терапевтические агенты

Формула изобретения

1. Способ получения гранулированного состава, содержащего гранулы отвержденного расплава нестероидного противовоспалительного лекарства (NSAID) в качестве непрерывной фазы, включающий стадии:

(a) экструдирования расплава NSAID,

(b) формования гомогенного экструдата NSAID,

(c) охлаждения экструдата NSAID,

(d) измельчения охлажденного экструдата для получения гранул;

отличающийся тем, что на стадии (а) NSAID полностью расплавляют в экструдере и на стадии (b) экструдат формуют в две тонкие полоски или более, имеющие глубину 10 мм, или менее, которые отверждаются за 5 мин или менее.

2. Способ по п.1, где NSAID является расплавленным и экструдированным вместе с наполнителями, образуя гомогенный экструдат NSAID, содержащий смешанные с ним наполнители.

3. Способ по п.1, где, по крайней мере, один из таких компонентов как поверхностно-активное вещество и разбавитель экструдируют в расплаве NSAID.

4. Способ по п.1, где NSAID имеет температуру плавления от 30 до 300°С.

5. Способ по п.1, где полоски расплавленного экструдата охлаждают за 3 мин или менее.

6. Способ по любому из пп.1-5, где стадию (с) охлаждения осуществляют на охлаждающем устройстве, состоящем из охлаждающей ленты и охлаждающего барабана.

7. Способ по любому из пп.1-5, где ширина каждой полоски расплавленного экструдата больше, чем глубина полоски.

8. Способ по любому из пп.1-5, где полоски расплавленного экструдата отверждаются за 1 мин или менее.

9. Способ по любому из пп.1-5, где каждая полоска расплавленного экструдата имеет глубину вплоть до 6 мм.

10. Способ по любому из пп.1-5, где каждая полоска расплавленного экструдата имеет глубину 0,5-4 мм.

11. Способ по любому из пп.1-5, где каждая полоска расплавленного экструдата имеет глубину 1-3 мм.

12. Способ по любому из пп.1-5, где формируют три или более полосок расплавленного экструдата.

13. Способ по п.6, где разность температур между указанным расплавленным экструдатом и охлаждающим устройством, когда он приходит в контакт с охлаждающим устройством, равна по меньшей мере 50°С.

14. Способ по любому из пп.1-5, где экструдер нагревают до температуры выше температуры плавления NSAID.

15. Способ по любому из пп.1-5, где NSAID представляет ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен или их энантиомер или соль.

16. Способ по п.15, где NSAID является рацемическим ибупрофеном или S(+)-ибупрофеном.

17. Способ по любому из пп.1-5, где дезинтегрирующий агент экструдируют в расплаве с NSAID.

18. Способ по п.17, где отношение NSAID к дезинтегрирующему агенту равно от 10:1 до 1:10 в частях по массе.

19. Способ по любому из пп.1-5, где стадию (а) проводят в экструдере, имеющем по меньшей мере один червячный шнек, снабженный приспособлениями, установленными, чтобы генерировать тепло внутри NSAID.

20. Способ по любому из пп.1-5, где используют сдвоенный экструдер.

21. Способ по п.19, где экструдер содержит цилиндр экструдера, нагреваемый до температуры в пределах 80-130°С.

22. Способ по любому из пп.1-5, где NSAID является полностью расплавленным, когда оно выходит из экструдера.

23. Способ по любому из пп.1-5, где собранный твердый состав размалывают через сито, имеющее размер круглого отверстия менее чем 2 мм.

24. Аппарат для получения гранулированного состава по п.1, состоящий из загрузочной воронки, экструдера с концевой пластиной, смонтированной на нем, охлаждающей ленты и накопительного бункера, где концевая пластина содержит множество каналов, которые при использовании делят расплавленный экструдат на множество потоков, причем ширина каждого потока больше чем глубина потока.

25. Аппарат по п.24, где экструдер снабжен охлажденной зоной переноса и нагреваемой зоной плавления.

26. Аппарат по п.24, где экструдер состоит из цилиндра экструдера, сдвоенных червячных шнеков, входного отверстия для порошка, зоны переноса, охваченную рубашкой водяного охлаждения, нагреваемой зоны перемешивания, охваченную термической рубашкой, и выходного отверстия экструдера.

27. Аппарат по п.24 или 26, где охлаждающая лента является непрерывно вращающейся охлаждающей лентой из нержавеющей стали, которую охлаждают водой вдоль всей ее длины.

28. Аппарат по пункту п.24 или 26, где концевая пластина содержит от 2 до 10 каналов.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способу получения нестероидного противовоспалительного лекарственного состава и к его применениям.

Нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID) являются широко применяемым классом медикаментов. Они представляют четко определенную группу соединений и включают фенилпропионовые кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен и флурбипрофен. Их применяют главным образом для лечения одного или нескольких состояний, таких как боль, воспаление и лихорадка, например ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеоартрит, послеоперационная боль и повреждения мягких тканей. Одним из примеров является ибупрофен, который доступен по рецепту в Великобритании (как Brufen (RTM)), обычно в дозах вплоть до 3200 мг в сутки. Ибупрофен доступен также как отпускаемое без рецепта лекарство в Великобритании (как Nurofen (RTM)), главным образом, для лечения симптомов боли и лихорадки, включая головную боль, мигрень, ревматическую боль, мышечную боль, боли в спине, невралгию, дисменорею, зубную боль, простудные заболевания и грипп, обычно в дозах вплоть до 1200 мг в сутки.

Желательно обеспечить фармацевтический состав, содержащий низкоплавкое NSAID, который является стабильным, может быть приготовлен экономичным способом и который имеет выгодные свойства состава.

Европейская патентная заявка № 362728 (1990) относится к процедуре получения порошка ибупрофена, который является легкотекучим и имеет более длительный срок хранения и улучшенные свойства состава для непосредственного таблетирования. Упоминается, что отверждение расплавленного ибупрофена чрезвычайно проблематично, так как расплавленный ибупрофен, который застывает при около 74,8^оС, становится маслянистым и вязким по мере охлаждения, имеет тенденцию к переохлаждению и может быть превращен в кристаллическое состояние только очень медленно. Согласно ЕР 362728 предложено получать частицы ибупрофена путем отверждения расплавленного ибупрофена на контактном холодильнике (например, на валике или охлаждающей ленте) при 0-50 ^оС, используя затравку, с последующим дроблением. Указано, что затравка может быть осуществлена нанесением слоя расплава, который застывает на контактном холодильнике. Затравка также может быть добавлена в форме частиц на валик или переработана в расплавленный продукт. Упоминается, что любой способ получения расплавленного ибупрофена может быть использован для производства частиц ибупрофена, хотя особенно уместен способ получения расплавленного продукта ибупрофена путем ректификации ибупрофена в соответствии с патентной заявкой Германии № 3802619. Единственный пояснительный пример показывает, что порошок ибупрофена, полученный таким способом, требует смешивания со значительным числом дополнительных наполнителей перед таблетированием.

Было также предложено объединять NSAID с термопластичными полимерами и экструдировать пластическую массу. Например, ЕР 580860 (1994) описывает способ получения твердой дисперсии какого-либо лекарства, растворенного или диспергированного в полимере, с помощью сдвоенного экструдера, снабженного лопастями. Экструдат измельчают с помощью подходящей мельницы. Сдвоенный экструдер, как указано, обеспечивает усовершенствованные преимущества переработки по сравнению с одношнековым экструдером. WO 9906038 относится к быстродействующему аналгезирующему препарату, содержащему ибупрофен во вспомогательной матрице, где препарат имеет пористую структуру и плотность более чем 1 г/см³ и вплоть до 2,5 г/см³. Вспомогательная матрица содержит растворимые в воде полимерные связующие, карбонаты и подходящие фармацевтические адъюванты. Смешивание компонентов предпочтительно имеет место в экструдере. После экструзии через выпускное отверстие экструдера пластичный состав формуют в подходящую лекарственную форму, например, пропусканием пластичного экструдата между двумя валиками, которые движутся в противоположных направлениях и имеют обращенные друг к другу углубления на поверхности валиков.

