагентом в подходящем растворителе. Подходящими окисляющими реагентами являются пероксид водорода, такой как водный пероксид водорода и комплекс пероксид водорода-мочевина, перкарбоновая кислота, такая как перуксусная кислота, пербензойная кислота или м-хлорпербензойная кислота и тому подобное, и подходящим растворителем является уксусная кислота, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан и тому подобное. Окисление обычно проводят при температуре между 0 и 100°С в течение от 1 до 10 часов.

Стадия В: хлорирование соединения формулы [8] для получения соединения формулы [9]

Хлорирование вышеуказанной стадии В проводят, предпочтительно, подходящим хлорирующим реагентом в подходящем растворителе. Подходящими хлорирующими реагентами являются фосфорилхлорид, тионилхлорид, оксалилхлорид, реагент Вильсмайера и тому подобное с использованием N,N-диметилформамида в качестве катализатора или растворителя. Подходящими растворителями являются хлороформ, дихлорметан и тому подобное, а также N,N-диметилформамид, как указано выше. Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 80°С в течение от 1 до 15 часов.

Стадия С: присоединение амина R¹-NH₂ к соединению формулы [9] для получения соединения формулы [10]

Присоединение в вышеуказанной стадии С, предпочтительно, проводят в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлороформ, N,N-диметилформамид и тому подобное, при температуре от комнатной температуры до 120°С в течение периода от 15 минут до 1 дня.

Стадия D: восстановление соединения формулы [10] для получения соединения формулы [3']

Взаимодействие вышеуказанной стадии D, предпочтительно, проводят восстанавливающим реагентом в подходящем растворителе в присутствии подходящего катализатора. Подходящими восстанавливающими реагентами являются молекулярный водород или источник водорода, такой как циклогексадиен, муравьиная кислота, формиат аммония и тому подобное. Подходящими растворителями являются, например, метанол, этанол, этилацетат, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан и вода с неорганической или органической кислотой, такой как 1-10 н. водная хлористоводородная кислота, сульфоновая кислота, фосфоновая кислота, азотная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, или без кислоты. Подходящими катализаторами являются переходные металлы, такие как палладий, платина, никель, обычно ими являются 5-10% палладий на угле и оксид платины. Взаимодействие обычно проводят при температуре 0-100°С и давлении 1-100 атмосфер в течение времени от 15 минут до 1 дня. Реакцию стадии D проводят также с элементным металлом или солью металла с низкой валентностью, такого как Zn, Fe и SnCl₂ , в подходящем растворителе, таком как водная хлористоводородная кислота и раствор хлористоводородной кислоты в метаноле, при температуре 0-100°С в течение периода от 15 минут до 1 дня.

Стадия Е: взаимодействие соединения формулы [3'] с соединением формулы [4]

где L¹ и L ² представляют собой (необязательно разные) уходящие группы, например, галоген, (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный одним-тремя галогенами, фенилокси, необязательно замещенный нитрогруппой, сукцинимидилокси или имидазол, для получения соединения формулы [2']

Взаимодействие вышеуказанной стадии Е, предпочтительно, проводят с подходящим реагентом формулы [7] и подходящим основанием в подходящем растворителе. Подходящим основанием обычно является триалкиламин, такой как триэтиламин и диизопропилэтиламин, ароматический амин, такой как пиридин и лутидины, и неорганическое основание, такое как карбонат натрия и бикарбонат натрия. Подходящими растворителями являются хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное. Взаимодействие обычно проводят при температуре между -20 и 100°С в течение периода от 5 минут до нескольких дней. Типичными реагентами формулы [10] являются фосген, дифосген, трифосген, тиофосген, карбонилдиимидазол, тиокарбонилдиимидазол, фенилхлорформиат, этилхлорформиат, дифенилкарбонат и тому подобное.

Стадия F: взаимодействие соединения формулы [3'] с соединением формулы [6]

где R² имеет такие же значения, как указаны выше; R⁶ представляет собой кислород; серу; (OR⁷)₂ , где R⁷ представляет собой (С1-С5)алкил; группу =NR⁸, в которой R ⁸ представляет собой водород, (С1-С5)алкил, (С1-С5)алканоил или (С1-С5)алкоксикарбонил; =N⁺R ⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ представляют собой независимо (С1-С5)алкил; или галоген, и L¹ представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидрокси, (С1-С3)алкокси, необязательно замещенный одним-тремя галогенами, фенилокси, необязательно замещенный нитрогруппой, сукцинимидилокси или имидазол, для получения соединения формулы [5']

Взаимодействие вышеуказанной стадии F проводят, предпочтительно, с подходящим реагентом формулы [6] и подходящими основаниями или кислотными катализаторами в подходящем растворителе. Подходящими основаниями являются обычно триалкиламинные основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, ароматические аминные основания, такие как пиридин и лутидины, и неорганические основания, такие как карбонат натрия и бикарбонат натрия. Подходящими кислотными катализаторами являются обычно неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, сульфоновая кислота и азотная кислота, органические кислоты, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, и кислота Льюиса, такая как трифторид бора, тетрахлорид титана и тетрахлорид олова и тому подобное. Подходящими растворителями являются хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и тому подобное. Взаимодействие проводят обычно при температуре между -20 и 100°С в течение периода от 5 минут до нескольких дней.

Стадия G: реакция (деацилирования) соединения формулы [2'] или [5'] с гидразином для получения гексациклического соединения формулы [1A] или [1B]

Взаимодействие вышеуказанной стадии G проводят, предпочтительно, с гидразином в подходящем растворителе и при подходящей температуре. Подходящими растворителями являются обычно метанол, этанол, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и вода и тому подобное. Взаимодействие проводят обычно при температуре между -20 и 100°С в течение периода от 5 минут до нескольких дней.

Кроме того, гексациклические соединения формулы [1B] могут быть получены альтернативным образом из соединения [2'] способами, иллюстрированными на нижеследующей схеме 2. На нижеследующей схеме 2, R² представляет собой (С1-С5)алкилтиоамино, моно-(С1-С5)алкиламино или ди-(С1-С5)алкиламино; Х представляет собой серу; R¹, R ³ и R⁴ имеют такие же значения, как значения у гексациклических соединений формулы [1B]; R ¹¹ представляет собой (С1-С5)алкил и R¹² и R¹³ представляют собой, независимо, водород или (С1-С5)алкил.

Схема 2

Условия реакций вышеуказанных стадий Н, I и J также кратко описаны ниже.

Стадия Н: алкилирование соединения формулы [2'] с алкилирующим регентом для получения соединения формулы [12]

Алкилирование вышеуказанной стадии Н, предпочтительно, проводят с подходящим алкилирующим реагентом в подходящем растворителе. Подходящими алкилирующими реагентами являются алкилгалогенид, алкилсульфонат и диалкилсульфат, такие как алкилиодид, алкилбромид, алкил-п-толуолсульфонат, алкилметансульфонат и диалкилсульфат и тому подобное. Подходящими растворителями являются тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан и тому подобное. Реакцию обычно проводят при температуре между 0 и 100°С в течение 0,1-10 часов.

Стадия I: окисление соединения формулы [12] для получения соединения формулы [13]

Окисление вышеуказанной стадии I проводят, предпочтительно, подходящим окисляющим реагентом в подходящем растворителе. Подходящими окисляющими реагентами являются пероксид, такой как водный пероксид водорода и комплекс пероксид водорода-мочевина, перкарбоновая кислота, такая как перуксусная кислота, пербензойная кислота или м-хлорпербензойная кислота, и персульфат, такой как OXONE® (DuPont, U.S.A.), и подходящими растворителями являются уксусная кислота, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан и тому подобное. Реакцию обычно проводят при температуре между 0 и 100°С в течение 1-10 часов.

Стадия J: присоединение амина формулы HNR¹²R¹³ к соединению формулы [13] для получения соединения формулы [14]

Взаимодействие вышеуказанной стадии J проводят, предпочтительно, с подходящим амином HNR¹² R¹³ в подходящем растворителе. Подходящими аминами HNR¹²R¹³ являются аммиак, первичные амины и вторичные амины, предпочтительно, моно- и ди-(С1-С5)алкиламины, такие как моно- и диметиламин, моно- и диэтиламин, моно- и дипропиламин и моно- и дибутиламин и тому подобное. Взаимодействие проводят в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан и тому подобное. Взаимодействие обычно проводят при температуре между 0 и 100°С в течение 1-10 часов.

Гексациклические соединения настоящего изобретения могут быть, необязательно, превращены в форму физиологически приемлемой соли, например соли щелочного металла или щелочноземельного металла, посредством использования гидроксида этих металлов, или, когда такое соединение является основным соединением, таким как соединение, обладающее аминогруппой, или тому подобное, его можно превратить в неорганическую или органическую соль с использованием неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или тому подобное, или органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота или тому подобное.

Получение фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей гексациклических соединений формулы [1] можно проводить обработкой свободного основания гексациклического соединения формулы [1] кислотой по существу общепринятой процедурой для образования солей. Примерами терапевтически приемлемых кислот, полезных в указанном выше способе, являются неорганические кислоты (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота) и органические кислоты (например, щавелевая кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, сорбиновая кислота, молочная кислота, метансульфоновая кислота). Кроме того, гексациклические соединения формулы [1] могут быть превращены в гидраты или сольваты и их соли различными способами, известными специалисту в данной области.

Гексациклические соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения рака. В соответствии с этим, настоящее изобретение включает использование вышеуказанных соединений для получения лекарственных средств для лечения рака и фармацевтических композиций, которые включают гексациклическое соединение, как указано выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Гексациклические соединения настоящего изобретения являются эффективными при ингибировании или профилактике роста опухолей в клетках в состоянии злокачественного перерождения и опухолевых клетках и являются полезными для лечения карцином, образующих солидные опухоли, особенно колоректального рака, рака легких, рака молочной железы, рака желудка, цервикального рака и рака мочевого пузыря. Гексациклические соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения таких опухолей для торможения развития таких опухолей и для предупреждения увеличения числа опухолей.

Противораковая терапевтическая активность гексациклических соединений данного изобретения может быть демонстрирована различными стандартными анализами in vitro. Известно, что такие анализы, описанные ниже и в примерах, указывают противораковую активность и являются анализами для терапии рака. Гексациклические соединения настоящего изобретения имеют структуру, показанную на формуле [1], и проявляют противораковую активность, определяемую любым стандартным анализом, особенно анализами для апоптоза. Гексациклические соединения данного изобретения являются особенно эффективными для индуцирования апоптоза в клетках карциномы, вызывающего гибель клетки. Таким образом, гексациклические соединения данного изобретения обладают желательной активностью, если соединения вызывают гибель клеток карциномы, когда клетки подвергают действию гексациклических соединений данного изобретения. Клетки карциномы для анализов (например, клетки молочной железы, легких, колоректальные клетки и т.д.) легко получают из депозитариев клеток, таких как American Type Culture Collection (ATCC) или могут быть выделены специалистами в данной области из организма раковых пациентов. Тип рака, против которого гексациклические соединения данного изобретения являются наиболее активными, определяется типом клеток, используемых в анализах.

Клетки карциномы, выращенные в культуре, могут быть инкубированы с определенным соединением, и изменения в жизнеспособности клеток могут быть определены, например, красителями, которые селективно окрашивают погибшие клетки, или измерением оптической плотности (O.D.). Если более чем 10% клеток погибли, соединение является активным в индуцировании апоптоза. Соединения могут не уничтожать клетки непосредственно (клеточная токсичность), но могут модулировать некоторые внутри- или внеклеточные события, которые приводят к апоптозу. Противораковая активность соединений данного изобретения может также быть определена анализами, которые делают возможным влияния соединений на рост и дифференциацию клеток. Ингибирование роста клеток может быть определено добавлением рассматриваемого соединения к клеткам карциномы в культуре с красителями или радиоактивными предшественниками и определением микроскопическим подсчетом клеток, сцинтилляционным подсчетом или измерением O.D., того, увеличилось ли число клеток на протяжении периода инкубации. Если число клеток не увеличилось, рост был ингибирован, соединение рассматривают как обладающее терапевтической активностью. Аналогично этому, часть клеток, которая стала дифференцированной после добавления испытуемого соединения, может быть определена известными способами (т.е. измерением окислительной «вспышки» в клетках HL-60, индикатора дифференциации, способом NBT (нитросиний тетразолий). Если 10% или более клеток дифференцировали, то соединение считают имеющим терапевтическую активность.

