(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, его композиция и применение в качестве ингибитора обратного захвата допамина

Формула изобретения

1. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие не более чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера.

2. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, имеющие не более чем 2% мас./мас. соответствующего (+)-энантиомера.

3. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, имеющие не более чем 1% мас./мас. соответствующего (+)-энантиомера.

4. Композиция, включающая эффективное количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, имеющие не более чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, пригодная для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

5. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, имеющие не более чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

6. Применение по п.5, где (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль имеет не более чем 2% мас./мас. соответствующего (+)-энантиомера.

7. Применение по п.5, где (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль имеет не более чем 1% мас./мас. соответствующего (+)-энантиомера.

8. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от соответствующего (+)-энантиомера для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, где расстройство выбирают из группы, состоящей из расстройства с дефицитом внимания, депрессии, ожирения, болезни Паркинсона и тиков.

9. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от соответствующего (+)-энантиомера для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, где расстройством является наркомания.

10. Применение по п.8, где расстройство с дефицитом внимания выбирают из группы, состоящей из расстройства с дефицитом внимания/гиперактивностью, тип с преобладанием невнимательности, расстройства с дефицитом внимания/гиперактивностью, тип с преобладанием гиперактивности-импульсивности, расстройства с дефицитом внимания/гиперактивностью, смешанный тип, расстройств поведения и противодействующего вызывающего расстройства.

11. Применение по п.8, где депрессию выбирают из группы, состоящей из большого депрессивного расстройства, рецидивирующего, дистимического расстройства и большого депрессивного расстройства, единственный эпизод.

12. Применение по п.8, где болезнью Паркинсона является паркинсонизм, индуцированный нейролептиками.

13. Применение по п.8, где тик выбирают из группы, состоящей из болезни Туретта, хронического двигательного расстройства, голосового тика, преходящего тика, заикания, аутизма и соматизированного расстройства.

14. Применение по п.9, где наркоманию выбирают из группы, состоящей из расстройств пищевого поведения, импульсивного контролируемого расстройства, алкоголь-зависимых расстройств, никотин-зависимых расстройств, амфетамин-зависимых расстройств, каннабиоид-зависимых расстройств, кокаин-зависимых расстройств, расстройств, связанных с применением галлюциногенов, ингалятор-зависимых расстройств и опиоид-зависимых расстройств.

15. Способ получения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана по п.1, включающий стадии

(a) пропускания раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан; и

(b) пропускания первой фракции над стационарной хиральной

полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-

(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, имеющий не более чем 5%

мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера.

16. Способ по п.15, кроме того, включающий стадию (с)

концентрирования второй фракции.

17. Способ получения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана по п.1, включающий стадии

(a) пропускания раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан;

(b) концентрирования первой фракции для получения осадка;

(c) пропускания раствора органического элюента и осадка над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, имеющий не более чем 5% мас./мас. его соответствующего (+)-энантиомера.

18. Способ по п.17, кроме того, включающий стадию (d) концентрирования второй фракции.

19. Применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, имеющий не более чем 5% мас./мас. от соответствующего (+)-энантиомера для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройств, выбранных из группы, состоящей из расстройства, связанного с дефицитом внимания, депрессии, ожирения, болезни Паркинсона, расстройства, связанного с наркоманией и тика.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану и его фармацевтически приемлемым солям, композициям, включающим (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемые соли и способам лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, включающим введение пациенту (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.

Допамин является моноаминовым нейротрансмиттером, который играет критическую роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в объединении информации в сенсорной, лимбической и моторной системах. Основной механизм завершения допаминовой нейротрансмиссии осуществляется посредством обратного захвата выделенного допамина Na⁺/Cl^-зависимыми транспортерами плазматической мембраны (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231). В зависимости от окружающих ионных условий, допаминовый транспортер может функционировать в качестве регулятора как направленного внутрь транспорта допамина (т.е. «обратного захвата»), так и направленного наружу транспорта допамина (т.е. «высвобождения»). Функциональная значимость допаминового транспортера определяется регуляцией им допаминовой нейротрансмиссии путем завершения действия допамина в синапсе посредством обратного захвата (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17: 1-22).

Расстройство дефицита внимания представляет собой нарушение обучаемости, включающее несоответствующую развитию невнимательность с или без гиперактивности. Основными признаками расстройства с дефицитом внимания являются невнимательность и импульсивность пациента. Несоответствующая невнимательность является причиной повышенного уровня активности или нежелание участвовать или отвечать. У пациента, страдающего от расстройства с дефицитом внимания, имеет место стойкая картина невнимательности и/или гиперактивности-импульсивности, которая является более частой или тяжелой по сравнению с таковой, обычно наблюдаемой у людей со сравнимым уровнем развития (см., например, патент США № 6121261, выданный на имя Glatt et al.).

У пациентов, страдающих от болезни Паркинсона, имеет место дрожание конечностей, головы и челюстей. Болезнь Паркинсона ассоциирована с брадикинезией, ригидностью и падениями (Stacy et al., 1996, Am. Fam. Phys. 53: 1281-1287). Нарушения движений, наблюдаемые у пациентов с болезнью Паркинсона, возникают в результате дегенерации допаминовых нейронов, потери нервных окончаний и дефицита допамина. Существует гипотеза, что причиной дегенерации допаминовых нейронов является апоптоз, возникающий в результате повышенного уровня цитокинов (Nagatsu et al., 2000, J. Neural Transm. Suppl. 60: 277-290). Нарушения допаминового транспортера вовлечены в развитие болезни Паркинсона (Hitri et al., 1994, Clin. Neuropharmacol. 17: 1-22). Симптомы болезни Паркинсона могут быть уменьшены при помощи соединений, подобных перголиду, который имитирует действие допамина, или соединений, которые ингибируют метаболизм допамина (например, карбидопа) или предшественников допамина (например, L-DJPA±карбидопа).

Подавление аппетита представляет собой снижение, ослабление или, в случаях чрезмерного потребления пищи, уменьшения интенсивности аппетита. Данное подавление уменьшает желание или тягу к пище. Подавление аппетита при желании может приводить к потере веса или регуляции веса. Подавление аппетита может регулировать потребление пищи посредством введения лекарственных препаратов, направленных на одну или более систем, про которые известно, что они играют роль в переваривании пищи. См., например, Sullivan et al., "Mechanisms of Appetite Modulation By Drugs", Federation Proceedings, Volume 44, No. 1, Part 1, pages 139-144 (1985). Способы регуляции подавления аппетита включают регуляцию уровня серотонина, термогенеза и ингибирование липогенеза (см., например, патент США № 5911992, выданный на имя Braswell et al.).