Присутствие термопластичного материала нежелательно в фармацевтическом составе по данному изобретению.

Найден выгодный способ получения фармацевтического состава, где NSAID экструдируют в расплавленном состоянии и экструдат формуют в две полоски или более, которые охлаждают, чтобы получить гранулы отвержденного расплава, имеющие в качестве непрерывной фазы низкоплавкое NSAID.

Европейская патентная заявка 686392 (1995) относится к термическому процессу получения непосредственно таблетируемых гранул, включающему экструдирование расплава активного соединения, имеющего низкую температуру плавления, и необходимых для таблетирования вспомогательных веществ при повышенной температуре, чтобы получить гомогенный нелипкий экструдат, который затем измельчают, чтобы получить пригодные для таблетирования гранулы. Посредством смешивающих и месильных деталей экструдера смесь уплотняют, чтобы получить экструдат при температуре, при которой часть активного соединения расплавляется. Экструдат пропускают через перфорированную пластину, чтобы получить тонкие стренги диаметром 0,3-2,0 мм, и измельчают после охлаждения до гранул с желательными размерами частиц. Полученные таким образом гранулы могут быть сразу же подвергнуты таблетированию, требуется только смазка. Поэтому активное вещество присутствует в виде нерасплавленных кристаллов внутри отвержденного расплава активного вещества. Указано, что посредством этого процесса все вспомогательные вещества, такие как связующее, вспомогательные дезинтегрирующие агенты, наполнители и другие вспомогательные вещества, могут быть введены непосредственно в гранулы.

Однако в настоящее время обнаружено, что нагреванием NSAID до температуры выше его температуры плавления достигаются дополнительные технологические преимущества и преимущества состава. В частности, быстрое охлаждение тонкой полоски полностью расплавленного NSAID увеличивает скорость производства. Это было неожиданным, так как нагревание NSAID до более высокой температуры, как можно было бы предположить, потребует более значительного эффекта охлаждения, снижая таким образом эффективность процесса производства. В дополнение было обнаружено, что скорость растворения гранул, полученных из твердого состава, лучше по сравнению с составами, где NSAID присутствует в двух кристаллических формах.

В находящейся одновременно на рассмотрении заявке РСТ РСТ/ЕР00/12193 описан способ получения состава прессованной таблетки, содержащего нестероидное противовоспалительное лекарство, имеющее температуру плавления в пределах 30-300^оС, характеризующийся:

(а) объединением указанного лекарства в расплавленном состоянии с дезинтегрирующим агентом до образования однородной смеси;

(b) охлаждением указанной смеси для получения отвержденного расплава;

(с) формованием указанного отвержденного расплава в гранулы; и

(d) прессованием указанных гранул, необязательно с добавляемым к гранулам компонентом, чтобы сформовать состав прессованной таблетки.

Один из пояснительных здесь способов описывает экструдирование расплава смеси ибупрофена и натриевой соли кроскармеллозы (дезинтегрирующий агент) с нагреванием до полного расплавления NSAID, выпускание непрерывной раславленной полоски экструдата на охлажденную стальную ленту, охлаждение и размалывание отвержденной массы с последующим смешиванием с фармацевтическими наполнителями и прессованием в таблетку.

В настоящее время обнаружено, что, если расплавленный экструдат формуют во множество тонких полосок и быстро охлаждают, тем самым достигается выгодный процесс производства.

Таким образом, данное изобретение относится к способу получения гранулированного состава, содержащего гранулы отвержденного расплава нестероидного противовоспалительного лекарства, где указанные гранулы отвержденного расплава содержат указанное нестероидное противовоспалительное лекарство в качестве непрерывной фазы, включающему стадии:

(а) экструдирования расплава указанного нестероидного противовоспалительного лекарства, необязательно с наполнителями;

(b) формования гомогенного экструдата;

(с) охлаждения указанного экструдата; и

(d) измельчения указанного охлажденного экструдата для получения гранул;

отличающемуся тем, что на стадии (а) нестероидное противовоспалительное лекарство полностью расплавляют и на стадии (b) экструдат формуют в две тонкие полоски или более, имеющие глубину 10 мм или менее, которые отверждают за 5 минут или менее.

Гранулированный состав может быть получен в соответствии с данным изобретением простым рентабельным способом производства в промышленных масштабах. Препараты, полученные из состава по данному изобретению, как обнаружено, стабильны при хранении и имеют лучшую растворимость. Препарат может быть таблетирован без прилипания или покрытия во время процесса таблетирования, чтобы обеспечить лекарственную форму, имеющую подходящие свойства прочности в сочетании с полезными свойствами дезинтеграции. Кроме того, заметно улучшается плохой вкус.

Используемое здесь выражение "гранулы отвержденного расплава" означает гранулы, полученные экструдированием расплава нестероидного противовоспалительного лекарства (NSAID) в полностью расплавленном состоянии, охлаждением и формованием смеси в гранулы отвержденного расплава.

Было обнаружено, что кристаллическая форма NSAID изменяется при плавлении и последующем охлаждении NSAID. Например, кристаллы становятся мельче, и удельная поверхность NSAID в грануле расплава увеличена по сравнению с таковой обычных кристаллов NSAID. В дополнение, при охлаждении изменения кристаллической структуры приводят к более пористой грануле.

Кристаллическая структура гранул расплава, полученных из отвержденного полностью расплавленного NSAID, отличается от кристаллической структуры, где NSAID только частично расплавлено. В случае частичного расплавления кристаллическая структура расплавленного NSAID прерывается нерасплавленным NSAID, в результате чего NSAID не имеет единой кристаллической структуры. NSAID полностью расплавляют так, что при охлаждении образуется единственная непрерывная фаза NSAID. Так сказать, кристаллическая структура NSAID не прерывается другой кристаллической структурой NSAID. Поэтому гранулы расплава имеют форму отвержденного расплава NSAID, содержащую только указанное NSAID в качестве непрерывной фазы.

Изобретение делает возможным приготовление какого-либо относительно низкоплавкого NSAID в виде легко дезинтегрирующегося состава с приемлемым вкусом. Обычно предполагается, что температура плавления таких соединений должна быть достаточно низкой, чтобы их можно было расплавить, используя стандартное оборудование. Важно также, чтобы не было вредного воздействия собственно на NSAID или на какие-либо ингредиенты, включенные в расплавленное NSAID, например, на дезинтегрирующий агент. Так, типичные температуры плавления низкоплавких NSAID, как предполагается, должны лежать в диапазоне 30-300^оС.

Предпочтительные NSAID имеют более низкие температуры плавления, так что процесс плавления не потребляет значительных количеств энергии, что, следовательно, снижает производственные затраты. Заслуживающим внимания классом соединений являются 2-арилпропионовые кислоты, которые, как правило, по существу нерастворимы и имеют слабые вкусовые свойства. Предпочтительные NSAID имеют температуры плавления в пределах 30-200^оС (такие как рацемический напроксен, температура плавления 156^оС), более предпочтительно 30-150^оС, еще предпочтительнее 40-120^оС (такие как рацемический флурбипрофен, температура плавления 114^оС), наиболее предпочтительно 40-100^оС (такие как рацемический ибупрофен (температура плавления 75-77^о С), S(+)-ибупрофен (температура плавления 52-54 ^оС) и рацемический кетопрофен (температура плавления 96 ^оС)). Предпочтительными низкоплавкими NSAID являются напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен. Предпочтительно NSAID находится в форме рацемической смеси или его энантиомера (особенно S(+)-энантиомеров). Соли рацемических NSAID и их энантиомеров также могут быть использованы. Предпочтительными солями являются соли натрия, соли калия и соли лизина.