Анализ антипролиферативной активности проводят следующим образом. Суспензию монослойной культуры опухолевых клеток инокулируют при серийном разведении в 96-луночном микропланшете для испытания. Затем микропланшет для испытания инкубируют в среде с 5% СО₂ при 37°С в течение 4 дней (2-3 х 10³ клеток/лунку). Степень роста клеток в монослое измеряют с использованием WST-8 (Dojindo, Japan). Величины IC₅₀ лекарственных средств против опухолевых клеток вычисляют как концентрацию лекарственного средства, вызывающего 50% OD контрольного роста. Результаты показаны в приведенной таблице 1.

Противоопухолевые активности гексациклических соединений формулы [1A] и [1B] против роста in vitro клеточных линий опухолей человека, НСТ116 и DLD-1 колоректального рака (CRC) и QG56 и NCI-H460 немелкоклеточного рака легких (NSCLC), суммированы в таблице 1. Эти клеточные линии являются коммерчески доступными посредством American Type Culture Collection (ATTC).

В таблице 1

Соединение А означает (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион,

Соединение В означает (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион,

Соединение D означает (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион,

Соединение Е означает (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион,

Соединение F означает (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион.

SN-38 означает 7-этил-10-гидроксикамптотецин.

Таблица 1 Анализ антипролиферативной активности (IC50 в нМ)
Соединение	НСТ116 (CRC)	DLD-1 (CRC)	QG56 (NSCLC)	NCI-H460 (NSCLC)
Соединение А	1,9	11	7,1	6,5
Соединение В	6,1	23	7,7	7,0
Соединение D	5,1	15	17	10
Соединение Е	4,5	15	15	7,9
Соединение F	3,1	12	7,4	4,8
SN-38 (ссылочное соединение)	6,9	53	27	21

Для клинического использования гексациклические соединения формулы [1], их пролекарства или их солевые формы и тому подобное могут быть введены как таковые, но обычно их вводят в фармацевтической смеси, изготовленной, как необходимо для конкретного использования и требуемой цели, смешиванием с эксципиентом, связывающим агентом, смазывающим веществом, дезинтегрирующим агентом, материалом для покрытия, эмульгатором, суспендирующим агентом, растворителем, стабилизатором, средством усиления абсорбции и/или основой мази. Смесь может быть использована для перорального, инъекционного, ректального или местного введения.

Более подробно, как указано ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы [1] или его пролекарство, также являются целью настоящего изобретения, как и способ изготовления таких лекарственных средств, причем упомянутый способ включает превращение одного или нескольких соединений формулы [1] и, если нужно, одного или нескольких других терапевтически ценных веществ в форму для галенового введения.

Фармацевтические композиции могут быть введены перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение можно также проводить ректально, например, с использованием суппозиториев; локально или подкожно, например, с использованием мазей, кремов, гелей или растворов, или парентерально, например, с использованием инъецируемых растворов.

Для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже или твердых желатиновых капсул, гексациклические соединения настоящего изобретения могут быть смешаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами (фармацевтически приемлемыми носителями). Примеры подходящих эксципиентов для таблеток, драже или твердых желатиновых капсул включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или ее соли. Подходящие эксципиента для использования с мягкими желатиновыми капсулами включают, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.; однако, в соответствии с природой активных ингредиентов может быть случай, когда для мягких желатиновых капсул совсем не требуется эксципиент. Для получения растворов и сиропов эксципиенты, которые могут быть использованы, включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу. Для инъецируемых растворов эксципиенты, которые могут быть использованы, включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Для суппозиториев и препаратов для местных или подкожных применений эксципиенты, которые могут быть использованы, включают, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.

Фармацевтические композиции могут содержать также консервирующие агенты, солюбилизирующие агенты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие средства, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для получения покрытия или антиокислители. Они могут содержать также другие терапевтически ценные агенты.

Итак, фармацевтической готовой препаративной формой для перорального введения может быть гранула, таблетка, покрытая сахаром таблетка, капсула, пилюля, суспензия или эмульсия, которую для парентеральной инъекции, например внутривенной, внутримышечной или подкожной, можно использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, соли или глюкозу для того, чтобы сделать раствор изотоническим. Противоопухолевый агент может быть также введен в форме суппозитория или пессария или его можно применять местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или пылящего порошка.

Суточный уровень дозы гексациклических соединений настоящего изобретения составляет от 5 до 2000 мг/м² при введении либо пероральным, либо парентеральным путем. Таким образом, таблетки или капсулы могут содержать от 5 мг до 1000 мг активного соединения для одного введения или, при необходимости, для двух или более введений. В любом случае действительная доза может зависеть от массы и ответной реакции конкретного пациента.

Следующие примеры иллюстрируют предпочтительные способы получения гексациклических соединений настоящего изобретения, которые к тому же не предназначаются для ограничения объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

Ссылочный пример 1

Получение 20-ацетата (20RS)-10-метил-9-нитрокамптотецина

(20RS)-10-Метилкамптотецин (18,1 мг, 0,05 ммоль) растворяют в серной кислоте (0,2 мл) и к раствору добавляют нитрат калия (6,1 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая при этом (20RS)-10-метил-9-нитрокамптотецин (18,1 мг, 89%) в виде не совсем белого твердого вещества;

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,75-2,00 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 5,28 (с, 2H), 5,44 (с, 2H), 6,56 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H): MC (ES) m/z 408 (М ⁺+1).

(20RS)-10-Метил-9-нитрокамптотецин (15,9 мг, 0,039 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (2 мл) и к суспензии добавляют ацетилхлорид (0,4 мл). После перемешивания при 70°С в течение 1,5 час к смеси на ледяной бане добавляют метанол. Остаток, полученный концентрированием смеси, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/ацетон = 30/1 - 10/1), получая при этом продукт (11,4 мг, 65%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,02-2,39 (м, 5H), 2,62 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 5,41 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,5 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H); MC (ES) m/z 450 (М⁺+1).

Ссылочный пример 2.1

Получение 20-ацетата N-оксида (20S)-9-нитрокамптотецина

К раствору 20-ацетата 9-нитрокамптотецина (8,62 г, 19,8 ммоль) в трифторуксусной кислоте (65 мл) добавляют комплекс мочевина-пероксид водорода (3,11 г, 33,1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 час при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до половины объема и выливают на смесь лед-вода. Образованный осадок собирают фильтрованием, промывают дистиллированной водой и сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,35 г, выход 93%).

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,08-2,33 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 5,38 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,7 Гц, 1H), 5,67 (д, J=17,7 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,96 (дд, J=7,6 и 7,8 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,16 (д, J=7,6 Гц, 1H); MC m/z (ES) 452 (M⁺+1).

Ссылочный пример 2.2

Получение 20-ацетата N-оксида (20RS)-10-метил-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20RS)-10-метил-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 1 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 2.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,03-2,38 (м, 5H), 2,61 (с, 3H), 5,31 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,64 (д, J=17,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,77 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,84 (д, J=9,1 Гц, 1H); MC (ES) m/z 466 (M⁺+1).

Ссылочный пример 3.1

Получение 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина

К раствору 20-ацетата N-оксида (20S)-9-нитрокамптотецина (10,88 г, 24,1 ммоль) ссылочного примера 2.1 в N,N-диметилформамиде (196 мл) добавляют оксалилхлорид (4,2 мл, 48,2 ммоль) при 0°С и смесь перемешивают при 15°С в течение 3 час. Смесь выливают в смесь лед-вода (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (500 мл х 1, 250 мл х 2). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан = 1/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (5,54 г, 49%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,07-2,33 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 5,41 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,69 (д, J=17,8 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,87-7,95 (м, 2H), 8,44 (дд, J=2,3 и 7,6 Гц, 1H); МС m/z (ES) 470 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 3.2

Получение 20-ацетата (20RS)-7-хлор-10-метил-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата N-оксида (20RS)-10-метил-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 2.2 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 3.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,02-2,36 (м, 5H), 2,55 (с, 3H), 5,30 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,5 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 484 (M⁺ +1).

Ссылочный пример 4.1

Получение 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(пентиламино)камптотецина

К суспензии 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина (2,58 г, 5,49 ммоль) ссылочного примера 3.1 в 1,4-диоксане (29 мл) добавляют н-амиламин (2,55 мл, 21,96 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 часов с последующим концентрированием при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/ацетон = 30/1 - 20/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,80 г, 63%) в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,86-1,01 (м, 6H), 1,22-1,59 (м, 4H), 1,60-1,78 (м, 2H), 2,03-2,37 (м, 5H), 3,57-3,68 (м, 2H), 5,02 (ушир, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,66 (дд, J=2,0, 7,9 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2,0, 7,9 Гц, 1H); MC (ES) m/z 521 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.2

Получение 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-[2-(морфолинил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 4-(2-аминоэтил)морфолина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,12-2,18 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,25-2,30 (м, 1H), 2,56 (м, 4H), 2,71 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,84 (т, J=4,6 Гц, 4H), 5,40 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,49 (д, J=18,4 Гц, 1H), 5,51 (д, J=18,4 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,4 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,67-7,73 (м, 2H), 8,20 (дд, J=2,4 и 8,0 Гц, 1H); МС (ES) m/z 564 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 4.3

Получение 20-ацетата (20S)-7-[3-(диметиламино)пропиламино]-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и N,N-диметил-1,3-диаминопропана по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,82-1,88 (м, 2H), 2,07-2,32 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,22 (с, 6H), 2,47 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,79-3,84 (м, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H), 5,60 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (ушир.т, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,67 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=1,3 и 7,6 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=1,3 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 536 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.4

Получение 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(пропиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и пропиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,07 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,67-1,80 (м, 2H), 2,12-2,30 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 3,58-3,66 (м, 2H), 5,04 (ушир.с, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,64-7,74 (м, 2H), 8,23 (дд, J=1,3 и 7,9 Гц, 1H); МС (ES) m/z 493 (М⁺+1).