Депрессия является одним из наиболее частых психических расстройств, имеющим уровень заболеваемости более 10% в общей популяции. Депрессия характеризуется ощущениями глубокой грусти, отчаяния, замедлением умственных процессов, потерей концентрации, пессимистическим беспокойством, тревогой и унижением собственного достоинства (Harrison's Principles of Internal Medicine 2490-2497 (Fauci et al. eds., 14^th ed. 1998)). Депрессия может иметь физические проявления, включающие бессонницу, повышенную сонливость, отсутствие аппетита, потерю веса, переедание, снижение энергии, снижение либидо и нарушение нормальных циркадных ритмов активности, температуры тела и внутренних функций. Фактически, от 10 до 15% страдающих депрессией имеют проявления суицидального поведения. R.J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9 ^th ed. 1996). Полное равнодушие к радостям жизни является одним из ведущих (основных) симптомов депрессии. Допаминовые проводящие пути связаны с поведением поиска удовольствий, и стратегия повышения синаптической концентрации допамина была предложена в качестве антидепрессантной терапии (см., например, D'Aquila et al., 2000, Eur. J. Pharmacol. 405: 365-373).

Ожирение обычно рассматривают как состояние повышенной массы тела из-за избытка жира. Лекарственные препараты для лечения ожирения могут быть поделены на три группы: (1) те, которые уменьшают потребление пищи, такие как лекарственные препараты, которые влияют на моноаминовые рецепторы, такие как норадренергические рецепторы, серотониновые рецепторы, допаминовые рецепторы и гистаминовые рецепторы; (2) те, которые увеличивают метаболизм; и (3) те, которые увеличивают термогенез или уменьшают всасывание жира путем ингибирования панкреатической липазы (Bray, 2000, Nutrition 16: 953-960 и Leonhardt et al., 1999, Eur. J. Nutr. 38: 1-13).

Многие лекарственные препараты могут вызывать физическое и/или физиологическое привыкание. Наиболее хорошо известные лекарственные препараты включают опиаты, такие как героин, опиум и морфин; симпатомиметики, включающие кокаин и амфетамины; седативно-гипнотические средства, включающие алкоголь, бензодиазепины и барбитураты; и никотин, который обладает эффектами, сходными с опиоидами и симпатомиметиками. Привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств характеризуется тягой или компульсивностью к приему лекарственного средства и неспособностью ограничить его потребление. Кроме того, лекарственная зависимость ассоциирована с толерантностью к лекарственному средству, потерей эффекта средства после повторного введения и абстиненцией, появлением физических и поведенческих симптомов при отсутствии приема лекарственного средства. Сенсибилизация возникает, если повторное введение лекарственного средства ведет к повышенному ответу на каждую дозу. Толерантность, сенсибилизация и абстиненция представляют собой явления, подтверждающие наличие изменений в центральной нервной системе, развившихся в результате продолжительного приема лекарственного средства. Данные изменения принуждают привыкшего к чрезмерному употреблению лекарственных средств продолжать потребление лекарственного средства, несмотря на серьезные социальные, правовые, физические и/или профессиональные последствия. (См., например, патент США № 6109269, выданный на имя Rise et al.) Привыкание к употреблению кокаина остается одной из главных проблем здравоохранения в Соединенных Штатах. Фундаментальные исследования многих лабораторий показали, что кокаин блокирует захват допамина из синаптической щели допаминовым транспортером (Kreek, 1996, J. Addict. Dis. 15:73-96). Например, ингибирующее действие кокаина на обратный захват высвобожденного допамина, однако, не полностью объясняет развитие и сохранение поведения наркоманов. Сосуществование функционально антагонистических, ингибирующих эффектов кокаина на высвобождение и обратный захват высвобожденного допамина может быть ответственным за колебания допаминовой передачи (Kiyatkin, 1994, Int. J. Neurosci. 78: 75-101).

Определенные фармацевтические агенты можно вводить для лечения наркомании. Патент США № 5556838, выданный на имя Mayer et al., описывает применение нетоксических НМДА-блокирующих агентов, вводимых совместно с веществом, вызывающим привыкание, для предотвращения развития толерантности или симптомов абстиненции. Патент США № 5574052, выданный на имя Rose et al., описывает совместное введение вещества, вызывающего привыкание и антагониста, для частичного блокирования фармакологических эффектов вещества. Патент США № 5075341, выданный на имя Mendelson et al., описывает применение смешанных опиатных агонистов/антагонистов для лечения кокаиновой и опиатной наркомании. Патент США № 5232934, выданный на имя Downs, описывает введение 3-феноксипиридина для лечения привыкания. Патенты США №№ 5039680 и 5198459, выданные Imperato et al., описывают применение антагониста серотонина для лечения химической наркомании. Патент США № 5556837, выданный на имя Nestler et al., описывает введение ростовых факторов BDNF или NT-4 для ингибирования или реверсирования адаптивных неврологических изменений, которые коррелируют с изменениями поведения наркомана. Патент США № 5762925, выданный на имя Sagan, описывает имплантирование инкапсулированных клеток мозгового вещества надпочечников в центральную нервную систему пациента для ингибирования развития непереносимости опиоидов. Бупропион обладает свойствами ингибирования обратного захвата допамина и применяется для лечения привыкания к никотину.

Допаминергические пути поощрения вовлечены в развитие расстройств поведения, возникающих в результате привыкания. Варианты гена рецептора допамина D2 ассоциированы с алкоголизмом, ожирением, патологической игрой в азартные игры, расстройствами с дефицитом внимания и гиперактивностью, синдромом Туретта, кокаиновой зависимостью, никотиновой зависимостью, злоупотреблением многими веществами и другой лекарственной зависимостью (Noble, 1994, Alcohol Supp. 2: 35-43 и Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141). Так как сниженная допаминаргическая функция была обнаружена у пациентов с рецессивным аллелем А1 допаминового рецептора D2, предположили, что допаминовый рецептор D2 может быть геном усиления или поощрения (Noble, 1994, Alcohole Supp. 2:35-43). Кроме того, в нескольких исследованиях предположили, что ряд полиморфизмов гена рецептора допамина D2 ассоциирован с импульсивно-склонно-компульсивным поведением, т.е. «Синдромом Дефицита Поощрения» (описанный Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141).

Патент Соединенных Штатов № 4435419, выданный на имя Epstain et al., описывает рацемический (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан для применения в качестве антидепрессантного агента.