Изобретение особенно подходит для медицинского препарата ибупрофена. Термин "медицинский препарат ибупрофена" предпочтительно включает рацемический ибупрофен и S(+)-ибупрофен и их соли с натрием, калием и лизином, которые имеют низкие температуры плавления и очень слабое послевкусие во рту и глотке. Наиболее благоприятные результаты получают с рацемическим ибупрофеном, который имеет высокую дозу в сочетании с плохой растворимостью.

На стадии (а) NSAID плавят и экструдируют. Под воздействием давления лекарство может быть расплавлено при температуре ниже его нормальной температуры плавления. Максимальную температуру определяют по стабильности расплавленного лекарства и объединенных с ним ингредиентов. Лекарство может быть нагрето до какой-либо обычной температуры. Как правило, чем выше температура, тем быстрее лекарство будет плавиться, хотя это должно быть уравновешено затратой энергии, необходимой, чтобы нагреть лекарство. Для наивысшей эффективности обычно считается, что NSAID следует нагревать до не более чем на 50^оС, предпочтительно на 1-25^оС и более предпочтительно на 5-20 ^оС выше его температуры плавления, чтобы свести энергетические затраты к минимуму. Предпочтительный диапазон нагревания 30-180 ^оС, более предпочтительно 35-140^о С и еще предпочтительнее 40-120^оС.

NSAID обычно расплавляют в нагреваемом цилиндре экструдера, имеющем входное отверстие для твердого лекарства и выходное отверстие для расплавленного экструдата. Цилиндр может быть разделен на различные зоны нагрева, как желательно. В дополнение, воздействие на NSAID конфигурацией шнека в экструдере также будет вносить свой вклад в плавление NSAID, тем самым снижая его потребность во внешней прилагаемой температуре. Соответственно, цилиндр экструдера может быть нагрет до температуры ниже чем температура плавления NSAID. Например, нормальная температура плавления рацемического ибупрофена 75-77^оС, однако в условиях усилия/давления (такого, которое может встретиться в экструдере или подобном устройстве для переработки) внешнее прилагаемое тепло, необходимое, чтобы расплавить ибупрофен, может быть значительно уменьшено благодаря механическому теплу, выделяющемуся при интенсивном действии перемешивания внутри экструдера. Обычно предусматривается, что экструдер следует нагревать до температуры не менее чем на 25^оС ниже температуры плавления лекарства, предпочтительно в пределах от 20^оС ниже температуры плавления лекарства до 50^оС выше температуры плавления лекарства, более предпочтительно от 15^оС ниже температуры плавления лекарства до 25^оС выше его температуры плавления и наиболее предпочтительно до температуры в пределах 10 ^оС в каждую сторону от температуры плавления лекарства. Некоторые экструдеры обеспечивают различные зоны, нагретые до различных температур в экструдере. Эти температуры могут быть выбраны, как желательно, чтобы гарантировать, что все NSAID полностью расплавится на стадии (а). Предпочтительно лекарство и необязательные наполнители, например дезинтегрирующий агент, нагревают до температуры в пределах 80-130^оС, более предпочтительно 100-120^оС, чтобы расплавить указанное лекарство. Когда NSAID является ибупрофеном, он обычно может быть нагрет в пределах 50-130^оС, более предпочтительно 60-100^оС. Температура ибупрофена в цилиндре экструдера предпочтительно находится в пределах 66-96 ^оС, предпочтительно 70-82^оС.

Экструдер также может иметь одну или несколько зон охлаждения. Зоны охлаждения могут быть необходимы, чтобы удалить тепло, выделяющееся при месильном действии на экструдируемый материал, особенно для гарантии хорошего потока материала в экструдер и из экструдера.

В предпочтительном способе по данному изобретению экструдер снабжен зоной охлаждения и зоной нагрева. Кроме того, предпочтительно обеспечивают зону охлаждения при входном отверстии экструдера так, чтобы материал, поступающий в экструдер, можно было подавать конвейером или транспортировать вдоль экструдера к зоне нагрева. В зоне охлаждения внутреннее тепло, образовавшееся внутри экструдируемого материала, отводят для того, чтобы не происходило частичное плавление NSAID, которое может быть нежелательным для пропускной способности материала в экструдере. Предпочтительно экструдер снабжен охлажденной зоной переноса и нагреваемой зоной плавления.

В другом предпочтительном способе предусмотрена нагреваемая зона на концевой части экструдера при выходном отверстии или вблизи него. Экструдированный материал может быть нагрет для гарантии того, что экструдат, проходящий через выходное отверстие экструдера, достаточно нагревается, так что разность температур между расплавленным экструдатом и охлаждающими экструдат устройствами приближается к максимуму, как свойственно для оптимизации процесса охлаждения. Например, цилиндр может быть нагрет с тем, чтобы экструдат, проходящий через выпускное отверстие, предпочтительно был полностью расплавленным или по существу полностью расплавленным. Давление внутри экструдера может вызвать снижение температуры плавления NSAID. Соответственно, предпочтительно температура экструдата, проходящего через выходное отверстие, находится в пределах 20^оС в каждую сторону от нормальной температуры плавления лекарства, предпочтительно в пределах 10^оС в каждую сторону от температуры плавления лекарства.

Экструдер подходяще снабжен по меньшей мере одним шнеком, снабженным средствами, приспособленными генерировать тепло внутри NSAID. Это обычно может быть достигнуто сочетанием месильных лопастей и спиральных шнеков (червяков). Обычно предпочтительно обеспечивать спиральные шнеки при входной части, чтобы перемещать материал от входного отверстия. Материал может быть экструдирован в экструдере со шнеками и/или лопастями. Предпочтительно использовать более одного шнека, например сдвоенный шнек, чтобы довести до максимума экструзионное воздействие на экструдируемый материал. Лопасти могут быть отклоненными на какой-либо желательный угол или сочетание углов, чтобы генерировать внутреннее тепло внутри лекарства, чтобы расплавить лекарство. Конфигурация и/или размер лопастей будут зависеть от таких факторов, как диаметр и/или длина экструдера, отношение длины к диаметру, скорость экструдера, прилагаемый вращающий момент и желательная температура, чтобы расплавить NSAID. Червяки и/или лопасти могут быть в прямом и/или обратном направлении, чтобы довести до максимума давление внутри зоны смешивания, как желательно.

Предпочтительное расположение содержит спиральные переносящие шнеки при входной части экструдера, множество лопастей, которые могут иметь различные размеры и градусы, на которые они отклонены, и дополнительные спиральные переносящие шнеки при выходной части, чтобы выводить экструдат их экструдера. Дополнительно предпочтительно, спиральные переносящие шнеки при выходной части могут содержать обратную спираль с последующей прямой спиралью.

Предпочтительная особенность стадии (а) состоит в том, что дезинтегрирующий агент также объединяют с указанным лекарством в расплавленном состоянии. Дополнительная предпочтительная особенность стадии (а) состоит в том, что по меньшей мере один из таких компонентов, как поверхностно-активное вещество и разбавитель, объединяют с указанным лекарством в расплавленном состоянии.

Без особых усилий NSAID может быть аэрировано, когда его транспортируют в зону плавления.

В дополнительном способе нестероидное противовоспалительное лекарство может быть объединено с необязательными наполнителями, например разбавителем, и затем нагрето вместе с ними, пока указанное нестероидное противовоспалительное лекарство не расплавится. В еще одном дополнительном способе NSAID и необязательные наполнители могут быть объединены в твердом состоянии и экструдированы вместе, пока указанное NSAID является расплавленным, и какие-либо дополнительные желательные наполнители равномерно смешаны со смесью.

В качестве варианта NSAID может быть расплавлено до его объединения с какими-либо необязательными наполнителями.

На стадии (b) получают гомогенный экструдат, который выходит через выходное отверстие экструдера. Предпочтительно NSAID является полностью расплавленным, когда выходит из экструдера. Экструдат может состоять из указанного NSAID без дополнительных ингредиентов, где NSAID присутствует как единственная непрерывная фаза. Необязательно, экструдат может содержать дополнительные наполнители, например один или несколько из таких компонентов, как дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество и разбавитель, которые смешивают в расплавленном NSAID.