Ссылочный пример 4.5

Получение 20-ацетата (20S)-7-бензиламино-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и бензиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1. МС (ES) m/z 541 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 4.6

Получение 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(фенетиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и фенетиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 2,10-2,30 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,00 (т, J=6, 6 Гц, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 5,40 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,67 (д, J=17,0 Гц, 1Н), 7,12 (С, 1Н), 7,25-7,33 (м, 3Н), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,66-7,71 (м, 2Н), 8,21 (дд, J=3,0 и 7,4 Гц, 1Н); МС (ES) m/z 555 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.7

Получение 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(3-фенилпропиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 3-фенилпропиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 2,02 (м, 2Н), 2,10-2,29 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,78 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 5,39 (д, J=17,3 Гц, 1Н), 5,67 (д, J=17,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1Н), 7,20-7,34 (м, 5Н), 7,65-7,75 (м, 2Н), 8,24 (дд, J=2,3 и 7,9 Гц, 1Н); МС (ES) m/z 569 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.8

Получение 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-[2-(пиридин-2-ил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 2-(2-аминоэтил)пиридина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 2,10-2,32 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,16 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,63-7,78 (м, 3Н), 8,20 (дд, J=1,3 и 8,3 Гц, 1Н), 8,61 (дд, J=1,8 и 5,8 Гц, 1Н); МС (ES) m/z 556 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.9

Получение 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-[2-(пиридин-3-ил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)- 7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 3-(2-аминоэтил)пиридина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 2,09-2,32 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,02 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 5,39 (д, J=17,3 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,67 (д, J=17,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,32 (дд, J=4,8 и 7,4 Гц, 1H), 7,60-7,74 (м, 3H), 8,24 (дд, J=2,0 и 7,6 Гц, 1H), 8,50-8,58 (м, 2H); МС (ES) m/z 556 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.10

Получение 20-ацетата (20S)-7-(3-метилбутиламино)-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и изоамиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,55 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 3,66 (дт, J=5,0 и 7,1 Гц, 2H), 4,98 (м, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,65-7,75 (м, 2H), 8,24 (д, J=6,9 Гц, 1H) ; МС (ES) m/z 521 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.11

Получение 20-ацетата (20S)-7-гептиламино-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и гептиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,85-1,00 (м, 6H), 1,22-1,52 (м, 8H), 1,59-1,69 (м, 2H), 2,14-2,28 (м, 5H), 3,64 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 5,00-5,03 (м, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,66 (дд, J=2,0, 7,9 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,9 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2,0, 7,9 Гц, 1H); МС (ES) m/z 549 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.12

Получение 20-ацетата (20S)-7-метиламино-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и метиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=5,1 Гц, 3H), 2,12-2,30 (м, 5H), 3,37 (д, J=3,2 Гц, 3H), 5,16 (ушир., 1H), 5,40 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,56 (с, 2H), 5,67 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,72 (м, 2H), 8,25 (м, 1H); МС (ES) m/z 465 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 4.13

Получение 20-ацетата (20S)-7-(2-метилпропиламино)-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и изобутиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,81-2,01 (м, 1H), 2,05-2,36 (м, 5H), 3,39-3,52 (м, 2H), 5,08 (ушир, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,65 (дд, J=1,7, 7,8 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=1,7, 7,8 Гц, 1H); МС (ES) m/z 507 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.14

Получение 20-ацетата (20S)-7-гексиламино-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и гексиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,87-1,03 (м, 6H), 1,24-1,59 (м, 6H), 1,60-1,78 (м, 2H), 2,05-2,37 (м, 5H), 3,58-3,70 (м, 2H), 5,02 (ушир., 1H), 5,40 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,5 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,66 (дд, J=2,0, 7,8 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2,0, 7,8 Гц, 1H); МС (ES) m/z 535 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.15

Получение 20-ацетата (20S)-7-бутиламино-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и бутиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,43-1,52 (м, 2H), 1,63-1,71 (м, 2H), 2,13-2,32 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 3,62-3,69 (м, 2H), 5,02 (ушир.т, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,65-7,74 (м, 2H), 8,23 (дд, J=1,6 и 7,9 Гц, 1H); МС m/z (ES) 507 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.16

Получение 20-ацетата (20S)-7-этиламино-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и этиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,12-2,30 (м, 5H), 3,70 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,72 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,96 (ушир., 1H), 5,40 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,67 (дд, J=2,6, 7,3 Гц, 1H), 7,71 (т, J=7,3 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=2,6, 7,3 Гц, 1H); МС (ES) m/z 479 (M⁺ +1).

Ссылочный пример 4.17

Получение 20-ацетата (20S)-7-[2-(4-метоксифенил)этиламино]-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 4-метоксифенетиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,02-2,37 (м, 5H), 2,94 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,89 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 4,91 (ушир., 1H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,85-7,93 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,64-7,73 (м, 2H), 8,17-8,25 (м, 1H); МС (ES) m/z 585 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.18

Получение 20-ацетата (20S)-7-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 4-хлорфенетиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,02-2,37 (м, 5H), 2,97(т, J=6,3 Гц, 2H), 3,89 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 4,90 (ушир., 1H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,17-7,38 (м, 5H), 7,65-7,70 (м, 2H), 8,20-8,24 (м, 1H); МС (ES) m/z 589 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.19

Получение 20-ацетата (20S)-7-[2-(4-фторфенил)этиламино]-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 4-фторфенетиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,03-2,38 (м, 5H), 2,97(т, J=6,6 Гц, 2H), 3,91 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 4,91 (ушир., 1H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,91-7,27 (м, 5H), 7,66-7,73 (м, 2H), 8,21-8,24 (м, 1H, H-10); МС (ES) m/z 573 (M⁺ +1).

Ссылочный пример 4.20

Получение 20-ацетата (20S)-7-(1-метилэтиламино)-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и изопропиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,32 (дд, J=2,0, 6,3 Гц, 6H), 2,05-2,37 (м, 5H), 3,97-4,15 (м, 1H), 4,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,66 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=7,6, 8,3 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=1,7, 8,3 Гц, 1H); МС (ES) m/z 493 (M⁺+1).

Ссылочный пример 4.21

Получение 20-ацетата (20S)-7-(3,3-диметилбутиламино)-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и 3,3-диметилбутиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,01 (с, 9H), 1,54-1,63 (м, 2H), 2,04-2,37 (м, 5H), 3,56-3,70 (м, 2H), 4,91 (т, J=5,0 Гц, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,48 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,67-7,74 (м, 2H), 8,23 (дд, J=2,8, 7,1 Гц, 1H); МС (ES) m/z 535 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 4.22

Получение 20-ацетата (20RS)-10-метил-9-нитро-7-пентиламинокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20RS)-7-хлор-10-метил-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.2 и пентиламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,85-1,00 (м, 6H), 1,25-1,53 (м, 4H), 1,54-1,75 (м, 2H), 2,05-2,35 (м, 5H), 2,42 (с, 3H), 3,57-3,70 (м, 2H), 4,89-5,00 (м, 1H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,9 Гц, 1H); МС (ES) m/z 535 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 4.23

Получение 20-ацетата (20S)-7-(2-гидроксиэтиламино)-9-нитрокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-хлор-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 3.1 и этаноламина по способу, аналогичному способу ссылочного примера 4.1.

¹ H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,02-2,37 (м, 6H), 2,57 (ушир., 1H), 3,70-3,84 (м, 2H), 3,85-4,01 (м, 2H), 5,38 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,65 (д, J=17,5 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,59-7,75 (м, 2H), 8,17-8,25 (м, 1H); МС (ES) m/z 495 (M⁺+1).

Ссылочный пример 5.1

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(бутиламино)камптотецина

20-Ацетат (20S)-7-бутиламино-9-нитрокамптотецина (156 мг, 0,31 ммоль) ссылочного примера 4.15 растворяют в МеОН (10 мл) и 1 н. водном растворе HCl (2 мл). Добавляют 5% Pd-C (15 мг) и гидрирование смеси проводят в атмосфере H₂ с использованием баллона при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления Pd-C фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом продукт (137 мг, выход 87%).

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,68-1,78 (м, 2H), 2,10-2,31 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 3,60-3,67 (м, 2H), 3,90 (ушир.с, 2H), 5,39 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 5,66 (д, J=17,0 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,45 (дд, J=7,3 и 8,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,77 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 477 (M⁺+1).

Ссылочный пример 5.2

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(морфолинил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-[2-(морфолинил)этиламино]-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.2 по способу, аналогичному способу примера 5.1.

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=8,4 Гц, 3H), 2,09-2,27 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,53-2,55 (м, 4H), 2,69-2,72 (м, 2H), 3,71-3,76 (м, 6H), 4,47 (ушир.с, 2H), 5,32 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,35 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,45 (дд, J=7,6 и 8,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,37 (ушир.т, 1H); МС (ES) m/z 534 (M⁺+1).

Ссылочный пример 5.3

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[3-(диметиламино)пропиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-[3-(диметиламино)пропиламино]-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.3 по способу, аналогичному способу примера 5.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (D₂O) 0,88 (т, 3H), 2,01-2,27 (м, 4H), 2,18 (с, 3H), 2,85 (с, 6H), 3,26-3,32 (м, 2H), 3,87 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,44 (д, J= 17,0 Гц, 1H), 5,49 (с, 2H), 5,61 (д, J=17,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=7,6 и 8,0 Гц, 1H); МС (ES) m/z 506 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 5.4

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пропиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(пропиламино)камптотецина ссылочного примера 4.4 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,69-1,83 (м, 2H), 2,06-2,31 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 3,53-3,60 (м, 2H), 3,93 (ушир.с, 2H), 5,35 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,59 (д, J=17,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,43 (дд, J=7,3 и 8,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,79 (ушир.т, 1H); МС (ES) m/z 463 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 5.5

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(фенетиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(фенетиламино)камптотецина ссылочного примера 4.6 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 3,05 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,47 (ушир.с, 2H), 3,97 (м, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,26-7,34 (м, 5H), 7,42 (дд, J=7,2 и 8,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,68 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 525 (M ⁺+1).

Ссылочный пример 5.6

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-фенилпропиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(3-фенилпропиламино)камптотецина ссылочного примера 4.7 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,94(т, J=7,6 Гц, 3H), 2,07 (м, 2H), 2,02-2,31 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,82 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,65 (дт, J=5,3 и 6,6 Гц, 2H), 3,81 (ушир.с, 2H), 5,34 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,17-7,33 (м, 5H), 7,44 (дд, J=7,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,84 (м, 1H); МС (ES) m/z 539 (M⁺+1).

Ссылочный пример 5.7

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(пиридин-2-ил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-[2-(пиридин-2-ил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 4.8 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 526 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.8

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(пиридин-3-ил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-[2-(пиридин-3-ил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 4.9 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,05 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 4,26 (т, J=6,9 Гц, 2H), 5,52 (м, 2H), 5,61 (с, 2H), 7,13 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,4 и 8,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=5,4 и 7,9 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 9,01 (с, 1H); МС(ES) m/z 526 (M⁺+1).

Ссылочный пример 5.9

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(бензиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-(бензиламино)-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.5 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 511 (M⁺ +1).

Ссылочный пример 5.10

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(гептиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-гептиламино-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.11 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,87-0,97 (м, 6H), 1,31-1,51 (м, 8H), 1,68-1,79 (м, 2H), 2,13-2,30 (м, 5H), 3,62 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,91 (ушир, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,44 (дд, J=7,3, 8,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,76 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 519 (M⁺+1).

Ссылочный пример 5.11

Получение 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(метиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-метиламино-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.12 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 435 (M⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.12

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-метилпропиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-(2-метилпропиламино)-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.13 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 477 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.13

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-гексиламинокамптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-гексиламино-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.14 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 505 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.14

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-нитро-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 4.1 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 491 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.15

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(этиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-этиламино-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.16 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 449 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.16

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-метоксифенил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-[2-(4-метоксифенил)этиламино]-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.17 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 555 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.17

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-хлорфенил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.18 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 559 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.18

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-фторфенил)этиламино]камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-[2-(4-фторфенил)этиламино]-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.19 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 543 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.19

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(1-метилэтиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-(1-метилэтиламино)-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.20 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 463 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.20

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3,3-диметилбутиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-(3,3-диметилбутиламино)-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.21 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 505 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.21

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-(3-метилбутиламино)-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.10 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 491 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.22

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20RS)-9-амино-10-метил-7-(пентиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20RS)-10-метил-9-нитро-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 4.22 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 505 (М⁺ + 1).

Ссылочный пример 5.23

Получение гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-гидроксиэтиламино)камптотецина

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-7-(2-гидроксиэтиламино)-9-нитрокамптотецина ссылочного примера 4.23 по способу, аналогичному способу ссылочного примера 5.1.

МС (ES) m/z 465 (М⁺ + 1).

Пример 1.1

Получение (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Способ получения включает следующие две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-бутил-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

Гидрохлорид 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(бутиламино)камптотецина (123 мг, 0,24 ммоль) ссылочного примера 5.1 растворяют в сухом CH₂Cl₂ (5 мл) и охлаждают на ледяной бане. Последовательно добавляют DIEA (390 мкл, 2,3 ммоль) и трифосген (67 мг, 0,23 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа на ледяной бане. Реакционную смесь гасят водным 1 н. раствором HCl при 0°С и экстрагируют CH ₂Cl₂ (20 мл). Слой CH ₂Cl₂ промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 15/1-7/1), получая при этом чистый продукт (70 мг, 56%).