Патент Соединенных Штатов № 6204284, выданный на имя Beer et al., описывает рацемический (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, пригодный для предотвращения или освобождения от синдрома абстиненции, возникающего в результате злоупотребления лекарственными средствами и для лечения химических зависимостей.

Введение рацемической, т.е. 50:50, смеси (+)- и (-)-энантиомера любого лекарственного средства, например (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, пациенту может оказаться бесполезным. Во-первых, рацемическая смесь может оказаться менее фармакологически активна, чем один из ее энантиомеров, делая рацемические лекарственные препараты по сути неэффективными. Во-вторых, рацемическая смесь может быть более токсичной для пациента, чем один из ее энантиомеров, так что введение рацемической смеси может вести к нежелательным побочным эффектам для пациента.

Соответственно, существует явная необходимость в данной области в энантиомере, причем энантиомер предпочтительно должен быть по существу свободным от соответствующего противоположного энантиомера, который сможет преодолеть одно или оба приведенных выше недостатка.

Отождествление любой из ссылок в приведенном выше разделе данной заявки не должно быть истолковано как допущение, что такая ссылка является предшествующим уровнем техники в отношении данной заявки.

В одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

Кроме того, настоящее изобретение раскрывает композиции, включающие эффективное количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящие композиции могут, кроме того, включать фармацевтически приемлемый наполнитель. Данные композиции являются полезными для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

В другом варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ лечения или предотвращения расстройств с дефицитом внимания, депрессии, ожирения, болезни Паркинсона, тиков или расстройств, связанных с наркоманией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, эффективного количества (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль, особенно при применении в настоящих способах или композициях, является по существу свободным от соответствующего (+)-энантиомера. В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, по существу свободные от соответствующего (+)-энантиомера, применяют для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых селективным ингибированием обратного захвата допамина. При применении согласно данному предпочтительному варианту воплощения изобретения, неожиданно и выгодно не происходит блокирования транспорта норадреналина или серотонина, в частности, захвата норадреналина или серотонина. Неожиданно было обнаружено, что применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, по существу свободных от соответствующего (+)-энантиомера, для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием захвата допамина, позволяет избежать побочных эффектов, таких как сердечно-сосудистые, нарушения сна, гипертензия или сексуальная дисфункция, связанных с ингибиторами захвата норадреналина или серотонина.

В еще одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ получения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его соответствующего (+)-энантиомера, включающий стадии:

(а) пропускания раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан; и

(b) пропускания первой фракции над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера.

В еще одном варианте воплощения, данное изобретение раскрывает способ получения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его соответствующего (+)-энантиомера, включающий стадии:

(а) пропускания раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения первой фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана;

(b) концентрирования первой фракции для получения осадка;

(с) пропускания раствора органического элюента и осадка над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера.

Настоящее изобретение можно лучше понять, ссылаясь на подробное описание и примеры, которые являются лишь иллюстративными и неограничивающими данное изобретение.

Термин «по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера» обозначает содержание не более чем около 5% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера, предпочтительно не более чем около 2% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера, более предпочтительно не более чем 1% мас/мас соответствующего (+)-энантиомера.

Термин «соответствующий (+)-энантиомер», при использовании в связи с (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексаном или его фармацевтически приемлемой солью, обозначает «(+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан» или его фармацевтически приемлемую соль.

«Пациентом» является животное, включая, но, не ограничиваясь такими животными, как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик и морская свинка, и более предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно, человек.

Фраза «фармацевтически приемлемая соль», как используется в данном описании, обозначает соль, образованную кислой и основной нитрогруппой (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Предпочтительные соли включают, но не ограничиваются такими солями как, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формат, бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).

(-)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан

(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, предпочтительно по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера, может быть получен из (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с применением хиральных хроматографических методов, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография («ВЭЖХ») с подходящей, предпочтительно хиральной колонкой. (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан получают с помощью способов, описанных в патенте США №4435419, выданном на имя Epstain et al.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан получают пропусканием раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой. Предпочтительно, полисахарид является крахмалом или производным крахмала. Предпочтительно, чтобы стационарная хиральная фаза находилась внутри хиральной ВЭЖХ колонки, например колонки CHIRALPAK AD, производимой Daicel и коммерчески доступной от Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania, более предпочтительно 1 см х 25 см ВЭЖХ колонки CHIRALPAK AD. Предпочтительным элюентом является углеводородный растворитель, приведенный к полярности смешиваемого полярного органического растворителя. Предпочтительно, органический элюент содержит неполярный, углеводородный растворитель, присутствующий в количестве от около 95% до около 99,5% (об/об), и полярный органический растворитель, присутствующий в количестве от около 5% до около 0,5% (об/об). В предпочтительном варианте воплощения изобретения, углеводородный растворитель представляет собой гексан, а смешиваемым полярным органическим растворителем является изопропиламин.

Пропускание раствора органического элюента и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана над стационарной хиральной полисахаридной фазой обеспечивает первую фракцию (т.е. одну или более фракций), содержащую (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан. Первая фракция может быть непосредственно пропущена над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции (т.е., одной или более фракций), содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера. Альтернативно, первая фракция может быть концентрирована для получения осадка, который может быть растворен органическим элюентом, и полученный раствор может быть пропущен над стационарной хиральной полисахаридной фазой для получения второй фракции, содержащей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, по существу свободный от его соответствующего (+)-энантиомера. С другой стороны, вторая фракция(и) может быть концентрирована, предпочтительно в вакууме, для получения твердой формы (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, по существу свободного от его соответствующего (+)-энантиомера.

Терапевтическое применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана

В соответствии с данным изобретением, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно, человеку, для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. В одном варианте воплощения изобретения, «лечение» или «вылечивание» относится к улучшению, по меньшей мере, одного измеряемого физического параметра, не обязательно замечаемого пациентом. В еще одном варианте воплощения изобретения «лечение» или «вылечивание» относится к ингибированию прогрессирования заболевания, облегчаемого ингибированием обратного захвата допамина, или физически, например, нормализация замечаемого симптома, или физиологически, например, нормализация физического параметра, или обоих. В еще одном варианте воплощения изобретения «лечение» или «вылечивание» относится к задержке развития заболевания, облегчаемого ингибированием обратного захвата допамина.