На стадии (b) экструдат формуют в две тонкие полоски или более. Это предпочтительно достигается пропусканием расплавленного экструдата через каналы при выходном отверстии, которые образуют потоки или полоски экструдата, которые могут быть направлены на охлаждающее устройство, предпочтительно охлаждающую ленту или охлаждающий барабан.

Полоски расплавленного экструдата быстро охлаждают указанными охлаждающими устройствами, т.е. полоски отверждаются за 5 минут или менее, предпочтительно за 3 минуты или менее, более предпочтительно за 1 минуту или менее (например, 0-60 секунд), предпочтительно за 50 секунд или менее (например, 1-50 секунд), более предпочтительно за 1-40 секунд и наиболее предпочтительно за 1-30 секунд.

Соответственно, ширина каждой полоски расплавленного экструдата больше чем глубина полоски, так что охлаждение оптимизируется. Ширина каждой полоски будет зависеть, по меньшей мере до некоторой степени, от вязкости расплавленного экструдата. Предпочтительно каждая полоска расплавленного экструдата имеет глубину на охлаждающем устройстве 10 мм или менее, предпочтительно вплоть до 6 мм (например, 0,1-6 мм), предпочтительно 0,5-5 мм, например 3-4 мм, и наиболее предпочтительно 1-3 мм, например 2 мм.

Охлаждение обычно происходит вначале на стороне полоски, непосредственно обращенной к охлаждающему устройству. Следовательно, обычно нижняя поверхность полосок отверждается, пока верхняя поверхность полоски еще остается расплавленной. При дальнейшем охлаждении полоски экструдат затвердевает по всей своей глубине.

Чтобы обеспечить максимальный выход, обеспечивают множество полосок, проходящих параллельно друг другу, например, на охлаждающей ленте. Предпочтительно имеется более чем две полоски, например три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять или более полосок в соответствии с размером экструдера. Число полосок может быть ограничено шириной сформированной полоски и всей шириной охлаждающего устройства, которая предусмотрена для максимального числа полосок. Обнаружено, что полоски расплавленного NSAID не размазываются на охлаждающем устройстве, следовательно, требуется только небольшой зазор между полосками.

Как обсуждалось здесь выше, предпочтительно иметь значительную разность температур между расплавленным экструдатом и охлаждающим устройством, когда экструдат приходит в контакт с охлаждающим устройством, например, по меньшей мере 25^оС, предпочтительно по меньшей мере 35^оС, более предпочтительно по меньшей мере 45^оС и наиболее предпочтительно по меньшей мере 55^оС. Верхний предел указанных пределов ограничивается температурой плавления лекарства, но нежелательно нагревать экструдированный материал до слишком высокой температуры, так как сверхзатраты энергии не будут уравновешены какой-либо технологической выгодой. Соответственно, практический верхний предел для каждого из указанных пределов 100 ^оС, более обычно 80^оС.

Как правило, предполагается, что расплавленная смесь будет охлаждаться до температуры ниже температуры плавления лекарства до формования в гранулы. Расплавленное NSAID может быть разлито на охлаждающие лотки, которые могут находиться в статическом состоянии или в непрерывном движении. Статические лотки могут быть помещены в холодильные камеры. Движущиеся лотки или ленты могут иметь дополнительные охлаждающие средства, такие как охлажденная вода. Охлажденный расплав образует твердое вещество и может быть соскоблен с ленты или собран, когда он падает с одного конца непрерывно движущейся ленты. Предпочтительно смесь расплавленного лекарства может быть охлаждена путем пропускания расплавленной смеси на движущуюся охлаждающую ленту, предпочтительно непрерывно вращающуюся охлаждающую ленту. Предпочтительно ленту охлаждают водой. Вода может быть приложена к нижней стороне ленты вдоль ее длины или частично вдоль ее длины, как желательно, и соответственно длине ленты, количеству расплавленной смеси лекарства и скорости ленты. Особенно предпочтительно охлаждать расплавленную смесь лекарства охлаждающим устройством по меньшей мере вначале, например, пока она не начнет затвердевать. Преимущественно, ленту охлаждают водой вдоль по существу всей ее длины, и есть минимальная длина (например, 3-7 м), необходимая для того, чтобы она могла охлаждать до твердого состояния.

Отвержденный расплав может быть сформован в гранулы множеством способов. Например, он может быть разбрызган или раздроблен в гранулы. Он может быть размолот и/или пропущен через сито. Если его охлаждают на движущейся ленте или на барабане, охлажденный расплав может быть разбит на кусочки удобных размеров с последующим размалыванием и/или просеиванием.

Гранулированный состав может быть просеян для гарантии того, что гранулы расплава будут подходящего размера для эффективного таблетирования. Гранулы, полученные при охлаждении расплавленного лекарства, имеют предпочтительно подходящий размер для таблетирования, предпочтительно на стандартной крупномасштабной таблетирующей машине. Гранулы расплава в гранулированном составе предпочтительно имеют средний размер частиц в пределах 10-2000 мкм, более предпочтительно 50-1000 мкм и наиболее предпочтительно 100-400 мкм. Полезные результаты получают, когда объемная плотность гранул расплава находится в пределах 0,1-1 гмл ^-1, более предпочтительно 0,3-0,6 гмл^-1 . Дополнительные предпочтительные свойства получают, когда утрясочная плотность находится в пределах 0,3-0,7 гмл^-1 (более предпочтительно 0,4-0,6 гмл^-1). Еще предпочтительно, гранулы расплава имеют пористость 0,5-2,0 г/мл.

Относительная доля NSAID в гранулах расплава будет зависеть от дозы, желательной для терапевтического эффекта. Лекарства низких доз, такие как флурбипрофен и кетопрофен, могут составлять так мало, как 1% по массе, если требуется относительно большая лекарственная форма. Однако особые преимущества данного изобретения достигаются за счет возможности уменьшения числа и/или количества наполнителей. Соответственно, NSAID может составлять вплоть до 100% мас./мас. гранул расплава. Соответственно, обычно предполагается, что NSAID обычно будет составлять 10-100% мас./мас. гранулы расплава, предпочтительно 50-100% мас./мас., более предпочтительно 70-100% мас./мас. гранулы расплава. Предпочтительная особенность данного изобретения состоит в том, что низкоплавкие NSAID высоких доз, такие как ибупрофен, могут быть приготовлены с дезинтегрирующим агентом в более мелких дозированных формах. Соответственно, NSAID подходяще будет составлять 60-95% мас./мас. гранул расплава, предпочтительно 70-95% мас./мас. и более предпочтительно 80-95% мас./мас. гранул расплава.

Гранулы отвержденного расплава могут быть приготовлены непосредственно как лекарство, или они могут быть объединены с добавляемым к гранулам составом и приготовлены как унифицированная доза. Гранулы расплава тщательно объединяют с добавляемым к гранулам составом так, чтобы получить однородную смесь ингредиентов. Этого можно достичь обычными методами смешивания и гомогенизации. Примерами аппарата, который может быть использован для облегчения процесса, являются смеситель с ленточной винтовой лопастью, смеситель IBC, V-смеситель и плужные смесители. Примеры включают наполнение несвязанной порошковой смесью саше или капсулы или прессование смеси в таблетку. Таблетки являются предпочтительной унифицированной лекарственной формой согласно изобретению. Они могут быть проглатываемыми, или они могут быть жевательными. Неожиданно было обнаружено, что вкус NSAID по существу замаскирован, что позволяет удерживать лекарственную форму в ротовой полости в течение периода времени, когда препарат глотают.

На состав прессованной таблетки по данному изобретению необязательно может быть нанесено пленочное покрытие, например, на основе обычного полимера целлюлозы, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, или обычное сахарное покрытие, например, на основе сахарозы или лактозы.