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,7 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,43-1,59 (м, 2H), 1,66-1,77 (м, 2H), 2,07-2,35 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 4,12-4,18 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,4 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=1,5 и 6,7 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,56-7,67 (м, 2H), 9,24 (с, 1H); МС (ES) m/z 503(M⁺+1).

(b) (9S)-1-Бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

К раствору (9S)-9-ацетокси-1-бутил-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона (11,5 мг, 0,023 ммоль) в МеОН (3 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют безводный гидразин (100 мкл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Для подкисления реакционной смеси по каплям добавляют водный 1 н. раствор HCl и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток экстрагируют CH₂Cl ₂ (20 мл х 3). Объединенный раствор в CH ₂Cl₂ промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 30/1), получая при этом чистый продукт (6,1 мг, 58%).

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО) 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,39-1,47 (м, 2H), 1,64-1,70 (м, 2H), 1,81-1,91 (м, 2H), 4,03-4,07 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 6,51 (с, 1H), 6,77 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,2 и 7,6 Гц, 1H), 11,15 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 461(M ⁺+1).

Пример 1.2

Получение гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-морфолиноэтил)аминокамптотецина ссылочного примера 5.2 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,11-2,35 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,53-2,57 (м, 4H), 2,66 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,68 (т, J=4,6 Гц, 4H), 4,24-4,40 (м, 2H), 5,41 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,68 (д, J=17,5 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=2,0 и 6,3 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,58-7,67 (м, 2H), 8,68 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 560 (M⁺+1).

(b) Гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,84-1,90 (м, 2H), 2,44-2,52 (м, 4H), 2,60-2,65 (м, 2H), 3,55-3,58 (м, 4H), 4,20 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,49 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,78 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,3 и 8,6 Гц, 1H), 11,12 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 518 (M⁺+1).

Пример 1.3

Получение гидрохлорида (9S)-9-этил-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[3-(диметиламино)пропиламино]камптотецина ссылочного примера 5.3 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[3-(диметиламино)пропил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,84-1,95 (м, 2H), 2,07-2,34 (м, 2H), 2,23 (с, 9H), 2,46 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,21 (т, J=7,5 Гц, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=1,8 и 6,8 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,55-7,65 (м, 2H); МС (ES) m/z 532 (M ⁺+1).

(b) Гидрохлорид (9S)-9-этил-1-[3-(диметиламино)пропил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,80-1,94 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,73 (с, 6H), 3,14-3,20 (m, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 5,43 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,53 (с, 1H), 6,82 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,0 и 8,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6 и 8,2 Гц, 1H), 10,28 (с, 1H), 11,23 (с, 1H); МС (ES) m/z 490 (M⁺+1).

Пример 1.4

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.4 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CD₃OD) 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,05 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,71-1,80 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 5,36 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,56 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 489 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,66-1,75 (м, 2H), 1,82-1,90 (м, 2H), 3,97-4,03 (м, 2H), 5,41 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,76 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,41 (дд, J=1,0 и 8,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,6 и 8,2 Гц, 1H), 11,13 (с, 1H); МС (ES) m/z 447 (M⁺+1).

Пример 1.5

Получение (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(бензиламино)камптотецина ссылочного примера 5.9 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-бензил-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,00-2,33 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 5,16 (с, 2H), 5,32 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,47 (с, 2H), 5,59 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,77 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,15-7,40 (м, 5H), 7,50-7,78 (м, 2H), 9,34 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 537 (M⁺+1).

(b) (9S)-1-Бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,84 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,82 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,47 (с, 1H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,28-7,40 (м, 5H), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H), 11,33 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 495 (M⁺ +1).

Пример 1.6

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(фенетиламино)камптотецина ссылочного примера 5.5 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,11-2,33 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 3,05 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,35-4,41 (м, 2H), 5,41 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,44(с, 2H), 5,69 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=2,0 и 6,6 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,22-7,36 (м, 5H), 7,60-7,68 (м, 2H), 8,08 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 551 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,74-1,92 (м, 2Н), 3,03 (т, J=8,2 Гц, 2H), 4,24-4,32 (м, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 5,53 (с, 2H), 6,53 (с, 1Н), 6,77 (дд, J=1,2 и 7,4 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1H), 7,28 (м, 1Н), 7,31-7,38 (м, 4Н), 7,42 (дд, J=1,2 и 8,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,4 и 8,8 Гц, 1H), 11,17 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 509 (M⁺+1).

Пример 1.7

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-фенилпропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.6 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-фенилпропил)-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,10-2,32 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,83 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,21 (м, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,41 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=1,8 и 6,8 Гц, 1H), 7,12-7,28 (м, 5Н), 7,15 (с, 1H), 7,59 (дд, J=1,8 и 8,7 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=6,8 и 8,7 Гц, 1H), 8,92 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 565 (M ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3H,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 1,94-2,12 (м, 2Н), 2,74 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 4,13 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,77 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,20-7,31 (м, 4Н), 7,42 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1Н); МС (ES) m/z 523 (M⁺+1).

Пример 1.8

Получение гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(пиридин-2-ил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.7 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(a) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 2,10-2,32 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 3,21 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 4,57 (м, 2Н), 5,41 (Д, J=17,2 Гц, 1Н), 5,69 (д, J=17,2 Гц, 1Н), 5,73 (дд, J=18,8 Гц, 1Н), 5,83 (дд, J=18,8 Гц, 1Н), 6,73 (дд, J=2,3 и 6,3 Гц, 1Н), 7,13-7,27 (м, 3Н), 7,58-7,66 (м, 3Н), 8,43 (ушир с, 1Н), 8,60 (д, J=4,6 Гц, 1Н); МС (ES) m/z 552 (M ⁺+1).

(b) Гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-2-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,84-1,88 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,61 (с, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,3 и 7,6 Гц, 1H), 7,74 (ддд, J=2,0 и 7,6 и 7,9 Гц, 1H), 8,52 (м, 1H), 11,18 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 510 (M⁺+1).

Пример 1.9

Получение гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(пиридин-3-ил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.8 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,160-2,27 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 3,07 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,42 (м, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=2,6 и 5,9 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,28 (м, 1H), 7,59-7,70 (м, 3H), 8,13 (с, 1H), 8,52 (м, 2H); МС (ES) m/z 552 (M⁺+1).

(b) Гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(пиридин-3-ил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,86 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 1,87 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 3,07 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,32 (м, 2H), 5,43 (с, 2H), 5,55 (с, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,36 (дд, J=4,6 и 7,6 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,8 и 8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,46 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 11,14 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 510 (M⁺+1).

Пример 1.10

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.21 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 2,07-2,35 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 4,18 (м, 2H), 5,36 (д, J=18,5 Гц, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,43 (д, J=18,5 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=2,0 и 6,8 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,59 (дд, J=2,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,64 (м, 1H), 8,66 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 517 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,58-1,82 (м, 3H), 1,86 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 1,87 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 4,06 (т, J=7,9 Гц, 2H), 5,41 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,76 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,40 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H), 11,13 (ушир.с, 1H); МС (ES) m/z 475 (M ⁺+1).

Пример 1.11

Получение (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(гептиламино)камптотецина ссылочного примера 5.10 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-гептил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,86 (т, J=6,6 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,26-1,33 (м, 6H), 1,43-1,49 (м, 2H), 1,70-1,76 (м, 2H), 2,10-2,32 (м, 5H), 4,14-4,16 (м, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,1 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,1 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=1,7, 6,6 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,57-7,66 (м, 2H), 8,70 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 545 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,85-0,90 (м, 6H), 1,27-1,36 (м, 8H), 1,69-1,88 (м, 4H), 4,05 (м, 2H), 5,42 (с, 4H), 6,50 (ушир, 1H), 6,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (т, J=7,6 Гц, 1H), 11,14 (с, 1H); МС (ES) m/z 503 (M⁺+1).

Пример 1.12

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-метилпропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.12 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88-0,94 (м, 10H), 2,02-2,25 (м, 5H), 3,96 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,38 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 6,81 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,9 Гц, 1H), 11,15 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 503 (M ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,74-2,11 (м, 3H), 3,93-3,98 (м, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 6,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 11,15 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 461 (M⁺ +1).

Пример 1.13

Получение (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(гексиламино)камптотецина ссылочного примера 5.13 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-гексил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,89 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,32-1,37 (м, 4H), 1,43-1,56 (м, 2H), 1,68-1,76 (м, 2H), 2,12-2,30 (м, 5H), 4,08-4,18 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,5 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=1,7, 6,6 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,57-7,66 (м, 2H), 8,74 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 531 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,85-0,90 (м, 6H), 1,23-1,50 (м, 6H), 1,68-1,90 (м, 4H), 4,05 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,43 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (т, J=8,0 Гц, 1H), 11,14 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 489 (M⁺+1).

Пример 1.14

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 5.14 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,92 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,29-1,53 (м, 4H), 1,65-1,76 (м, 2H), 2,12-2,30 (м, 5H), 3,75-4,17 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,68 (д, J=17,5 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=1,7, 6,9 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,58 (дд, J=1,7, 6,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=6,9, 8,6 Гц, 1H), 8,88 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 517 (M ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,85-0,93 (м, 6H), 1,36-1,38 (м, 4H), 1,69-1,88 (м, 4H), 4,05 (м, 2H), 5,43 (с, 4H), 6,49 (с, 1H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (т, J=8,0 Гц, 1H), 11,13 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 475 (M⁺+1).

Пример 1.15

Получение (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(этиламино)камптотецина ссылочного примера 5.15 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1,9-диэтил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,03-2,38 (м, 5H), 4,23 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,59 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=6,6, 8,6 Гц, 1H), 8,51 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 475 (M⁺+1).

(b) (9S)-1,9-Диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,84-1,88 (м, 2H), 4,09-4,12 (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 5,46 (с, 2H), 6,49 (ушир, 1H), 6,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,6, 8,3 Гц, 1H), 11,12 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 433 (M ⁺+1).

Пример 1.16

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-метоксифенил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.16 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,03-2,38 (м, 5H), 2,98 (т, J=7,9 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 4,23-4,50 (м, 2H), 5,42 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,69 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,60 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=6,6, 8,6 Гц, 1H), 8,52 (ушир, 1 H); МС (ES) m/z 581 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,77-1,95 (м, 2H), 2,93-2,99 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 4,15-4,31 (м, 2H), 5,43 (с, 2H), 5,54 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 11,15 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 539 (M⁺+1).

Пример 1.17

Получение (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-хлорфенил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.17 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,03-2,38 (м, 5H), 2,99 (т, J=7,9 Гц, 2H), 4,23-4,52 (м, 2H), 5,42 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,45 (с, 2H), 5,70 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 1H), 7,14-7,32 (м, 5H), 7,62 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=6,6, 8,6 Гц, 1H), 8,97 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 585 (M⁺+1).

(b) (9S)-1-[2-(4-Хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,85-1,89 (м, 2H), 3,00-3,06 (м, 2H), 4,28-4,30 (м, 2H), 5,43 (с, 2H), 5,53 (с, 2H), 6,52 (с, 1H), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H), 11,16 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 543 (M⁺+1).

Пример 1.18

Получение (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-фторфенил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.18 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,99 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,03-2,38 (м, 5H), 3,00 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,21-4,55 (м, 2H), 5,42 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,70 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,21-7,33 (м, 2H), 7,61 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=6,6, 8,6 Гц, 1H), 8,89 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 569 (M ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,85-1,91 (м, 2H), 3,00-3,06 (м, 2H), 4,27-4,29 (м, 2H), 5,43 (с, 2H), 5,54 (с, 2H), 6,52 (с, 1H), 6,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,27 (с, 1H), 7,36 (дд, J=5,6, 8,9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,8 Гц, 1H), 11,16 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 527 (M⁺+1).