В определенных вариантах воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно, человеку, в качестве профилактической меры против развития расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. Как используется в данном описании, «предотвращение» или «предупреждение» относится к снижению риска развития расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, или к уменьшению риска рецидива уже леченого заболевания или восстановленного до нормального состояния. В одном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве профилактической меры пациенту. Согласно данному варианту воплощения изобретения, пациент может иметь генетическую предрасположенность к заболеванию, облегчаемому ингибированием обратного захвата допамина, такую как семейный анамнез биохимического дисбаланса в головном мозге, или негенетическую предрасположенность к заболеванию, облегчаемому ингибированием обратного захвата допамина. Соответственно, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут применяться для лечения одних проявлений заболеваний, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина, и предотвращения других.

Заболевания, облегчаемые при применении (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана

(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными для лечения или предотвращения эндогенных расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. Подобные расстройства включают, но не ограничиваются, расстройства с дефицитом внимания, депрессию, ожирение, болезнь Паркинсона, тики и расстройства, связанные с наркоманией.

Расстройства, облегчаемые ингибированием обратного захвата допамина, не ограничиваются специфическими расстройствами, описанными в данном описании, т.к. большое количество расстройств может проявляться при первичном заболевании. Например, как описано в патенте США № 6132724, выданном на имя Blum, расстройство с дефицитом внимания и гиперактивностью само по себе может проявляться в форме злоупотребления алкоголем, злоупотребления лекарственными средствами, обцессивно-компульсивного поведения, нарушения обучаемости, проблем с чтением, тяги к азартным играм, маниакальных симптомов, фобий, панических атак, вызывающего противодействующего поведения, расстройств поведения, учебных проблем в школе, курения, патологического сексуального поведения, шизоидного поведения, соматизации, депрессии, нарушений сна, общей тревоги, неряшливости и тиков. Все данные виды поведения и другие, описанные в данном описании, которые ассоциированы с расстройствами, облегчаемыми ингибированием обратного захвата допамина, включены как часть данного изобретения. Кроме того, клинические термины, применяемые в данном описании для многих специфических расстройств, могут быть обнаружены в Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Forth Edition), The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994, 358 pages. Специфические заболевания, определения которых могут быть обнаружены в данной ссылке, описаны ниже.

Расстройства с дефицитом внимания включают, но не ограничиваются, расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, тип с преобладанием невнимательности; расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, тип с преобладанием гиперактивности-импульсивности; расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, смешанный тип; расстройство с дефицитом внимания/гиперактивностью, не обозначенное иначе (NOS); расстройства поведения; вызывающие противодействующее расстройство и расстройства нарушения поведения, не обозначенные иначе (NOS).

Депрессивные расстройства включают, но не ограничиваются, большое депрессивное расстройство, рецидивирующее; дистимическое расстройство, депрессивное расстройство, не обозначенное иначе (NOS); и большое депрессивным расстройством, единственный эпизод.

Болезнь Паркинсона включает, но не ограничивается, паркинсонизм, индуцированный нейролептиками.

Нарушения, связанные с привыканием, включают, но не ограничиваются, расстройства пищевого поведения, импульсивные расстройства контроля, алкоголь-зависимые расстройства, никотин-зависимые расстройства, амфетамин-зависимые расстройства, каннабиоид-зависимые расстройства, кокаин-зависимые расстройства, расстройства, связанные с приемом галлюциногенов, ингалятор-зависимые расстройства и опиоид-зависимые расстройства, все из которых далее классифицированы, как представлено ниже.

Расстройства пищевого поведения включают, но не ограничиваются, нервную булимию, неочищающий тип, нервную булимию, очищающий тип; и расстройства пищевого поведения, не обозначенные иначе (NOS).

Импульсивные расстройства контроля включают, но не ограничиваются, периодическое взрывное расстройство, клептоманию, пироманию, патологическую тягу к азартным играм, трихотилломанию и импульсивные расстройства контроля, не обозначенные иначе (NOS).

Алкоголь-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, алкоголь-индуцированное психотическое расстройство, с галлюцинациями; злоупотребление алкоголем; алкогольную интоксикацию; прекращение приема алкоголя; делирию при алкогольной интоксикации; делирию при прекращении приема алкоголя; алкоголь-индуцированную персистирующую деменцию; алкоголь-индуцированное персистирующее нарушение памяти; алкогольную зависимость; алкоголь-индуцированное психотическое расстройство, с галлюцинациями; алкоголь-индуцированное нарушение настроения; алкоголь-индуцированное тревожное расстройство; алкоголь-индуцированную сексуальную дисфункцию; алкоголь-индуцированное нарушение сна; алкоголь-зависимое расстройство, не обозначенное иначе (NOS); алкогольную интоксикацию; и прекращение приема алкоголя.

Никотин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, никотиновую зависимость, прекращение приема никотина и никотин-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS).

Амфетамин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, амфетаминовую зависимость, амфетаминовую интоксикацию, прекращение приема амфетамина, делирию при интоксикации амфетамином, амфетамин-зависимое психотическое расстройство с иллюзиями, амфетамин-зависимое психотическое расстройство с галлюцинациями, амфетамин-индуцированные расстройства настроения, амфетамин-индуцированные тревожные расстройства, амфетамин-индуцированную сексуальную дисфункцию, амфетамин-индуцированные нарушении сна, амфетамин-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), интоксикацию амфетамином и прекращение приема амфетамина.

Каннабиоид-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, каннабиоидную зависимость; злоупотребление каннабиоидами; каннабиоидную интоксикацию; делирию при каннабиоидной интоксикации; каннабиоид-индуцированное психотическое расстройство, с иллюзиями; каннабиоид-индуцированное психотическое расстройство, с галлюцинациями; каннабиоид-индуцированное тревожное расстройство; каннабиоид-зависимое расстройство, не обозначенное иначе (NOS); и каннабиоидную интоксикацию.

Кокаин-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, кокаиновую зависимость, злоупотребление кокаином, кокаиновую интоксикацию, прекращение приема кокаина, делирию при интоксикации кокаином, кокаин-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями, кокаин-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, кокаин-индуцированные нарушения настроения, кокаин-индуцированные тревожные расстройства, кокаин-индуцированную сексуальную дисфункцию, кокаин-индуцированные нарушения сна, кокаин-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), кокаиновую интоксикацию и прекращение приема кокаина.

Расстройства при применении галлюциногенов включают, но не ограничиваются, зависимость от галлюциногенов, злоупотребление галлюциногенами, интоксикацию галлюциногенами, отмену галлюциногенов, делирию при интоксикации галлюциногенами, галлюциноген-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями, галлюциноген-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, галлюциноген-индуцированные нарушения настроения, галлюциноген-индуцированные тревожные расстройства, галлюциноген-индуцированную сексуальную дисфункцию, галлюциноген-индуцированные нарушения сна, галлюциноген-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), интоксикацию галлюциногенами и галлюциногенное расстройство с персистирующим восприятием (воспоминания).