Гранулированный состав может также содержать дезинтегрирующий агент. Добавление дезинтегрирующего агента дополнительно усовершенствует скорость, с которой таблетка разрушается, когда попадает в жидкую среду. Примеры дезинтегрирующих агентов включают одно или несколько из таких веществ, как крахмал и модифицированный крахмал (такой как пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, картофельный крахмал), натриевая соль гликолята крахмала, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, альгиновая кислота, сшитый поливинилпирролидон, смешанный силикат магния и алюминия, бентонит и натриевая соль кроскармеллозы. Предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются такие, которые разбухают под действием воды, вызывая таким образом выдавливание ингредиентов из таблетки в водную дезинтегрирующую среду. Предпочтительными примерами дезинтегрирующих агентов являются натриевая соль кроскармеллозы и/или натриевая соль гликолята крахмала, особенно натриевая соль кроскармеллозы. Дезинтегрирующий агент присутствует в эффективном для дезинтеграции количестве, например, вплоть до 50% мас./мас. состава (например, 1-50% мас./мас.), более предпочтительно 1-25% мас./мас., еще предпочтительнее 2-20% мас./мас. и наиболее предпочтительно 2-15% мас./мас. состава.

Дезинтегрирующий агент является необязательным ингредиентом гранул расплава и/или добавляемого к гранулам состава. Дезинтегрирующий агент подходяще будет составлять 0,1-25% мас./мас. гранул расплава, предпочтительно 3-15% мас./мас. и наиболее предпочтительно 4-10% мас./мас. гранул расплава. Дезинтегрирующий агент может присутствовать в добавляемом к гранулам составе в количестве от 0,1 до 25% мас./мас., предпочтительно 1-15%, более предпочтительно 2-10% мас./мас.

Отношение NSAID к дезинтегрирующему агенту будет зависеть от относительной доли NSAID в лекарственной форме. Так, в зависимости от дозы лекарства, можно предположить, что оно будет находиться в пределах от 20:1 до 1:20, удобно от 10:1 до 1:10. Для лекарств относительно высоких доз, таких как ибупрофен и напроксен, отношение частей по массе NSAID к дезинтегрирующему агенту может быть в пределах от 20:1 до 2:1, предпочтительно от 10:1 до 5:1. Для лекарств относительно малых доз, таких как флурбипрофен и кетопрофен, отношение частей по массе NSAID к дезинтегрирующему агенту является подходящим от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 1:1 до 1:5.

Хотя нет необходимости для производства составов по данному изобретению, но если желательно, лекарственная форма может дополнительно содержать разбавитель. Разбавитель может быть растворимым в воде или нерастворимым в воде. Подходящие материалы растворимого в воде разбавителя включают сахарные спирты (такие как ксилит, сорбит, маннит, эритрит), сахара (такие как сахароза, фруктоза, лактоза, декстроза), циклодекстрин, мальтодекстрин и соли органических кислот (например, цитрат натрия и цитрат калия). Лактоза, цитрат натрия и цитрат калия являются особенно предпочтительными растворимыми в воде разбавителями. Подходящие материалы нерастворимого в воде разбавителя включают производные целлюлозы (такие как микрокристаллическая целлюлоза), крахмал и его производные (такие как предварительно клейстеризованный крахмал), фосфат дикальция, фосфат трикальция, сульфат кальция, карбонат кальция. Микрокристаллическая целлюлоза и фосфат дикальция являются предпочтительными нерастворимыми в воде разбавителями.

Разбавитель может предпочтительно включать ингредиент основного характера, такой как соль щелочного металла, например, карбонат, бикарбонат или цитрат щелочного металла, присутствующий в количестве вплоть до 50% по массе (например, в пределах 1-50% по массе), предпочтительно вплоть до 40% по массе (например, в пределах 1-40% по массе) состава (более предпочтительно 2-35% мас./мас. и наиболее предпочтительно 10-20% мас./мас.). Предпочтительно, соль щелочного металла является солью натрия или калия. Дополнительно предпочтительно, соль является цитратом, карбонатом или бикарбонатом натрия или калия, более предпочтительны бикарбонат или цитрат натрия. Отношение NSAID (особенно медикамента ибупрофена) к соли щелочного металла в частях по массе может быть в пределах от 100:1 до 1:1, предпочтительно от 5:1 до 1:1. Предпочтительно, соль щелочного металла вводят в состав в каком-либо количестве вплоть до эквимолярного количества по отношению к NSAID (например, ибупрофену). Удобно вводить в состав молярное количество соли щелочного металла. Таким образом, соединение щелочного металла может составлять вплоть до 100% мас./мас. NSAID, предпочтительно 50% мас./мас., более предпочтительно вплоть до 10% мас./мас. NSAID. В предпочтительной прессованной таблетке по данному изобретению NSAID (особенно медикамент ибупрофена) находится в смеси с солью щелочного металла. Соль щелочного металла предпочтительно вводят в состав гранул расплава.

В препарате, приспособленном для диспергирования в воде перед введением, содержание разбавителя может быть достаточно высоким, например, вплоть до 50% (такое как 0-50% мас./мас., предпочтительно 0-40% мас./мас.) по массе препарата, для того чтобы достичь желательных свойств диспергирования. Предпочтительно, разбавитель не составляет более чем 25% по массе препарата (например, 0-25% мас./мас.), так как он увеличивает стоимость препарата и производственные затраты. Поэтому, чтобы свести к минимуму затраты, может быть предпочтительно добавлять разбавитель к составу в количестве 0-20% по массе препарата, более предпочтительно 0-10% мас./мас. Если присутствует, он может быть предпочтительно использован до степени 0,1-25% по массе препарата, более предпочтительно 0,1-20% мас./мас., еще предпочтительнее 0,1-10% мас./мас. и наиболее предпочтительно 1-5% по массе препарата.

Разбавитель может быть заключен в грануле расплава, или может быть частью добавляемого к гранулам состава, или может быть, при желании, введен в оба компонента. Если желательно, разбавитель предпочтительно может быть добавлен в количестве вплоть до 30% мас./мас. от добавляемого к гранулам состава (например, 0,1-30% мас./мас.), хотя, чтобы свести к минимуму размер и стоимость лекарственной формы, желательно включать минимальное количество таких дополнительных наполнителей. Соответственно, если используется, разбавитель удобно может быть включен в добавляемый к гранулам состав в пределах вплоть до 30% мас./мас. (т.е. 0,1-30%), предпочтительно 0,1-15% мас./мас., более предпочтительно 0,1-10% мас./мас. Как обсуждалось здесь выше, разбавитель может присутствовать в гранулах расплава, например, в количестве 0-30% мас./мас. (таком как 0,1-30%) по массе гранул расплава. Разбавитель, если присутствует, обычно составляет 1-20%, более предпочтительно 1-10% мас/мас., гранул расплава.

Препарат может также включать поверхностно-активное вещество в количестве, соответствующем свойствам поверхностно-активного вещества, предпочтительно 0,05-10% по массе препарата. Поверхностно-активное вещество может быть включено в гранулы расплава и/или в добавляемый к гранулам состав. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются лаурилсульфат натрия, полоксамер, гидрогенизированное касторовое масло и его производные, поверхностно-активные вещества на основе полиоксиэтилена (включая полиоксиэтиленовые масла, сложные эфиры жирных кислот, включая стеараты) и сложные эфиры ангидросорбита. Они могут быть использованы в пределах 0,05-5% мас./мас., предпочтительно 0,1-3% мас./мас., более предпочтительно 0,2-2% мас./мас., либо в гранулах расплава, либо в добавляемом к гранулам составе или в обоих компонентах.