Пример 1.19

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(1-метилэтиламино)камптотецина ссылочного примера 5.19 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,76 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,09-2,35 (м, 5H), 4,40-4,58 (м, 1H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,68 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=1,5, 7,1 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,57 (дд, J=1,5, 8,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,1, 8,6 Гц, 1H), 8,79 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 489 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,64 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,82-1,94 (м, 2H), 4,43-4,53 (м, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,48 (с, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,40 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,9 Гц, 1H), 10,95 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 447 (M⁺ +1).

Пример 1.20

Получение (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-триона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3,3-диметилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.20 по способу, аналогичному способу примера 1.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,12 (с, 9H), 1,55-1,73 (м, 2H), 2,02-2,37 (м, 5H), 4,05-4,29 (м, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,58 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=6,6, 8,6 Гц, 1H), 9,08 (ушир, 1H); МС (ES) m/z 531 (M⁺+1).

(b) (9S)-1-(3,3-Диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-2,10,13(3Н,9Н,15Н)-трион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,04 (с, 9H), 1,59-1,66 (м, 2H), 1,79-1,90 (м, 2H), 4,04 (м, 2H), 5,41 (с, 2H), 5,48 (c, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,76 (дд, J=1,0, 7,6 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,40 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H), 11,11 (ушир., 1H); МС (ES) m/z 489 (M ⁺+1).

Пример 2.1

Получение (9S)-1-бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Способ получения включает следующие две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-бутил-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(бутиламино)камптотецина (14,9 мг, 0,029 ммоль) ссылочного примера 5.1 в сухом CH ₂Cl₂ (5 мл) добавляют триметилортоформиат (100 мкл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг). Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывают последовательно водным 1% раствором NaHCO ₃ и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO ₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюент:дихлорметан/метанол = 20/1), получая при этом чистый продукт (12,6 мг, 89%).

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,49-1,58 (м, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,09-2,17 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,24-2,31 (м, 1H), 3,84 (т, J=7,4 Гц, 2H), 5,22 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,25 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=7,2 и 8,4 Гц, 1H); МС (ES) m/z 487(M ⁺+1).

(b) (9S)-1-Бутил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору (9S)-9-ацетокси-1-бутил-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (6,1 мг, 0,013 ммоль) в МеОН (2 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют безводный гидразин (100 мкл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Для подкисления реакционной смеси по каплям добавляют водный 1 н. раствор HCl и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После концентрирования при пониженном давлении остаток экстрагируют CH ₂Cl₂ (30 мл) и раствор в CH ₂Cl₂ промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 20/1), получая при этом чистый продукт (3,9 мг, 70%).

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆) 1,02 (т, J=7,2 Гц, 6H), 1,50-1,59 (м, 2H), 1,76-1,93 (м, 4H), 3,82 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,88 (ушир с, 1H), 5,21 (с, 2H), 5,27 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,70 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=1,6 и 7,4 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,59-7,67 (м, 2H); МС (ES) m/z 445(M ⁺+1).

Пример 2.2

Получение гидрохлорида (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-морфолино)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.2 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,09-2,34 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,53 (т, J=4,6 Гц, 4H), 2,71 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,70 (т, J=4,6 Гц, 4H), 3,91 (т, J=5,6 Гц, 2H), 5,21 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,5 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,17 (дд, J=1,5 и 7,3 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,60-7,71 (м, 2H); МС (ES) m/z 544 (M⁺+1).

(b) Гидрохлорид (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-морфолино)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,81-1,91 (м, 2H), 2,45-2,55 (м, 4H), 2,68-2,72 (м, 2H), 3,56 (т, J=4,3 Гц, 4H), 4,05-4,10 (м, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 7,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6 и 8,2 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H); МС (ES) m/z 502 (M⁺+1).

Пример 2.3

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.4 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,12 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,77-1,91 (м, 2H), 2,08-2,31 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 3,81 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,4 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,17 (дд, J=1,7 и 7,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,60-7,71 (м, 2H); МС (ES) m/z 473 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,75-1,87 (м, 4H), 3,87-3,93 (м, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 7,01 (дд, J=1,0 и 7,3 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,49 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,3 и 8,6 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H); МС (ES) m/z 431 (M⁺+1).

Пример 2.4

Получение (9S)-1-бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(бензиламино)камптотецина ссылочного примера 5.9 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-бензил-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,01-2,29 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 5,02 (с, 2H), 5,12(с, 2H), 5,31 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,57 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,22 (дд, J=1,5 и 7,1 Гц, 1H), 7,31-7,46 (м, 5H), 7,46 (с, 1H), 7,66 (дд, J=1,5 и 8,6 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=7,1 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 521 (M⁺+1).

(b) (9S)-1-Бензил-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,83 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,73-1,87 (м, 2H), 4,95 (д, J=18,5 Гц, 1H), 5,03 (д, J=18,5 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 5,36(с, 2H), 6,45 (с, 1H), 7,09 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,30-7,46 (м, 5H), 7,53 (дд, J=1,0 и 8,3 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=7,6 и 8,3 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H); МС (ES) m/z 479 (M⁺+1).

Пример 2.5

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(фенетиламино)камптотецина ссылочного примера 5.5 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,10-2,32 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 3,08 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,09 (т, J=6,6 Гц, 2H), 5,30 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 7,11-7,38 (м, 7H), 7,63-7,71 (м, 2H); МС (ES) m/z 535 (M⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,84-1,87 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 4,19 (м, 2H), 5,43 (с, 4H), 6,49 (с, 1H), 6,97 (дд, J=1,1 и 7,4 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,27-7,35 (м, 5H), 7,50 (дд, J=1,1 и 8,6 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,64 (дд, J=7,4 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 493 (M⁺ +1).

Пример 2.6

Получение (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(фенетиламино)камптотецина ссылочного примера 5.5 и триэтилортопропионата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2,9-диэтил-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,13-2,32 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,43 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,01 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,19 (т, J=6,9 Гц, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,14-7,37 (м, 6H), 7,62 (дд, J=1,3 и 8,6 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,3 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 563 (М ⁺+1).

(b) (9S)-2,9-Диэтил-9-гидрокси-1-фенетил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,86 (м, 2H), 2,64 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,09 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,21 (т, J=7,6 Гц, 2H), 5,43 (с, 2H), 5,45 (с, 2H), 6,51 (с, 1H), 7,01 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,25-7,36 (м, 5H), 7,50 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 521 (М⁺ +1).

Пример 2.7

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-фенилпропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.6 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,05-2,34 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,83 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,84 (т, J=7,1 Гц, 2H), 5,16 (д, J=18,5 Гц, 1H), 5,22 (д, J=18,5 Гц, 1H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,15-7,32 (м, 6H), 7,34 (с, 1H), 7,62 (дд, J=1,7 и 8,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,9 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 549 (М ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(3-фенилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,85 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 1,86 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 2,11 (м, 2H), 2,74 (т, J=7,9 Гц, 2H), 4,00 (т, J=6,9 Гц, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,48 (ушир.с, 1H), 6,99 (дд, J=1,0 и 7,3 Гц, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,27-7,30 (м, 4H), 7,48 (дд, J=1,0 и 8,4 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,3 и 8,4 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H); МС (ES) m/z 507 (М⁺+1).

Пример 2.8

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.21 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,85 (м, 1H), 2,09-2,31 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 3,85 ( т, J=7,6 Гц, 2H), 5,24 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,16 (дд, J=1,5 и 7,1 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,62 (дд, J=1,5 и 8,4 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=7,1 и 8,4 Гц, 1H); МС (ES) m/z 501 (М⁺ +1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,00 (д, J=5,9 Гц, 6H), 1,66-1,78 (м, 3H), 1,85 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 1,86 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 3,94 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 6,98 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,46 (дд, J=1,0 и 8,3 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6 и 8,3 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H); МС (ES) m/z 459 (М ⁺+1).

Пример 2.9

Получение (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.21 и триэтилортопропионата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2,9-диэтил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,53-1,70 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 2,07-2,31 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,70 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,91 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,13 (дд, J=1,3 и 7,3 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=1,3 и 8,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,3 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 529 (М⁺+1).

(b) (9S)-2,9-Диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,69 (м, 1H), 1,78-1,87 (м, 2H), 2,74-2,79 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 5,41 (с, 4H), 1H), 6,52 (с, 1H), 6,99 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,45 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 487 (М⁺+1).

Пример 2.10

Получение (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-метилпропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.12 и триэтилортопропионата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2,9-диэтил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,00 (м, 6H), 1,37 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,00 (м, 1H), 2,01-2,31 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,76 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,78 (м, 2H), 5,15 (м, 2H), 5,39 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,0 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,3 и 7,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 515 (М ⁺+1).

(b) (9S)-2,9-Диэтил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆, 99,5°C) 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,88 (м, 2H), 2,05 (м, 1H), 2,76 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,85 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 5,34 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=16,6 Гц, 1H), 6,12 (ушир.с, 1H), 7,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,2 и 8,8 Гц, 1H); MC (ES) m/z 473 (М⁺+1),

Пример 2.11

Получение (9S)-9-этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(гептиламино)камптотецина ссылочного примера 5.10 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-гептил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,87 (т, J=6,6 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,26-1,54 (м, 8H), 1,72-1,84 (м, 2H), 2,11-2,30 (м, 5H), 3,83 (т, J=7,1 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,17 (дд, J=1,5, 7,1 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,60-7,71 (м, 2H); MC (ES) m/z 529 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-1-гептил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,83 (т, J=6,6 Гц, 3H), 1,03 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,26-1,52 (м, 8H), 1,59-1,93 (м, 4H), 3,78 (с, 1H), 3,82 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 5,28 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,72 (д, J=16,2 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,59-7,69 (м, 2H); МС (ES) m/z 487 (М⁺+1).

Пример 2.12

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(метиламино)камптотецина ссылочного примера 5.11 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,14-2,28 (м, 5H), 3,71 (с, 3H), 5,38 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 5,65 (д, J=17,3 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,15 (дд, J=1,7, 6,9 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,61 (дд, J=1,7, 8,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=6,9, 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 445 (М⁺ +1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,81-1,88 (м, 2H), 3,74 (с, 3H), 5,41 (с, 2H), 5,54 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 6,97 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H); MC (ES) m/z 403 (М⁺+1).

Пример 2.13

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-метилпропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.12 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,00-2,31 (м, 6H), 3,63 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,20 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,17 (дд, J=1,7, 6,9 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,63 (дд, J=1,7, 8,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=6,9, 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 487 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,71-2,00 (м, 2H), 2,01-2,18 (м, 1H), 3,76 (д, J=7,3 Гц, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,47 (с, 1H), 7,01 (дд, J=1,0, 7,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,48 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H); МС (ES) m/z 445 (М⁺+1).

Пример 2.14

Получение (9S)-9-этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(гексиламино)камптотецина ссылочного примера 5.13 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-гексил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,87-0,99 (м, 6H), 1,26-1,37 (м, 4H), 1,49-1,61 (м, 2H), 1,73-1,84 (м, 2H), 2,11-2,29 (м, 5H), 3,83 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,16 (дд, J=1,7, 7,1 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,62 (дд, J=1,7, 8,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=7,1, 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 515 (М⁺ +1).

(b) (9S)-9-Этил-1-гексил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,84-0,90 (м, 6H), 1,23-1,45 (м, 6H), 1,68-1,96 (м, 4H), 3,84-3,96 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 6,99 (дд, J=1,0, 7,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,47 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H); МС (ES) m/z 473 (М⁺+1).