Ингалятор-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, зависимость от ингаляторов; злоупотребление ингаляторами; интоксикацию ингаляторами; делирию при интоксикации ингаляторами; ингалятор-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями; ингалятор-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями; ингалятор-индуцированное тревожное расстройство; ингалятор-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS); и интоксикацию ингаляторами.

Опиоид-зависимые расстройства включают, но не ограничиваются, опиоидную зависимость, злоупотребление опиоидами, опиоидную интоксикацию, делирию при опиоидной интоксикации, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с иллюзиями, опиоид-индуцированное психотическое расстройство с галлюцинациями, опиоид-индуцированное тревожное расстройство, опиоид-зависимые расстройства, не обозначенные иначе (NOS), опиоидную интоксикацию и прекращение приема опиоидов.

Тики включают, но не ограничиваются, болезнь Туретта, хронические двигательные или голосовые тики, преходящие тики, тики, не обозначенные иначе (NOS), заикание, аутизм и соматизированное расстройство.

Терапевтическое/профилактическое введение и композиция по настоящему изобретению

Из-за своей активности (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются особенно полезными в ветеринарии и медицине. Как описано выше, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными для лечения или предотвращения расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

При введении пациенту, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемые соли предпочтительно вводят в качестве компонента композиции, которая необязательно включает фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящие композиции, которые включают эффективное количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно вводят перорально. Композиции по данному изобретению также можно вводить любым другим обычным способом, например, путем инфузии или болюсной инъекции, путем всасывания через эпителиальные или слизисто-кожные покровы (например, слизистую оболочку полости рта и слизистую оболочку прямой и тонкой кишки, и т.д.) и можно вводить вместе с другим биологически активным веществом. Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки, например, инкапсуляция в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы и капсулы, и они могут применяться для введения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и его фармацевтически приемлемых солей.

В определенных вариантах воплощения изобретения, настоящие композиции могут включать (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и/или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей.

Способы введения включают, но не ограничиваются, внутрикожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, пероральное, сублингвальное, интраназальное, внутримозговое, интравагинальное, трансдермальное, ректальное введение, путем ингаляции или местно, особенно в уши, нос, глаза или кожу. Способ введения оставляется на выбор специалиста. В большинстве случаев введение должно приводить к высвобождению (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли в кровоток.

В конкретных вариантах воплощения изобретения желательно вводить (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль местно. Это может быть достигнуто, например, но не ограничиваясь этим, путем местной инфузии во время хирургической операции, местного применения, например, с раневой повязкой после хирургического вмешательства, путем инъекции, посредством катетера, посредством суппозитория, или посредством имплантата, указанный имплантат состоит из пористого, непористого или гелеобразного материала включая мембраны, такие как сиалоэластичные мембраны или волокна.

В определенных вариантах воплощения изобретения может быть желательно доставить (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль в центральную нервную систему любым подходящим путем, включая интравентрикулярную, интратекальную и эпидуральную инъекции. Интравентрикулярная инъекция может быть осуществлена при помощи интравентрикулярного катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Ommaya.

Также может применяться легочное введение, например, с применением ингалятора или небулайзера и препаративных форм с аэрозолирующим агентом, или посредством перфузии в фторуглероде или синтетическом легочном сурфактанте. В определенных вариантах воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть изготовлены в виде суппозитория, с применением обычных связующих веществ и растворителей, таких как триглицериды.

В другом варианте воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены в пузырьке, в частности, липосоме (см. Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., в Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, там же, pp. 317-327; особенно см. там же).

В еще одном варианте воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут быть доставлены с помощью систем регулируемого высвобождения (см., например, Goodson, в Medical Applications of Controlled Release, выше, vol.2, pp. 115-138 (1984)). Могут применяться другие системы регулируемого высвобождения, обсуждаемые в обзоре Langer, 1990, Science 249: 1527-1533. В одном варианте воплощения изобретения, может применяться помпа (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507, Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). В другом варианте воплощения изобретения могут применяться полимерные материалы (см. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989. J. Neurosurg. 71 :105). В еще одном варианте воплощения изобретения, система регулируемого высвобождения может быть помещена вблизи от мишени (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, например, в спинном или головном мозге, вследствие этого требуется только часть системной дозы.

Настоящие композиции могут необязательно включать подходящее количество фармацевтически приемлемого растворителя с целью обеспечения формы для правильного введения пациенту.

В конкретном варианте воплощения изобретения, термин «фармацевтически приемлемый» обозначает утвержденный регулирующим ведомством Федерального правительства или правительства штата, или перечисленный в Фармакопее США или других признанных фармакопеях для применения у животных, млекопитающих и особенно у людей. Термин «наполнитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по данному изобретению. Такими фармацевтическими наполнителями могут быть жидкости, такие как вода и масла, включая таковые нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло или подобные. Фармацевтическими наполнителями могут быть физиологический раствор, гуммиарабик, желатин, крахмаловая паста, тальк, кератин, коллоидный кремнезем, мочевина и подобные. Кроме того, могут применяться вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие и красящие агенты. При введении пациенту, фармацевтически приемлемые наполнители предпочтительно являются стерильными. Вода является предпочтительным наполнителем, когда соединения по изобретению вводят внутривенно. Физиологические растворы и водная декстроза и растворы глицерина также могут применяться в виде жидких наполнителей, особенно для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические наполнители также включают эксципиенты, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и подобные. Настоящие композиции, при желании, также могут содержать незначительное количество увлажняющих или эмульгирующих агентов или агентов регулирования рН.