Добавляемый к гранулам состав содержит включенные в фармацевтический состав ингредиенты, которые не содержатся в гранулах отвержденного состава. Ингредиенты добавляемого к гранулам состава могут быть смешаны с гранулами расплава одновременно или на последовательных стадиях в процессе приготовления фармацевтического препарата. Особое преимущество данного изобретения заключается в том, что предпочтительно все ингредиенты добавляемого к гранулам состава объединяют с гранулами расплава на одной стадии в процессе производства. Также предпочтительно, что на этой стадии ингредиенты добавляемого к гранулам состава объединяют последовательно с гранулами расплава. Фармацевтический препарат содержит однородную смесь гранул расплава и добавляемого к гранулам состава. Добавляемый к гранулам состав соответствующим образом равномерно распределен в фармацевтическом препарате.

Добавляемый к гранулам состав может также содержать сыпучие кислоты, такие как коллоидальный диоксид кремния и тальк. Коллоидальный диоксид кремния нерастворим и подходяще имеет удельную поверхность более чем 50 м²г ^-1, более предпочтительно более чем 100 м ²г^-1, особенно в пределах 150-250 м²г^-1.

Необязательно смазка может быть включена в добавляемый к гранулам состав для смешивания с гранулами расплава. Могут быть использованы обычные смазки для NSAID, например стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, полиэтиленгликоль, гидрогенизированное растительное масло, стеарилфумарат натрия, стеарат магния или стеарат кальция. Они могут присутствовать в количестве 0,05-5% по массе, предпочтительно 0,1-2% по массе фармацевтического препарата. Агенты против липкости, такие как тальк, могут быть дополнительно включены в количестве вплоть до 4% по массе лекарственной формы, например, 0,5-2% по массе лекарственной формы, предпочтительно как часть добавляемого к гранулам компонента.

Другие обычные наполнители для таблетирования, известные специалистам, при желании могут быть введены в состав прессуемой таблетки по данному изобретению, хотя следует учитывать, что главное преимущество данного изобретения в том, что число наполнителей, необходимых для получения быстрораспадающейся таблетки с хорошими характеристиками растворения, является минимальным.

Дезинтегрирующим агентом является предпочтительно единственный ингредиент, включенный в гранулы расплава NSAID (предпочтительно ибупрофена), или он может быть объединен с разбавителем и, необязательно, с поверхностно-активным веществом и другими наполнителями для таблетирования. Соответственно, в одном предпочтительном варианте гранулы могут содержать более чем 90% мас./мас. NSAID и дезинтегрирующего агента (т.е. 90-100% мас./мас.) Предпочтительные гранулы расплава содержат NSAID (предпочтительно ибупрофен), дезинтегрирующий агент и, необязательно, поверхностно-активное вещество и/или разбавитель. В другом предпочтительном варианте препарат содержит более чем 90% мас./мас. (т.е. 95-100% мас./мас.) смеси NSAID, кислотного компонента и дезинтегрирующего агента. Кроме того, предпочтительно препарат состоит из (т.е. на 98-100% мас./мас.) комбинации NSAID и дезинтегрирующего агента. Дополнительно предпочтительные гранулы расплава состоят по существу из NSAID (предпочтительно ибупрофена), дезинтегрирующего агента и поверхностно-активного вещества. Дополнительно предпочтительные гранулы состоят по существу из NSAID (предпочтительно ибупрофена), дезинтегрирующего агента и поверхностно-активного вещества. Предпочтительным NSAID является ибупрофен.

Состав прессуемой таблетки по данному изобретению, если желательно, включает другие совместимые фармацевтически активные ингредиенты и/или усовершенствующие агенты. Так, например, лекарственная форма может включать какой-либо другой ингредиент, обычно используемый в композиции, применимой для лечения боли, воспаления и/или лихорадки, например кофеин или другое производное ксантина, другой анальгетик, например кодеин, релаксант скелетных мышц, антигистамин (например, акривастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, эбастин, кетотифен, иодоксамид, лоратидин, левокабастин, мекьютазин, оксатомид, фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетастин, тазифиллин, темеластин, терфенидин, трипеленнамин или трипролидин (предпочтительно используют неседативные антигистамины)); противозастойное средство (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин и фенилэфрин); подавитель кашля (например, карамифен, кодеин или декстрометорпан); и/или отхаркивающее (например, гваяфенезин, цитрат калия, гваяколсульфонат калия, сульфат калия и терпингидрат).

Такие дополнительные активные ингредиенты и/или усовершенствующие агенты могут быть включены в гранулы расплава или в добавляемый к гранулам состав в подходящих дозированных количествах для желательного терапевтического эффекта. За указаниями, касающимися подходящего дозирования, можно обратиться к MIMS и Physicians Desk Reference. Обычно предполагается, что такие другие активные ингредиенты будут составлять 0-50% мас./мас. препарата, например 5-25% мас./мас.

Ибупрофен и его производные являются в основном противовоспалительными, анальгезирующими и жаропонижающими агентами, но они также были предложены для других терапевтических применений, включая лечение периодонтального костного разрежения, зуда и болезни Альцгеймера. Поэтому лекарственные формы по данному изобретению показаны для применения в лечебных целях во всех случаях, где ибупрофен эффективен, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилоартрит, серонегативные артропатии, вокругсуставные нарушения и повреждения мягких тканей. Они также могут быть использованы в лечении послеоперационной боли, послеродовой боли, зубной боли, дисменореи, головной боли, мигрени, ревматической боли, мышечной боли, боли в спине, невралгии и/или скелетномышечной боли или боли или дискомфорта, связанного со следующим: респираторными инфекциями, простудными заболеваниями или гриппом, подагрой или утренней тугоподвижностью.

Соответственно, в другом аспекте данного изобретения предложена композиция по данному изобретению для применения при лечении боли, и/или воспаления, и/или лихорадки. Кроме того, изобретение также относится к способу лечения боли, и/или воспаления, и/или лихорадки, включающему введение композиции по данному изобретению млекопитающему при необходимости этого.

Унифицированные дозы для эффективной терапии известны специалистам для каждого NSAID. Например, они могут содержать NSAID в количествах 5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг и 800 мг. Когда используют производные, обычно точные унифицированные дозы выбирают, чтобы получить эквивалентные дозы NSAID, указанные выше. Для лечений, описанных здесь, максимальная суточная доза ибупрофена, как правило, составляет 3200 мг. Одноразовая суточная доза может быть 100 мг. Предпочтительны унифицированные дозы в пределах 100-400 мг, более предпочтительно 100-300 мг и особенно 200 мг ибупрофена. Максимальная суточная доза флурбипрофена, как правило, 300 мг. Одноразовая унифицированная доза может быть 12,5 мг. Предпочтительны унифицированные дозы в пределах 12,5-150 мг, более предпочтительно 25-100 мг и особенно 50 мг флурбипрофена. Максимальная суточная доза напроксена, как правило, 1500 мг. Одноразовая унифицированная суточная доза может быть 125 мг. Предпочтительны унифицированные дозы в пределах 220-750 мг, более предпочтительно 200-500 мг и особенно 220-250 мг напроксена. Максимальная суточная доза кетопрофена, как правило, составляет 200 мг. Одноразовая унифицированная доза может быть 25 мг. Предпочтительны унифицированные дозы в пределах 25-100 мг, более предпочтительно 25-75 мг и особенно 50 мг кетопрофена. В предпочтительном варианте стадии (а) добавляемый к гранулам состав дополнительно содержит по меньшей мере один из таких ингредиентов, как диоксид кремния, стеариновая кислота или ее соль, поверхностно-активное вещество и разбавитель.

В предпочтительном способе по данному изобретению указанное NSAID содержит ибупрофен.

Изобретение поясняется следующими неограничивающими данное изобретение примерами. В примерах рацемический ибупрофен является доступным от BASF Pharma, США; коллоидальный диоксид кремния (известный также, как коллоидальный кремнезем) является доступным от Degussa, Frankfurt, DE под фирменным наименованием Aerosil 200, и натриевая соль кроскармеллозы доступна от FMC Corporation Brussels, BE под фирменным наименованием Ac-Di-Sol.