Пример 2.15

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 5.14 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,91-0,99 (м, 6H), 1,26-1,58 (м, 4H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,09-2,31 (м, 5H), 3,83 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,23 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,17 (дд, J=1,5, 6,9 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,62 (дд, J=1,5, 8,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,9, 8,6 Гц, 1H);

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,85-0,92 (м, 6H), 1,35-1,38 (м, 4H), 1,75-1,93 (м, 4H), 3,89-3,94 (м, 2H), 5,29 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 6,99 (дд, J=1,0, 7,4 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,47 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=7,4, 8,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H); МС (ES) m/z 459 (М⁺+1).

Пример 2.16

Получение (9S)-1,9-диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(этиламино)камптотецина ссылочного примера 5.15 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1,9-диэтил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,49 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,11-2,29 (м, 5H), 3,92 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,3 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,17 (дд, J=1,3, 6,9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,62 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,9, 8,6 Гц, 1H); МС (ES) m/z 459 (М⁺+1).

(b) (9S)-1,9-Диэтил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,81-1,90 (м, 2H), 3,94-4,02 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H); MC (ES) m/z 417 (М⁺+1).

Пример 2.17

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-метоксифенил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.16 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,12-2,30 (м, 5H), 3,01 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,04 (т, J=6,3 Гц, 2H), 5,29 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,93 (с, 1H), 7,05-7,13 (м, 4H), 7,63 (дд, J=1,7, 8,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,9, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 565 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,77-1,95 (м, 2H), 3,04 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 4,14 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,42 (с, 4H), 6,47 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,97 (дд, J=1,0, 7,6 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,49 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,63 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 523 (М⁺ +1).

Пример 2.18

Получение (9S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-[хлорфенил)этиламино]камптотецина ссылочного примера 5.17 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,10-2,32 (м, 5H), 3,05 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,07 (т, J=6,6 Гц, 2H), 5,28 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 7,09-7,15 (м, 4H), 7,31 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=2,0, 6,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=6,6, 8,3 Гц, 1H); MC (ES) m/z 569 (М⁺+1).

(b) (9S)-1-[2-(4-Хлорфенил)этил]-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,77-1,95 (м, 2H), 3,12 (т, J=7,4 Гц, 2H), 4,19 (т, J=7,4 Гц, 2H), 5,42 (с, 4H), 6,49 (с, 1H), 6,98 (дд, J=1,0, 7,4 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,36-7,43 (м, 4H), 7,50 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,64 (дд, J=7,4, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 527 (М ⁺+1).

Пример 2.19

Получение (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-фторфенил)этиламино)камптотецина ссылочного примера 5.18 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,07-2,35 (м, 5H), 3,05 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,06 (т, J=6,6 Гц, 2H), 5,29 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,97-7,17 (м, 6H), 7,64 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=6,6, 8,2 Гц, 1H); MC (ES) m/z 553 (М ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 1,03 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,81-1,96 (м, 2H), 3,07 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,93 (ушир, 1H), 4,05 (т, J=6,5 Гц, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,28 (д, J=16,3 Гц, 1H), 5,72 (д, J=16,3 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 7,00-7,19 (м, 5H), 7,54 (с, 1H), 7,60-7,68 (м, 2H); MC (ES) m/z 511 (М⁺ +1).

Пример 2.20

Получение (9S)-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-[2-(4-фторфенил)этиламино)камптотецина ссылочного примера 5.18 и триметилортоацетата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,10-2,32 (м, 8H), 3,00 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,17 (т, J=6,9 Гц, 2H), 5,31 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,97-7,18 (м, 6H), 7,63 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=7,3, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 567 (М⁺ +1).

(b) (9S)-9-Этил-1-[2-(4-фторфенил)этил]-9-гидрокси-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 1,04 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,78-2,00 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 3,02 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 1H), 4,18 (т, J=7,0 Гц, 2H), 5,30 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 5,74 (д, J=16,5 Гц, 1H), 6,96-7,20 (м, 5H), 7,57 (с, 1H), 7,63-7,73 (м, 2H); MC (ES) m/z 525 (М⁺ +1).

Пример 2.21

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(1-метилэтиламино)камптотецина ссылочного примера 5.19 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,59-1,63 (м, 6H), 2,09-2,31 (м, 5H), 4,40-4,44 (м, 1H), 5,27 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,17 (дд, J=1,3, 6,9 Гц, 1H), 7,59-7,71 (м, 3H); MC (ES) m/z 473 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(1-метилэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,54 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,81-1,90 (м, 2H), 4,34-4,53 (м, 1H), 5,37 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,48 (с, 1H), 7,00 (дд, J=1,0, 7,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,47 (дд, J=1,0, 8,3 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,6, 8,3 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H); MC (ES) m/z 431 (М ⁺+1).

Пример 2.22

Получение (9S)-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3,3-диметилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.20 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-1-(3,3-диметилбутил)-9-этил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,11 (с, 9H), 1,64-1,73 (м, 2H), 2,09 (м, 5H), 3,83 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,60-7,70 (м, 2H); MC (ES) m/z 515 (М⁺+1).

(b) (9S)-1-(3,3-Диметилбутил)-9-этил-9-гидрокси-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 1,02 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,11 (с, 9H), 1,68-1,80 (м, 2H), 1,81-1,96 (м, 2H), 3,73-3,92 (м, 3H), 5,24 (с, 2H), 5,26 (д, J=16,3 Гц, 1H), 5,70 (д, J=16,3 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=1,8, 6,9 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,59 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=6,9, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 473 (М⁺+1).

Пример 2.23

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.21 и тетраметилортокарбоната по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,03 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,57 (м, 2H), 1,72-1,84 (м, 1H), 2,07-2,34 (м, 5H), 3,99-4,12 (м, 5H), 5,31 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,52 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 531 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-2-метокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,54-1,91 (м, 5H), 3,95-4,07 (м, 5H), 5,41 (с, 4H), 6,50 (с, 1H), 6,92 (дд, J=1,0, 7,6 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,42 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 489 (М⁺+1).

Пример 2.24

Получение (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.21 и триэтилортопропионата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2,9-диэтил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,40 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,59-1,65 (м, 2H), 1,85-1,89 (м, 1H), 2,09-2,32 (м, 5H), 2,71 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,92-3,98 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,14 (дд, J=1,3, 7,3 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=1,3, 8,3 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=7,3, 8,3 Гц, 1H); MC (ES) m/z 529 (М⁺+1).

(b) (9S)-2,9-Диэтил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,67-1,87 (м, 5H), 2,72-2,75 (м, 2H), 3,86-4,00 (м, 2H), 5,37 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H); MC (ES) m/z 487 (М⁺+1).

Пример 2.25

Получение (9RS)-9-этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20RS)-9-амино-10-метил-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 5.22 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9RS)-9-Ацетокси-9-этил-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,85-1,00 (м, 6H), 1,30-1,56 (м, 4H), 1,68-1,87 (м, 2H), 2,02-2,34 (м, 5H), 2,45 (с, 3H), 3,82 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,21 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H); MC (ES) m/z 515 (М ⁺+1).

(b) (9RS)-9-Этил-9-гидрокси-4-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,86-0,95 (м, 6H), 1,29-1,43 (м, 4H), 1,65-1,93 (м, 4H), 2,28 (с, 3H), 3,80-3,95 (м, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,40 (с, 2H), 6,47 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H); MC (ES) m/z 473 (М⁺+1).

Пример 2.26

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-гидроксиэтиламино)камптотецина ссылочного примера 5.23 по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(2-гидроксиэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,02-2,30 (м, 6H), 3,94-4,05 (м, 4H), 5,21 (с, 2H), 5,35 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,63 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,02-7,09 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,50-7,65 (м, 2H); MC (ES) m/z 475 (М ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,74-1,92 (м, 2H), 3,70-3,81 (м, 2H), 3,97-4,06 (м, 2H), 5,24 (т, J=5,3 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 7,01 (дд, J=1,0, 7,4 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,48 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,4, 8,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H); MC (ES) m/z 433 (М⁺+1).

Пример 2.27

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-гидроксиэтиламино)камптотецина ссылочного примера 5.23 и триметилортоацетата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,06-2,30 (м, 5H), 2,54 (с, 3H), 3,92-4,01 (м, 2H), 4,12-4,21 (м, 2H), 5,23-5,31 (м, 3H), 5,36 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,63 (д, J=17,0 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=1,3, 7,3 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,54-7,67 (м, 2H); MC (ES) m/z 489 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,74-1,94 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 3,68-3,82 (м, 2H), 4,04-4,18 (м, 2H), 5,25 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,49 (с, 1H), 6,96 (дд, J=1,0, 7,6 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,45 (дд, J=1,0, 8,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6, 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 447 (М⁺+1).

Пример 2.28

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 5.14 и триметилортоацетата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,94 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,30-1,56 (м, 4H), 1,65-1,89 (м, 2H), 2,05-2,35 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 3,79-4,01 (м, 2H), 5,24 (ушир.с, 2H), 5,39 и 5,66 (кв, J=17,2 Гц, 1H x 2), 7,04-7,12 (м, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,52-7,71 (м, 2H); MC (ES) m/z 515 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-2-метил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,30-1,60 (м, 4H), 1,66-1,94 (м, 4H), 2,45 (д, J=2,6 Гц, 3H), 3,93 (ушир, 2H), 5,23-5,44 (м, 2H), 5,41 (ушир.с, 2H), 6,50 (ушир.с, 1H), 6,89-7,00 (м, 1H), 7,19 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,38-7,49 (м, 1H), 7,62 (дт, J=3,6 и 7,9 Гц, 1H); MC (FAB) m/z 473 (М⁺+1).

Пример 2.29

Получение (9S)-2,9-диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 5.14 и триэтилортопропионата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2,9-диэтил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,93 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,23-1,56 (м, 4H), 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,65-1,93 (м, 2H), 2,05-2,38 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,71 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,81-3,98 (м, 2H), 5,24 (ушир с, 2H), 5,39 и 5,66 (кв, J=17,2 Гц, 1H x 2), 7,10 (с, 1H), 7,13 (дд, J=1,0 и 7,4 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,67 (дд, J=7,4 и 8,4 Гц, 1H); MC (ES) m/z 529 (М⁺+1).

(b) (9S)-2,9-Диэтил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,91 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,19-1,29 (м, 3H), 1,31-1,48 (м, 4H), 1,67-1,94 (м, 4H), 2,68-2,82 (м, 2H), 3,92 (ушир, 2H), 5,24-5,42 (м, 2H), 5,42 (ушир.с, 2H), 6,50 (ушир.с, 1H), 6,92-7,01 (м, 1H), 7,19 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,58-7,69 (м, 1H); MC (FAB) m/z 487 (М⁺+1).

Пример 2.30

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 5.14 и триметилортобутирата по способу, аналогичному способу примера 2.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-пентил-2-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,89-1,01 (м, 6H), 1,11 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,28-1,57 (м, 4H), 1,65-1,80 (м, 2H), 1,86 (hext, J=7,4 Гц, 2H), 2,03-2,36 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,64 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,96 (т, J=7,9 Гц, 2H), 5,24 (ушир.с, 2H), 5,39 и 5,66 (кв, J=17,2 Гц, 1H x 2), 7,10 (с, 1H), 7,12 (дд, J=1,2 и 7,4 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,66 (т, J=7,4 Гц, 1H); MC (ES) m/z 543 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-пентил-2-пропил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,31-1,49 (м, 4H), 1,68-1,94 (м, 6H), 2,65-2,76 (м, 2H), 3,88-4,02 (м, 2H), 5,35 (ушир.с, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,51 (ушир., 1H), 6,97-7,05 (м, 1H), 7,23 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (дт, J=1,6 и 8,4 Гц, 1H); MC (FAB) m/z 501 (М ⁺+1).