Настоящие композиции могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсии, таблеток, пилюль, шариков, капсул, капсул, содержащих жидкость, порошков, композиций продолжительного высвобождения, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любых других форм, подходящих для применения. В одном варианте воплощения изобретения, фармацевтически приемлемым носителем является капсула (см. патент США № 5698155). Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, PA, 19 ^th ed., 1955, pp. 1447 to 1676, включенном в данное описание в виде ссылки.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль изготовлены в соответствии с обычными методиками в виде фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения человеку. Композиции для перорального введения могут быть представлены, например, в форме таблеток, пастилок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут содержать один или более агентов, например, подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как мята перечная, винтергриновое масло или вишня; красители и консерванты, для получения фармацевтически приятной на вкус композиции. Более того, композиции в форме таблеток или пилюль могут быть покрыты оболочкой для замедления расщепления и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая непрерывное действие в течение длительного периода времени. Избирательно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное движущее соединение также являются подходящими для композиций, вводимых перорально. В данных последних носителях, жидкость из среды, окружающей капсулу, поглощается движущим соединением, которое разбухает и вытесняет агент или композицию агента через отверстие. Данные устройства доставки могут обеспечивать по существу профиля доставки нулевого порядка в отличие от пиковых профилей композиций немедленного высвобождения. Также может применяться вещество с временной задержкой, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Композиции для перорального применения могут включать стандартные наполнители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза и карбонат магния. Такие наполнители предпочтительно являются фармацевтическими. Как правило, композиции для внутривенного введения включают стерильный изотонический водный буфер. При необходимости композиции могут также включать солюбилизирующий агент.

В другом варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемая соль могут быть изготовлены для внутривенного введения. Композиции для внутривенного введения могут необязательно содержать местный анестезирующий агент, такой как лидокаин, для уменьшения боли в месте инъекции. Как правило, ингредиенты поставляются как отдельно, так и смешанными в стандартной лекарственной форме, например, в виде лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметически закупоренном контейнере, таком как ампула или маленький пакет, показывающий количество активного агента. Когда (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят путем инфузии, он может быть снабжен, например, инфузионным флаконом, содержащим стерильную фармацевтическую воду или физиологический раствор. Когда (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят путем инъекции, может быть представлена ампула со стерильной водой для инъекций или физиологическим раствором, так, чтобы ингредиенты можно было смешать перед введением.

Количество (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным в лечении определенных заболеваний или состояний, описанных в данном описании, зависит от природы расстройства или состояния, и может быть определено стандартными клиническими методиками. Кроме того, исследования in vitro и in vivo необязательно могут применяться для облегчения поиска оптимального диапазона доз. Определенность применяемой дозы также зависит от пути введения и тяжести заболевания или расстройства, и должна определяться по решению практикующего врача и в силу обстоятельств для каждого пациента. Однако диапазон подходящих доз для перорального введения обычно составляет от около 0,001 мг до около 200 мг (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела в сутки. В специфических вариантах воплощения изобретения, пероральная доза составляет от около 0,01 миллиграмма до около 100 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки, более предпочтительно от около 0,1 миллиграмма до около 75 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки, более предпочтительно, от около 0,5 миллиграммов до около 50 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки и еще более предпочтительно, от около 1 миллиграмма до около 30 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки. В другом варианте воплощения изобретения, пероральная доза составляет от около 1 миллиграмма до около 3 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела в сутки. В другом варианте воплощения изобретения пероральная доза составляет от около 0,1 миллиграмма до около 2 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела один или два раза в сутки. Дозы, описанные в данном описании, относятся к общему вводимому количеству; то есть, при введении (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и/или одной или более его фармацевтически приемлемых солей предпочтительные дозы соответствуют общему вводимому количеству. Пероральные композиции предпочтительно содержат от около 10% до около 95% активного ингредиента по массе.

Подходящий диапазон доз для внутривенного (в/в) введения составляет от около 0,01 миллиграмма до около 100 миллиграмм на килограмм массы тела в сутки, от около 0,1 миллиграмма до около 35 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки и от около 1 миллиграмма до около 10 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки. Подходящий диапазон доз для интраназального введения обычно составляет от около 0,01 пг/кг массы тела в сутки до около 1 мг/кг массы тела в сутки. Суппозитории обычно содержат от около 0,01 миллиграмма до около 50 миллиграммов (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм массы тела в сутки и включает активный ингредиент в диапазоне от около 0,5% до около 10 мас.%.

Рекомендуемые дозировки для интрадермального, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного, эпидурального, сублингвального, интрацеребрального, интравагинального, трансдермального введения или для введения ингаляцией находятся в диапазоне от около 0,001 миллиграмма до около 200 миллиграммов на килограмм массы тела в сутки. Подходящие дозы для местного введения находятся в диапазоне от около 0,001 миллиграмма до около 1 миллиграмма, в зависимости от области введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-ответ, полученных в тест-системах in vitro или на моделях животных. Подобные модели животных и системы хорошо известны в данной области.

Данное изобретение также обеспечивает фармацевтические упаковки или наборы, включающие один или несколько резервуаров, содержащих (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. Необязательно, к такому контейнеру(ам) может быть приложена аннотация в форме, предписанной правительственным агентством, регулирующим производство, применение и продажу фармацевтических или биологических продуктов, данная аннотация отражает утверждение агентством производства, применения и продажи для введения человеку. В определенном варианте воплощения изобретения, набор содержит (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и/или одну или более его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте воплощения изобретения, набор включает лечебное средство и (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль.

(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли перед применением человеку предпочтительно оценивают in vitro или in vivo в отношении желаемой лечебной или профилактической активности. Например, анализ in vitro может применяться для определения является ли предпочтительным вводить (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, его фармацевтически приемлемую соль и/или другое лекарственное средство. Системы моделей животных могут применяться для доказательства безопасности и эффективности.

Другие способы известны специалисту в данной области и ходят в объем данного изобретения.

Комбинированная терапия

В определенных вариантах воплощения настоящего изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль может применяться в комбинированной терапии с, по меньшей мере, одним лекарственным средством. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль и другое лекарственное средство могут действовать аддитивно или, более предпочтительно, синергически. В предпочтительном варианте воплощения изобретения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с введением другого лекарственного средства, которое может быть частью той же композиции или также находиться в составе другой композиции, отличающейся от таковой, включающей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. Другое лекарственное средство может быть полезным для лечения и/или предотвращения (как определено в данном описании) вторичных заболеваний, возникающих в результате расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина. В другом варианте воплощения изобретения, (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят до или после введения другого лекарственного средства. Так как многие расстройства, для которых (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли являются полезными, представляют собой хронические расстройства, в одном варианте воплощения изобретения комбинированная терапия включает чередование введения композиции, включающей (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, и композиции, включающей другое лекарственное средство. Длительность введения (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, его фармацевтически приемлемой соли или другого лекарственного средства может быть, например, один месяц, три месяца, шесть месяцев, год или более продолжительные периоды, такие как продолжительность жизни человека. В определенных вариантах воплощения изобретения, когда (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с другим лекарственным средством, которое потенциально может вызывать нежелательные побочные эффекты, включая, но, не ограничиваясь, токсичность, другое лекарственное средство можно вводить в дозе, которая находится ниже порога, при котором проявляется побочный эффект.