Измерение растворения

Растворение можно измерить с помощью метода растворения, описанного в Фармакопее США, том 23, стр. 1791, аппарат 2 с использованием лопастей при 50 об/мин и фосфатного буфера (выбранного при рН 7,2 и/или рН 6,0 и/или рН 5,8).

Измерение ломкости

Это испытание прочности таблетки является стандартным испытанием ломкости, а именно вращением 20 таблеток в течение 4 минут при 25 об/мин во фриабуляторе (TAR 20, изготовленном ERWEKA). Число цельных или разрушенных таблеток может быть измерено.

Прочность при раздавливании (N)

Прочность при раздавливании является мерой твердости таблетки. Она может быть измерена путем регистрации диаметрального раздавливающего усилия, когда таблетку разрушают между моторизованными захватывающими лапками прибора для испытания прочности при раздавливании Schleuniger.

Время дезинтеграции (минуты)

Время дезинтеграции измеряют, используя метод дезинтеграции, описанный в Европейской фармакопее 1986, Ref. V.5.1.1 (модернизированной в 1995) с использованием водопроводной воды (рН приблизительно 7) в качестве жидкости. Этим методом измеряют время (секунды), в течение которого распадаются шесть таблеток, приготовленных в соответствии с каждым примером приготовления.

Фигуры

Фиг.1 представляет вид сбоку аппарата для экструзии расплава.

Фиг.2 представляет вид в перспективе экструдера с удаленной верхней частью цилиндра, чтобы показать детали конфигурации шнека.

Фиг.3 представляет вид в плане концевой пластины, смонтированной на экструдере.

Фиг.4 представляет вид в перспективе, показывающий экструдат, подаваемый из концевой пластины, смонтированной на экструдере, на охлаждающую ленту.

Фиг.5 показывает результаты растворения для образцов 1, 5, 12 и 16 табл.3.

Фиг.6 показывает время растворения таблеток, полученных с использованием ряда давлений прессования от 45 МПа до среднего давления 245 МПа.

Фиг.7 проводит сравнение влияния хранения в течение 6 месяцев при 40 ^оС и относительной влажности 75% на свойства растворения таблеток, полученных по данному изобретению, и стандартных содержащих крахмал таблеток.

Экструзионный аппарат

Обращаясь к фиг.1, экструзионный аппарат (2) содержит загрузочную воронку (4), экструдер (6) с концевой пластиной (44), смонтированной на нем, охлаждающую ленту (8) для охлаждения полосок экструдата (50) и накопительный бункер (10).

Обращаясь к фиг.2, экструдер является сдвоенным экструдером APV MPC40 (имеющим диаметр цилиндра 40 мм, отношение длина:диаметр цилиндра 1:20 и используемым при скорости экструдера 600 об/мин). Экструдер содержит цилиндр (12) экструдера, сдвоенные шнеки (14, 16), входное отверстие (18) для порошка, зону переноса (20) (длиной 44 см), окруженную рубашкой водяного охлаждения (24), нагреваемую зону перемешивания (28) (длиной 36 см), окруженную термической рубашкой (30), и выходное отверстие (42) экструдера.

В зоне переноса (20) шнеки, каждый, снабжены перекрещивающимися, направленными вперед, вращающимися спиральными червяками (22), посредством которых NSAID, необязательно смешанный с наполнителями, переносится в нагреваемую зону перемешивания (28). Во время переноса NSAID деаэрируется и тепло, образующееся внутри NSAID, удаляется рубашкой (24) водяного охлаждения. В нагреваемой зоне перемешивания (28) шнеки, каждый, снабжены рядом позитивных скребущих лопастей (31, 32, 33) с углом отклонения 30^о, 60 ^о и 90^о соответственно для вымешивания материала в нагреваемой зоне перемешивания, лопасти (34) половинного размера для дополнительной переработки смеси и для генерирования внутреннего тепла внутри смеси лекарства, перекрещивающиеся месильные лопасти (36), установленные в таком порядке, чтобы обеспечить тщательное смешивающее действие, обратные спиральные червяки (38), чтобы обеспечить обратный поток для поддерживания давления внутри зоны перемешивания, и дополнительные направленные вперед вращающиеся червяки (40) для переноса расплавленного экструдата через выходное отверстие (42) экструдера.

Обращаясь к фиг.1 и 3, концевая пластина (44) смонтирована на конце цилиндра экструдера так, что жидкий экструдат проходит в концевую пластину из цилиндра экструдера. Концевая пластина нагревается за счет теплопереноса от главного блока экструдера. Каналы (46) в концевой пластине делят расплавленный экструдат на множество тонких потоков.

Обращаясь к фиг.4, потоки расплавленного экструдата текут из концевой пластины (44) с образованием полосок (50) на непрерывно вращающейся охлаждающей ленте (8) из нержавеющей стали (при скорости 6,6 м/мин), охлаждаемой водой вдоль всей длины. Длина ленты от концевой пластины (44) до накопительного бункера (10) 4 м. Защитная решетка (46) защищает от прерывания экструдата, вытекающего из концевой пластины.

Пример 1

Ингредиенты
Ибупрофен	88,7 кг
Натриевая соль кроскармеллозы	13,3 кг

Ибупрофен и натриевую соль кроскармеллозы предварительно тщательно смешивают в барабанном смесителе до образования гомогенной смеси. Твердую порошкообразную смесь подают через загрузочную воронку (4) во входное отверстие (18) для порошка при расходе 102 кг/ч в охлаждаемую водой зону переноса (20) экструдера. В зоне переноса (20) порошкообразная смесь тщательно смешивается между спиральными червяками и транспортируется к нагреваемой зоне перемешивания экструдера, где цилиндр экструдера нагревают до 100^оС. В нагреваемой зоне перемешивания смесь перерабатывают между перекрещивающимися лопастями (31, 32, 33), которые генерируют индуцируемое сдвигом тепло, чтобы обеспечить полное расплавление ибупрофена. Температура экструдируемого материала достигает приблизительно 100-120^о С. Экструдируемый материал затем дополнительно перерабатывают лопастями (34) половинного размера, месильными лопастями (36) и обратными спиральными червяками (38), которые создают обратное давление на систему, дополнительно повышая давление в нагреваемой зоне. Экструдат подают направленными вперед вращающимися червяками (40) через выходное отверстие экструдера (42) под давлением и через концевую пластину (44). Каналы (46) в концевой пластине делят поток расплавленного экструдата на четыре по существу равных потока.

Четыре расплавленных потока падают на непрерывную охлаждающую ленту (8). Полоски, сформованные на ленте, имеют ширину 1-2 см и толщину 2-3 мм. Расплавленные потоки экструдата образуют четыре полоски (50), которые быстро охлаждают в течение периода 30 секунд. Нижняя сторона полоски в контакте с лентой затвердевает первой, затем быстро происходит отверждение верхней поверхности полоски. Из-за различия в охлаждении между верхней и нижней поверхностями полосок небольшое расширение при охлаждении заставляет полоски приподниматься вверх от ленты и разрушаться на секции. Секции образуют вогнутые дуги. Когда верхняя поверхность расплава отверждается, полоски выпрямляются, так что лежат на ленте. Отрезки полоски падают в бункер на конце ленты. Лента не требует очистки, так как экструдат чисто отстает от поверхности ленты.

Отрезки отвержденного экструдата размалывают и пропускают через сито с размером круглого отверстия 1 мм, чтобы обеспечить гранулированный материал.

Примеры 2-19

Условия экструзии для состава примера 1 варьируют, и они показаны в табл.1.