Пример 3.1

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Способ получения включает следующие две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2-ацетоксиметил-9-этил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору гидрохлорида 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина (1,61 мг, 3,07 ммоль) ссылочного примера 5,14 в сухом дихлорметане (120 мл), охлажденного на ледяной бане, последовательно добавляют ацетоксиацетилхлорид (4,3 мл) и диизопропилэтиламин (1,07 мл). После добавления смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Слой дихлорметана промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (элюент: этилацетат/гексан = 8/1), получая при этом чистый продукт (1,72 г, 98%).

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,31-1,48 (м, 4H), 1,70-1,82 (м, 2H), 2,08-2,30 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,86 (т, J=7,9 Гц, 2H), 5,04 (с, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,1 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,1 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,19 (дд, J=2,0 и 6,6 Гц, 1H), 7,63-7,73 (м, 2H); MC (ES) m/z 573(М ⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору (9S)-9-ацетокси-2-ацетоксиметил-9-этил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (34 мг, 0,059 ммоль) в метаноле (3 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют безводный гидразин (100 мкл) и смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. Для подкисления реакционной смеси по каплям добавляют водный 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь экстрагируют дихлорметаном (50 мл) и слой дихлорметана промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO ₄ и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 25/1), получая при этом чистый продукт (19 мг, 65%).

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,32-1,45 (м, 4H), 1,74-1,90 (м, 4H), 4,04 (м, 2H), 4,43 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 5,79 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 7,03 (дд, J=1,0 и 7,3 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,50 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,3 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 489(М⁺ +1).

Пример 3.2

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-метилпропиламино)камптотецина ссылочного примера 5.12 по способу, аналогичному способу примера 3.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2-ацетоксиметил-9-этил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,3 Гц, 6H), 2,01 (м, 1H), 2,06-2,31 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,70 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 5,08-5,18 (м, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2H, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,22 (дд, J=2,1 и 6,4 Гц, 1H), 7,67-7,75 (м, 2H); MC (ES) m/z 559 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,94 (м, 6H), 1,84 (м, 2H), 2,07 (м, 1H), 4,40 (м, 2H), 5,41 (м, 4H), 5,75 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,9 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 475 (М⁺+1).

Пример 3.3

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.21 по способу, аналогичному способу примера 3.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2-ацетоксиметил-9-этил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,68 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 2,07-2,31 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 3,84 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,03 (с, 2H), 5,28 (м, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,18 (дд, J=1,5 и 6,4 Гц, 1H), 7,64-7,72 (м, 2H); MC (ES) m/z 573 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-2-гидроксиметил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,00 (д, J=5,9 Гц, 6H), 1,73-1,87 (м, 5H), 4,09 (м, 2H), 4,42 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,41 (с, 4H), 5,81 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 7,02 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,50 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 489 (М⁺+1).

Пример 3.4

Получение (9S)-2-хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина ссылочного примера 5.21 и хлорацетилхлорида по способу, аналогичному способу примера 3.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2-хлорметил-9-этил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,67 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 2,06-2,63 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 4,07 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,17 (дд, J=2,0 и 6,6 Гц, 1H), 7,64-7,73 (м, 2H); MC (ES) m/z 549 (М⁺+1).

(b) (9S)-2-Хлорметил-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,01 (д, J=5,9 Гц, 6H), 1,81-1,86 (м, 5H), 4,04 (м, 2H), 4,68 (с, 2H), 5,41 (с, 4H), 6,50 (с, 1H), 7,06 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,55 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 507 (М⁺+1).

Пример 4

Получение (9S)-2-аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дионтрифторуксусной кислоты

Способ получения включает следующие три стадии, проходящие через образование соединений а) и b).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)метил-9-этил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору гидрохлорида 20-ацетата (9S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина (53 мг, 0,1 ммоль) ссылочного примера 5.14 в сухом дихлорметане (4 мл) добавляют Вос-глицин-OSu (150 мг), диизопропилэтиламин (70 мкл) и 4-N,N-диметиламинопиридин (15 мг) при комнатной температуре. Смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 15 мин на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной среде добавляют 1 н. водную хлористоводородную кислоту (2 мл) и экстрагируют дихлорметаном (20 мл). Слой дихлорметана промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO ₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, получая при этом чистый продукт (56 мг, 89%).

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,93 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35-1,50 (м, 4H), 1,51 (с, 9H), 1,68-1,80 (м, 2H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 3,88 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,33 (д, J=4,3 Гц, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,38 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,98 (ушир.с, 1H), 7,18 (дд, J=1,3 и 7,3 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,60-7,71 (м, 2H); MC (ES) m/z 630 (М⁺+1).

(b) (9S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)метил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору (9S)-9-ацетокси-2-(трет-бутоксикарбониламино)метил-9-этил-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (56 мг, 0,089 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют безводный гидразин (20 мкл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют концентрированный раствор хлористоводородной кислоты (0,3 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 25/1), получая при этом чистый продукт (33 мг, 63%).

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,93 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,35-1,50 (м, 4H), 1,54 (с, 9H), 1,66-1,90 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,96 (ушир.с, 1H), 4,27 (ушир. д, 2H), 5,14 (с, 2H), 5,27 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,70 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,97 (с, 1H), 7,09 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,56-7,66 (м, 2H); MC (ES) m/z 588(М⁺+1).

с) (9S)-2-Аминометил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дионтрифторуксусная кислота

(9S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)метил-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион (33 мг, 0,056 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (1 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток очищают колоночной хроматографией на обращенной фазе С-18, получая при этом чистый продукт (27 мг, 80%).

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,92 (т, J=6,6 Гц, 3H), 1,34-1,44 (м, 4H), 1,74-1,90 (м, 4H), 3,89 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 5,39 (с, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,51 (ушир.с, 1H), 7,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,6 и 8,3 Гц, 1H), 7,97 (ушир.с, 3H); MC (ES) m/z 488(М⁺+1).

Пример 5

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Способ получения включает следующие две стадии, проходящие через образование соединения (а)

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

Гидрохлорид 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина (116 мг, 0,22 ммоль) ссылочного примера 5.14 суспендируют в (CF ₃CO)₂O (25 мл) и перемешивают в течение 3,5 часа. После концентрирования смеси при пониженном давлении остаток суспендируют в водном 50% (об./об.) растворе EtOH (50 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/ацетон = 7/1), получая при этом чистый продукт (109 мг, 81%).

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃) 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 4H), 1,65-1,78 (м, 2H), 2,09-2,34 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 3,95 (ушир., 2H), 5,18 и 5,23 (д, J=18,2 Гц, 1H x 2), 5,39 и 5,65 (д, J=17,4 Гц, 1H x 2), 7,11 (с, 1H), 7,25-7,35 (м, 1H), 7,68-7,79 (м, 2H); MC (ES) m/z 569 (М⁺+1).

b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору (9S)-9-ацетокси-9-этил-1-пентил-2-трифторметил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (105 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют безводный гидразин (0,29 мл, 9,00 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час смесь подкисляют 10% раствором HCl в МеОН при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Смесь фильтруют и промывают CH₂Cl ₂. После концентрирования объединенного фильтрата и промывочных растворов при пониженном давлении остаток суспендируют в CH ₂Cl₂ (30 мл). Смесь фильтруют и промывают CH₂Cl₂. Объединенный фильтрат и промывочные растворы концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 40/1-20/1), получая при этом чистый продукт (74,0 мг, 76%).

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (2т, J=7,2 Гц, 3H x 2), 1,27-1,45 (м, 4H), 1,66-1,95 (м, 4H), 3,88-4,03 (м, 2H), 5,33 (ушир., 2H), 5,42 (с, 2H), 6,58 (ушир., 1H), 7,19-7,28 (м, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,65-7,81 (м, 2H); MC (ES) m/z 527 (М ⁺+1).

Пример 6

Получение гидрохлорида (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Способ получения включает следующие две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-2-(диметиламино)-9-этил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

Гидрохлорид 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(2-метилпропиламино)камптотецина (13 мг, 0,02 ммоль) ссылочного примера 5.12 суспендируют в сухом дихлорметане (2 мл) и охлаждают на ледяной бане. Последовательно добавляют N,N-диизопропилэтиламин (20 мкл, 0,12 ммоль) и хлорид фосгениминия (20 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 часа на ледяной бане и нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь выливают в смесь лед-вода и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 10/1), получая при этом продукт (8,7 мг, 70%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,84 (м, 6H), 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,81 (м, 1H), 2,10-2,32 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,94 (с, 6H), 3,80 (д, J=7,6 Гц, 2H), 5,01 (с, 2H), 5,40 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,67 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,54 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 530 (М⁺+1).

(b) Гидрохлорид (9S)-2-(диметиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

К раствору (9S)-9-ацетокси-2-(диметиламино)-9-этил-1-(2-метилпропил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (8,7 мг, 0,023 ммоль) в метаноле (2 мл) и 1,4-диоксане (2 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют безводный гидразин (100 мкл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 час. Для подкисления реакционной смеси по каплям добавляют 10% HCl в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода/метанол = 1/0-1/2), получая при этом продукт (7,4 мг, 85%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,75 (м, 6H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,79-1,90 (м, 3H), 2,92 (с, 6H), 3,83 (м, 2H), 5,11 (ушир.с, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,50 (ушир.с, 1H), 6,94 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6 и 8,3 Гц, 1H); MC (ES) m/z 488 (М⁺ +1).

Пример 7.1

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Способ получения включает следующие две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

Гидрохлорид 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(3-метилбутиламино)камптотецина (378 мг, 0,67 ммоль) ссылочного примера 5.21 суспендируют в сухом дихлорметане (60 мл), последовательно добавляют N,N-диизопропилэтиламин (333 мкл, 1,91 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (156 мг, 1,27 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (764 мг, 4,29 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 6 час. Реакционную смесь гасят водным раствором NH₄Cl и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 20/1), получая при этом продукт (257,5 мг, 72%) в виде желтого порошка.

¹ H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆, 120°C) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,77-1,87 (м, 3H), 2,13-2,21 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 4,69 (м, 2H), 5,45 (с, 2H), 5,50 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=7,2 и 8,4 Гц, 1H), 12,2 (ушир.с, 1H); MC (ES) m/z 533 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору (9S)-9-ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (63,1 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляют безводный гидразин (250 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Для подкисления реакционной смеси по каплям добавляют 10% HCl в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования при пониженном давлении получаемый остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 50/1-10/1), получая при этом сырой продукт, который растворяют в смешанном растворителе из дихлорметана (30 мл) и метанола (6 мл). После упаривания при пониженном давлении образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают холодным метанолом, получая при этом продукт (33,4 мг, 57%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆, 99,6°C) 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,75-1,90 (м, 5H), 4,68 (м, 2H), 5,35 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,43 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,48 (с, 2H), 6,13 (ушир.с, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,0 и 8,8 Гц, 1H), 12,24 (с, 1H); MC (ES) m/z 491 (М⁺+1).

Пример 7.2

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-фенетил-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(фенетиламино)камптотецина ссылочного примера 5.5 по способу, аналогичному способу примера 7.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-фенетил-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (400 МГц) (CDCl₃, 99,6°C) 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,11-2,33 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 5,46 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,49 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,58 (д, J=17,8 Гц, 1H), 5,70 (д, J=17,3 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=3,3 и 5,3 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,20-7,42 (м, 5H), 7,64-7,71 (м, 2H), 9,78 (ушир.с, 1H); MC (ES) m/z 567 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-фенетил-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (400 МГц) (ДМСО-d₆, 99,5°C) 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,89 (м, 2H), 3,19 (т, J=8,2 Гц, 2H), 4,87 (м, 2H), 5,36 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 5,44 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 6,12 (ушир.с, 1Н), 6,99 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=7,6 и 8,4 Гц, 1Н); МС (ES) m/z 525 (M⁺+1).

Пример 7.3

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-2(3Н)-тиоксо-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из 20-ацетата (20S)-9-амино-7-(пентиламино)камптотецина ссылочного примера 5.14 по способу, аналогичному способу примера 7.1, в две стадии через образование соединения (а).