Другим терапевтическим агентом может быть агент, применяемый при расстройстве с дефицитом внимания. Полезные агенты, применяемые при расстройстве с дефицитом внимания включают, но не ограничиваются, метилфенидат; декстраамфетамин; трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, дезипрамин и нортриптилин; и психостимуляторы, такие как пемолин и деанол.

Другим терапевтическим агентом может быть агент, применяемый при расстройствах, вызванных наркоманией. Полезные агенты, применяемые при расстройствах, вызванных наркоманией, включают, но не ограничиваются, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО; антагонисты глютамата, такие как кетамин HCl, декстраметорфан, тартрат дексторфана и дизоцилпин (МК801); распадающиеся ферменты, такие как анестетики и антагонисты аспартата; агонисты GABA, такие как баклофен и мусцимол HBr; блокаторы обратного захвата; блокаторы распадающихся ферментов; агонисты глутамата, такие как D-циклосерин, карбоксифенилглицин, L-глютаминовая кислота и цис-пиперидин-2,3-дикарбоновая кислота; агонисты аспартата; антагонисты GABA, такие как габазин (SR-95531), саклофен, бикукуллин, пикротоксин и (+) апоморфин HCl; и антагонисты допамина, такие как спиперон HCl, галоперидол и (-)сульпирид.

Другим терапевтическим агентом может быть антиалкогольный агент. Полезные антиалкогольные агенты включают, но не ограничиваются, дисульфирам и налтрексон.

Другим терапевтическим агентом может быть антиникотиновый агент. Полезные антиникотиновые агенты включают, но не ограничиваются, клонидин.

Другим терапевтическим агентом может быть антиопиоидный агент. Полезные антиопиоидные агенты включают, но не ограничиваются, метадон, клонидин, лофексидин, левометадилацетат HCl, налтрексон и бупренорфин.

Другим терапевтическим агентом может быть антикокаиновый агент. Полезные антикокаиновые агенты включают, но не ограничиваются, дезипрамин, амантадин, флуоксидин и бупренорфин.

Другим терапевтическим агентом может быть агент, подавляющий аппетит. Полезные агенты, подавляющие аппетит, включают, но не ограничиваются, фенлурамин, фенилпропаноламин и мазиндол.

Другим терапевтическим агентом может быть агент, действующий против диэтиламина лизергиновой кислоты («анти-ЛСД»). Полезные анти-ЛСД агенты включают, но не ограничиваются, диазепам.

Другим терапевтическим агентом может быть антифенциклидиновый агент («анти-ФЦД»). Полезные анти-ФЦД агенты включают, но не ограничиваются, галоперидол.

Другим терапевтическим агентом может быть агент, применяемый при болезни Паркинсона. Полезные агенты, применяемые при болезни Паркинсона, включают, но не ограничиваются, предшественники допамина, такие как леводопа, L-фенилаланин и L-тирозин; нейропротективные агенты; агонисты допамина; ингибиторы обратного захвата допамина; антихолинергические средства, такие как амантадин и мемантин; и 1,3,5-тризамещенные адамантаны, такие как 1-амино-3,5-адамантан (патент США № 4122193, выданный на имя Sherm et al.).

Другим терапевтическим агентом может быть антидепрессант. Полезные антидепрессанты включают, но не ограничиваются, амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протрипилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сетралин, венлафаксин, бупропион, нефазодон, тразодон, фенелзин, транилципромин и селегилин.

Другим терапевтическим агентом может быть седативные средства. Полезные седативные средства включают, но не ограничиваются, бензодиазепины, такие как альпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; небензодиазепиновые агенты, такие как буспирон; и транквилизаторы, такие как барбитураты.

Другим терапевтическим агентом может быть антипсихотическое лекарственное средство. Полезные антипсихотические лекарственные средства включают, но не ограничиваются, фенотиазины, такие как хлорпромазин, бесилат мезоридазина, тиоридазин, малеат ацетофеназина, флуфеназин, перфеназин и трифторперазин; тиоксантены, такие как хлорпротиксен и тиотиксен; и другие гетероциклические соединения, такие как клозапин, галоперидол, локсапин, молиндон, пимозид и рисперидон. Предпочтительные антипсихотические лекарственные средства включают хлорпромазин HCl, тиоридазин HCl, флуфеназин HCl, тиотиксен HCl и молиндон HCl.

Другим терапевтическим агентом может быть лекарственное средство, применяемое при ожирении. Полезные лекарственные средства, применяемые при ожирении, включают, но не ограничиваются, агонисты -адренергических рецепторов, предпочтительно агонисты -3 рецепторов, такие как, но не ограничиваясь ими, фенфлурамин; дексфенфлурамин; сибутрамин; бупропион; флуоксетин; фентермин; амфетамин; метамфетамин; декстроамфетамин; бензфетамин; фендиметразин; диэтилпропион; мазиндол; фенилпропаноламин; ингибиторы обратного захвата норадреналина-серотонина, такие как сибутрамин; и ингибиторы панкреатической липазы, такие как орлистат.

Пример: гидрохлорид (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана

К 279 г гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, полученного с использованием способов, описанных Epstein et al., в J. Med. Chem., 24:481-490 (1981) добавляли 7 мл смеси гексан:изопропиловый спирт 9:1, затем 8 капель диэтиламина. К полученной смеси по каплям добавляли изопропиловый спирт до получения раствора. Полученный раствор концентрировали до объема 6 мл с использованием тока газообразного гелия, и шесть порций концентрата по 1 мл подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием прибора для ВЭЖХ, снабженного колонкой 1 см х 25 см Daicel CHIRALPACK AD (Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania). Элюирование проводили при температуре окружающей среды с использованием раствора гексан:изопропиловый спирт 95:5 (об/об), содержащего 0,05% диэтиламина в качестве подвижной фазы при скорости потока 6 мл/мин. Фракцию, элюируемую на около 26,08-34 минутах, собирали и концентрировали с получением первого осадка, который растворяли в минимальном количестве этилацетата. С использованием тока азота, раствор этилацетата выпаривали с получением второго осадка, который растворяли в 1 мл диэтилового эфира. К раствору диэтилового эфира добавляли 1 мл диэтилового эфира, насыщенного газообразной хлористоводородной кислотой. Полученный осадок, который отфильтровывали, промывали 2 мл диэтилового эфира и сушили с получения 33 мг гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в 88% энантиомерном избытке. Данное вещество повторно очищали, используя условия хроматографии, описанные выше. Фракцию, элюируемую на 28-34 минутах концентрировали, подкисляли и сушили, как описано выше, с получением 16 мг гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана: оптическое вращение [ ]²⁵ _D=-56° в метаноле при 2 мг/мл; 99,1% энантиомерный избыток.