Примеры 2-19

Таблица 1 УСЛОВИЯ РАБОТЫ ЭКСТРУДЕРА
Номер пробы	Температура цилиндра, оС	Скорость ленты, м/мин	Выход, кг/ч	Вращающий момент, %	Скорость экструдера, об/мин	Толщина полоски, мм
2	100	6,6	96	20	600	3,68
3	100	6,3	103	20	600	4,44
4	105	6,6	98	20	600	2,79
5	105	12,2	99	20	600	2,41
6	105	12,2	123	25	600	3,94
7	105	6,3	87	21	400	2,79
8	110	6,6	96	18	600	2,54
9	110	12,2	99	18	600	2,16
10	110	12,2	112	21	600	2,29
11	110	12,2	121	23	600	2,54
12	110	6,3	99	21	500	2,54
13	115	6,6	124	23	600	2,54
14	115	12,2	116	21	600	1,90
15	115	6,6	97	18	600	2,41
16	115	10,0	96	18	600	2,16
17	120	6,6	96	17	600	2,16
18	120	9,9	126	22	600	2,16
19	120	12,2	132	24	600	2,28

Примечание: 1. Все образцы экструдата, полученные при всех условиях процесса, имеют удовлетворительный внешний вид.

Пример 20

Изменения в условиях экструзии в примере 1 могут быть также сделаны путем:

(а) изменения диаметра цилиндра экструдера, например, до 50 мм;

(b) изменения отношения L:D цилиндра экструдера, например, до 17,5:1, 25:1 или 40:1; и

(с) удаления и/или добавления по меньшей мере одной секции лопастей и/или червяков.

Примеры 21-23

	Пример 21 (% мас./мас.)	Пример 22 (% мас./мас.)	Пример 23 (% мас./мас.)
Состав гранул:
Ибупрофен	79,1	79,1	72,2
Натриевая соль кроскармеллозы	11,9	19,5	11,0
Цитрат натрия	7,6	-	15,7
Лаурилсульфат натрия	0,2	0,2	-
Добавляемый к гранулам состав:
Коллоидальный диоксид кремния	0,4	0,4	0,4
Стеариновая кислота	0,8	0,8	0,7

Ингредиенты состава гранул могут быть экструдированы в расплаве и сформированы в гранулы расплава, как описано в примере 1. Гранулы расплава затем объединяют с ингредиентами добавляемого к гранулам состава, чтобы получить однородную смесь, и прессуют в таблетки, содержащие 200 мг ибупрофена.

Пример 24

Профиль температуры цилиндра экструдера

Используют способ, изложенный в примере 1. Скорость шнека экструдера устанавливают постоянной 600 об/мин. Расход порошка также принимают за постоянную величину, чтобы получить постоянную скорость подачи порошка в экструдер. Способ повторяют семь раз при различных температурах экструдера от 95 до 140^оС, как показано в табл.2. Продукт каждого испытания анализируют, чтобы определить содержание двух главных продуктов разложения ибупрофена: 2-(4-изобутирилфенил)пропионовой кислоты (BTS 47711) и 4-изобутилацетофенона (BTS 40655).

Таблица 2
Контрольный параметр			Выход/Наблюдение
Образец №	Температура, оС	Подача порошка 0-10	Выход, кг/ч	Ибупрофен, мг/таблетку, эквивалент	Продукты разложения
					BTS 47711	BTS 40655
1	95	3,0	102	198,4	0,09	Н.О.
2	100	3,0	102	198,8	0,09	Н.О.
3	105	3,0	102	198,6	0,09	Н.О.
4	110	3,0	110	197,7	0,09	Н.О.
5	120	3,0	114	198,8	0,09	Н.О.
6	130	3,0	120	198,2	0,09	Н.О.
7	140	3,0	120	198,4	0,09	Н.О.

Обсуждение результатов

Эти результаты показывают, что нет увеличения примеси 2-(4-изобутирилфенил)пропионовой кислоты (BTS 47711) сверх того, что обычно присутствует в исходном материале ибупрофена, и нет поддающегося определению содержания продукта разложения, а именно 4-изобутилацетофенона (BTS 40655).

Следовательно, в условиях испытания вплоть до максимальной настройки экструдера на 140^оС нет признака разложения ибупрофена в результате процесса экструзии расплава.

Пример 25

Температура экструдера/Матрица пропускной способности

Дополнительные испытания с использованием способа примера 1, но в условиях процесса, как показано в табл.3, проводят, чтобы определить максимальный выход из экструдера путем изменения температуры цилиндра и скоростей подачи порошка.

Как только устанавливается необходимая температура цилиндра экструдера, его задействуют и позволяют работать в течение 15 минут для того, чтобы достичь равновесного состояния перед отбором образца.

Таблица 3 Температура экструдера/Матрица пропускной способности
Продукты разложения
Образец	Температура, о С	Подача порошка 0-10	Выход, кг/ч	Ибупрофен, мг/таблетку	BTS 47711	BTS 40655
1	95	3,0	102	198,4	0,09	Н.О.
2	100	3,0	102	198,8	0,09	Н.О.
3	105	3,0	102	198,6	0,09	Н.О.
4	110	3,3	126	198,1	0,09	Н.О.
5	110	3,6	138	199,0	0,09	Н.О.
6	110	3,9	156	198,2	0,09	Н.О.
7	110	4,2	162	198,7	0,09	Н.О.
8	115	3,5	138	198,3	0,09	Н.О.
9	115	4,0	156	198,7	0,09	Н.О.
10	115	4,5	174	198,7	0,09	Н.О.
11	120	3,5	138	198,9	0,09	Н.О.
12	120	4,0	156	198,7	0,09	Н.О.
13	120	4,5	180	194,6	0,09	Н.О.
14	120	5,0	195	199,2	0,09	Н.О.
15	130	5,0	186	-	-	-
16	130	6,0	216	196,7	0,09	Н.О.

Образцы отбирают для анализа, чтобы определить содержание образовавшихся продуктов разложения.

В дополнение, экструдат образцов 1, 5, 12 и 16 табл.3 размалывают, чтобы получить гранулы. Коллоидальный диоксид кремния (1 мг/таблетку) и стеариновую кислоту (2 мг/таблетку) добавляют в качестве вспомогательных технологических веществ и из гранул прессуют сердцевины таблеток. Эти сердцевины испытывают на характеристики растворения, используя стандартный метод растворения USPII с мешалкой при 50 об/мин, как описано выше.

Результаты представлены на фиг.5.

Обсуждение результатов

Образцы получают, используя температуры экструзии от 95 до 130^о С при производительности от 102 до 216 кг/час. При этом нет признака разложения ибупрофена во всем диапазоне температур цилиндра экструдера и при исследуемых пропускных способностях.

Обнаружено, что характеристики растворения испытанных образцов не зависят от пропускной способности в испытанных пределах.

Пример 26

Растворение таблетки в зависимости от давления прессования

Время растворения таблеток, полученных с использованием ряда давлений прессования в пределах от 45 до 210 МПа, измеряют, используя метод испытания растворения, описанный выше. Результаты представлены на фиг.6.

Обсуждение результатов

Результаты показывают, что профили растворения таблеток, полученных при давлениях прессования в широком диапазоне от 45 до 240 МПа, почти идентичны. Это показывает, что состав нечувствителен к давлению прессования таблетки, прилагаемому во время ее получения.

Пример 27

Проводят сравнительное изучение стабильности. Стабильность таблеток, содержащих ибупрофен, первоначально и после 6 месяцев при 40^оС и относительной влажности 75% сравнивают со стабильностью таблеток ибупрофена на основе крахмала, содержащих стандартные гранулы. Это исследование проводят, используя метод испытания растворения, описанный выше. Результаты показаны на фиг.7.

Обсуждение результатов

Результаты показывают, что свойства растворения таблеток, полученных с использованием способа по изобретению, не затрагиваются используемыми условиями хранения, тогда как свойства растворения стандартных таблеток на основе крахмала подвергаются вредному воздействию таких условий хранения.

Пример 28

Способ примера 1 повторяют за исключением того, что используют 88,7 кг флурбипрофена вместо ибупрофена и цилиндр экструдера в нагреваемой зоне перемешивания нагревают до 130^оС, чтобы обеспечить полное расплавление флурбипрофена.