(a) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-пентил-2(3Н)-тиоксо-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 0,99 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,29-1,58 (м, 4Н), 1,58-1,93 (м, 2Н), 2,05-2.38 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 3,91-3,99 (м, 1Н), 4,78-4,88 (м, 1Н), 5,29-5,56 (м, 2Н), 5,41 и 5,68 (д, J=17,3 Гц, 1Н×2), 6,71-6,82 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,57-7,72 (м, 2Н), 9,84-10,05 (м, 1Н).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-пентил-2(3Н)-тиоксо-1H,12Н-пирано[3'',4'':6',1']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (400 МГц) (DMCO-d₆, 120°C) 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 0,92 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,32-1,50 (м, 4Н), 1,72-1,98 (м, 4Н), 4,63 (ушир., 2Н), 5,34 и 5,43 (д, J=16,0 Гц, 1Н×2), 5,44 (с, 2Н), 6,00 (ушир., 1Н), 6,97 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 12,1 (ушир.с, 1H); MC (FAB) m/z 491 (М⁺+1).

Пример 8.1

Получение (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Способ получения включает следующие две стадии, проходящие через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

(9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион (190 мг, 0,36 ммоль) примера 7.1(а) растворяют в сухом дихлорметане (10 мл) в герметизированной трубке. Последовательно добавляют N,N-диизопропилэтиламин (124 мкл, 0,71 ммоль) и метилиодид (222 мкл, 3,57 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 час. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 20/1), получая при этом продукт (184 мг, 94%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,69-1,77 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 2,06-2,34 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 4,05 (м, 2H), 5,28 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,55 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 547 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору (9S)-9-ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (43,0 мг, 0,08 ммоль) в метаноле (2 мл) и 1,4-диоксане (2 мл) добавляют безводный гидразин (200 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Для подкисления реакционной смеси по каплям добавляют 10% HCl в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол = 100/1), получая при этом продукт (33,2 мг, 84%) в виде оранжевого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,69-1,90 (м, 5H), 2,57 (с, 3H), 4,06 (м, 2H), 5,41 (ушир.с, 4H), 6,51 (ушир.с, 1H), 6,85 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,47 (дд, J=1,0 и 8,4 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,6 и 8,4 Гц, 1H); MC (ES) m/z 505 (М⁺ +1).

Пример 8.2

Получение (9S)-9-этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Данное соединение получают из (9S)-9-ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2(3Н)-тиоксо-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона примера 7.1 (а) и этилиодида по способу, аналогичному способу примера 8.1, в две стадии через образование соединения (а).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-2-этилтио-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,64-1,75 (м, 2H), 1,86 (м, 1H), 2,03-2,34 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 3,22 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,01 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,52 (дд, J=1,0 и 8,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 561 (М⁺+1).

(b) (9S)-9-Этил-2-этилтио-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,01 (д, J=5,9 Гц, 6H), 1,36 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,68-1,91 (м, 5H), 3,19 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 4,01 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,50 (ушир.с, 1H), 6,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=7,6 и 8,6 Гц, 1H); MC (ES) m/z 519 (М⁺+1).

Пример 9

Получение гидрохлорида (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

Способ получения включает следующие три стадии, проходящие через образование (а) и (b).

(а) (9S)-9-Ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2-метилсульфинил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору (9S)-9-ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2-метилтио-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (13,4 мг, 0,03 ммоль) примера 8.1 (а) в дихлорметане (1 мл) и метанола (0,2 мл) добавляют 0,25 М OXONE в воде (0,6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 час. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 5/1), получая при этом продукт (6,4 мг, 46%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,71-1,92 (м, 3H), 2,09-2,31 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,77-4,36 (м, 2H), 5,27 (с, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,73 (м, 2H); MC (ES) m/z 563 (М ⁺+1).

(b) (9S)-9-Ацетокси-2-(бутиламино)-9-этил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

К раствору (9S)-9-ацетокси-9-этил-1-(3-метилбутил)-2-метилсульфинил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (6,4 мг, 0,01 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляют н-бутиламин (30 мкл, 0,3 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 5 час и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. После концентрирования при пониженном давлении, получаемый остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 10/1), получая при этом продукт (5,4 мг, 83%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц) (CDCl₃) 0,91-1,06 (м, 12H), 1,40-1,69 (м, 6H), 1,81 (м, 1H), 2,10-2,29 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 3,49 (м, 2H), 3,79 (м, 2H), 4,34 (м, 1H), 5,25 (м, 2H), 5,39 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,94 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,56 (м, 1H); MC (ES) m/z 572 (М ⁺+1).

с) гидрохлорид (9S)-2-(бутиламино)-9-этил-9-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона

К раствору (9S)-9-ацетокси-2-бутиламино-9-этил-1-(3-метилбутил)-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-диона (5,4 мг, 0,01 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют безводный гидразин (100 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Для подкисления реакционной смеси по каплям добавляют 10% раствор HCl в метаноле и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После концентрирования при пониженном давлении, получаемый остаток очищают колоночной хроматографией с обращенной фазой (вода/метанол = 1/0-1/2), получая при этом продукт (2,8 мг, 56%) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (270 МГц) (ДМСО-d₆) 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,3 Гц, 6H), 1,29-1,45 (м, 2H), 1,55-1,65 (м, 4H), 1,72-1,92 (м, 3H), 3,28-3,41 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 5,38 (с, 2H), 5,41 (с, 2H), 6,47 (с, 1H), 6,71 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1H), 6,99 (м, 2H), 7,21 (м, 2H), 7,51 (дд, J=7,6 и 8,2 Гц, 1H); MC (ES) m/z 530 (М⁺ +1).

Нижеследующие примеры иллюстрируют фармацевтические препараты, содержащие гексациклическое соединение настоящего изобретения, т.е. (9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3",4":6',7']индолизино[1',2':6,5]пиридо[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион (соединение В).

Пример А: композиция в форме таблетки

Нижеследующие таблетки могут быть получены общепринятыми способами:

Ингредиент	мг/таблетку
Соединение формулы (I)	5	25	100
Безводная лактоза	103	83	35
Кроскармеллоза	6	6	8
Повидон К30	5	5	6
Стеарат магния	1	1	1
Общая масса	120	120	150

Пример В: композиция в виде капсулы

Составные желатиновые капсулы, каждая из которых содержит нижеследующие ингредиенты, полученные известными способами:

Ингредиент	мг/капсулу
Соединение формулы (I)	5	25	100
Безводная лактоза	103	83	35
Кроскармеллоза	6	6	8
Повидон К30	5	5	6
Стеарат магния	1	1	1
Общая масса	120	120	150

Пример С: раствор для инъекции

Нижеследующий раствор может быть получен способами, известными в данной области:

Ингредиенты	Мг/мл
Соединение формулы (1)	1 мг
Глицерин	10-50 мг
Лецитин	20-50 мг
Соевое масло	1,5 мг
Вода	мл до баланса

Экспериментальные данные

Пример 1

Противоопухолевая активность соединения В, продемонстрированная на модели ксенотрансплантанта рака желудка человека

Материалы и методы

Клетка:

Линия раковых клеток желудка человека: NCI-N87

Линия раковых клеток желудка человека: NCI-N87 были приобретены в АТСС. Клетки содержались в RPMI1640, дополненный 10% (об./об.) эмбриональной бычьей сывороткой.

Модели ксенотрансплантата: были приобретены пятинедельного возраста мужские особи «голых» мышей (BALB/c nu/nu), которые содержались в течение, по крайней мере, одной недели в лаборатории для животных в Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Раковые клетки желудка человека NCI-N87 вводились мышам подкожно путем инъекции в правый бок. Размер опухоли каждой мыши измеряли дважды в неделю, а объем опухоли определяли при помощи формулы ab ²/2, где а и b представляю длину и ширину опухоли. Введение лекарства было начато на 37 день после инокуляции раковых клеток.

Исследуемые лекарства:

Соединение В:

(9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино-[1',2':6,5]пиридо-[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

СРТ-11:

Иринотекан

Дозы: каждое лекарство вводили через MTD (соединение В: 40 мг/кг/инъекция, СРТ-11: 100 мг/кг/инъекция)

Введение: Соединение В растворяли в диметилсульфоксиде и 9 раз разбавляли большим объемом 20%-ным Intralipose®. СРТ-11 (20 мг/мл раствор) разбавляли солевым раствором. Мышам внутривенно вводили 0,4 мл лекарственного раствора на 20 г массы тела. Лекарства вводили еженедельно в течение 3-х недель. Спустя одну неделю после последней инъекции, ингибирование роста рака вычислялось при помощи формулы (1-Т/С)×100 (%), где Т и С представляют среднее значение изменения объема опухоли между 37 и 58 днем у мышей, подвергаемых лечению, и у мышей контрольной группы. Изменение массы тела (BWC) представляет собой среднее значение разницы между массой тела каждой мыши на 37 и 57 день.

Результаты

Соединение В показало сильную противоопухолевую активность в моделях

ксенотрансплантанта NCI-N87 рака желудка человека, как показано в Таблице 2.

Таблица 2 Противоопухолевая активность соединения В и СРТ-11, продемонстрированная на модели ксенотрансплантанта NCI-N87 рака желудка человека
	Доза (мг/кг)	(1-Т/С) %	Изменение массы тела, BWC (г)
Без лечения		0	1,7±0,1
Соединение В	40	90	-1,5±2,8
СРТ-11	100	62	1,9±0,9

Пример 2

Противоопухолевая активность соединения В, продемонстрированная на модели ксенотрансплантанта рака желудка человека

Материалы и методы

Клетка:

Линия раковых клеток желудка человека: MKN-28

Линия раковых клеток желудка человека: MKN-28 были приобретены в IBL Co., Ltd. Клетки содержались в RPMI1640, дополненный 10% (об./об.) эмбриональной бычьей сывороткой.

Модели ксенотрансплантата: были приобретены пятинедельного возраста мужские особи «голых» мышей (BALB/c nu/nu), которые содержались в течение, по крайней мере, одной недели в лаборатории для животных в Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Раковые клетки желудка человека MKN-28 вводились мышам подкожно путем инъекции в правый бок. Размер опухоли каждой мыши измеряли дважды в неделю, а объем опухоли определяли при помощи формулы ab²/2, где а и b представляю длину и ширину опухоли. Введение лекарства было начато на 31 день после инокуляции раковых клеток.

Исследуемые лекарства:

Соединение В:

(9S)-9-этил-9-гидрокси-1-пентил-1Н,12Н-пирано[3'',4'':6',7']индолизино-[1',2':6,5]пиридо-[4,3,2-de]хиназолин-10,13(9Н,15Н)-дион

Дозы: лекарство вводили через MTD (соединение В: 40 мг/кг/инъекция)

Введение: Соединение В растворяли в диметилсульфоксиде и 9 раз разбавляли большим объемом 20%-ным Intralipose®. Мышам внутривенно вводили 0,4 мл лекарственного раствора на 20 г массы тела. Лекарства вводили еженедельно в течение 3-х недель. Спустя одну неделю после последней инъекции, ингибирование роста рака вычислялось при помощи формулы (1-Т/С)×100 (%), где Т и С представляют среднее значение изменения объема опухоли между 31 и 52 днем у мышей, подвергаемых лечению, и у мышей контрольной группы. Изменение массы тела (BWC) представляет собой среднее значение разницы между массой тела каждой мыши на 31 и 52 день.

Результаты

Соединение В показало сильную противоопухолевую активность в моделях ксенотрансплантанта MKN-28 рака желудка человека, как показано в Таблице 3.

Таблица 3 Противоопухолевая активность соединения В, продемонстрированная на модели ксенотрансплантанта MKN-28 рака желудка человека
	Доза (мг/кг)	(1-Т/С)%	Изменение массы тела, BWC (г)
ДМСО/Intralipos		0	2,8±1,3
Соединение В	40	92±11	-2,7±1,4