Пример: сравнение активности (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCL в анализе связывания транспортеров допамина, норадреналина и серотонина

Ингибирующую активность гидрохлорида (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в отношении захвата допамина, норадреналина и серотонина сравнивали с таковой гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с применением стандартного анализа связывания транспортера допамина.

Материалы и методы

Анализ транспортеров допамина

Анализ связывания транспортеров захвата допамина проводили в соответствии со способами, описанными Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 и Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44. Источником рецепторов являлись мембраны полосатого тела морских свинок; радиоактивным лигандом являлся [³Н]WIN 35,428 (DuPont-NEH, Boston, Massachusetts) (60-87 Ки/ммоль) в конечной концентрации лиганда 2,0 нмоль; неспецифической детерминантой являлся 1 мкМ дигидрохлорид 1-[2-[бис(4-фторфенил)метокси]этил]-4-[3-фенилпропил]пиперазина ("GBR 12909"), высокоаффинный ингибитор обратного захвата допамина; контрольным соединением являлся также GBR 12909. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl получали в соответствии со способом примера, выше. Реакции проводили в 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4), содержащем 120 мМ NaCl, при 0°С в течение двух часов. Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах. Радиоактивность, захваченную фильтрами, определяли и сравнивали с контрольными значениями с целью обнаружения взаимодействий тестируемого соединения с участками захвата допамина. Данные представлены в таблице 1 ниже.

Анализ транспортеров норадреналина

Анализ связывания транспортеров норадреналина проводили в соответствии со способами, описанными Raisman et al., 1982, Eur. Jrnl. Pharmacol. 78:345-351 и Langer et al., 1981, Eur. Jrnl. Pharmacol. 72:423. Источником рецепторов являлись мембраны переднего мозга крыс; радиоактивным лигандом являлся [³ Н]низоксетин (60-85 Ки/ммоль) в конечной концентрации лиганда 1,0 нМ; неспецифической детерминантой являлся 1 мкМ дезипрамин («DMI»), высокоаффинный ингибитор обратного захвата норадреналина; контрольным соединением являлся дезипрамин («DMI»), имипрамин, амитриптилин или низоксетин. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl получали в соответствии со способом примера, описанного выше. Реакции проводили в 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4), содержащем 300 мМ NaCl и 5 мМ KCl, при 0°С-4°С в течение четырех часов. Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах. Радиоактивность, захваченную фильтрами, определяли и сравнивали с контрольными значениями с целью обнаружения взаимодействий тестируемого соединения с участками захвата норадреналина. Данные представлены в таблице 2 ниже.

Анализ транспортеров серотонина

Анализ связывания транспортеров серотонина проводили в соответствии со способами, описанными D'Amato et al., 1987, Jrnl. Pharmacol. & Exp. Ther. 242:364-371 и Brown et al., 1986, Eur. Jrnl. Pharmocol. 123:161-165. Источником рецепторов являлись мембраны тромбоцитов человека; радиоактивным лигандом являлся [³Н]циталопрам (70-87 Ки/ммоль) в конечной концентрации лиганда 0,7 нМ; неспецифической детерминантой являлся 1 мкМ кломипрамин, высокоаффинный ингибитор обратного захвата серотонина; контрольным соединением являлся имипрамин. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl получали в соответствии со способом примера, описанного выше. Реакции проводили в 50 мМ TRIS-HCl (рН 7,4), содержащем 120 мМ NaCl и 5 мМ KCl, при 25°С в течение одного часа. Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах. Радиоактивность, захваченную фильтрами, определяли и сравнивали с контрольными значениями с целью обнаружения взаимодействий тестируемого соединения с участками захвата серотонина. Данные представлены в таблице 3 ниже.

Результаты

ТАБЛИЦА 1: Анализ связывания транспортера допамина
Соединение	Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl	2,61 х 10-7
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl	1,54 х 10-7
GBR 12909	1,16 х 10-8

ТАБЛИЦА 2: Анализ связывания транспортера норадреналина
Соединение	Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl	N/A
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl	1,42 х 10-7
Дезимипрамин HCl ("DMI")	1,13 х 10-9

N/A - нет измеримой аффинности

ТАБЛИЦА 3: Анализ связывания транспортера серотонина
Соединение	Ki
(-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl	N/A
(±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl	1,87 х 10-7
Имипрамин HCl ("DMI")	2,64 х 10-8

N/A - нет измеримой аффинности

Данные в таблице 1 показывают, что как (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl, так и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеют аффинность к участкам захвата допамина. Напротив, данные в таблицах 2 и 3 показывают, что (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеет аффинность к участкам захвата норадреналина и серотонина, тогда как (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl не имеет измеримой аффинности к участкам захвата норадреналина и серотонина. Хотя (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl имеет более высокую связывающую аффинность к участку обратного захвата допамина, чем (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан HCl, применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCl может быть более полезным, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCl для ингибирования обратного захвата допамина, из-за его специфичности в отношении ингибирования обратного захвата допамина. Другими словами, применение (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана HCl может предотвращать нежелательные побочные эффекты, связанные с ингибированием захвата норадреналина и серотонина, такие как гипертензия и сексуальная дисфункция, соответственно.

Успешное ингибирование обратного захвата связано с лечением расстройств с дефицитом внимания, депрессии, ожирения, болезни Паркинсона, тиков и расстройств, связанных с наркоманией (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22; Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43; и Blum et al., 1995, Pharmacogenetics 5: 121-141). Из-за его специфичности в отношении ингибирования захвата допамина, (-)-1-(3,4-дихлорфнеил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль, является более полезным, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или предотвращения у пациента расстройств, облегчаемых ингибированием обратного захвата допамина.

Рамки настоящего изобретения не ограничиваются специфическими вариантами воплощения изобретения, описанными в примерах, которые являются иллюстрациями некоторых аспектов изобретения, и любыми вариантами воплощения изобретения, которые являются функционально равноценными, и входят в объем настоящего изобретения. Действительно, различные модификации данного изобретения в добавлении к показанным и описанным в данном описании, оказываются очевидными для специалиста в данной области и попадают в объем приложенной формулы изобретения.

Цитировано некоторое количество ссылочных документов, полное раскрытие которых включено в данное описание в виде ссылки.