способ получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов

Формула изобретения

Способ получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов общей формулы:

где Hal=Br, R=H:R¹=H, СН ₃, C₂H₃, С ₃Н₇;

Hal=Br, R=СН ₃:R¹=CH₃; Hal=Cl, R=Cl:R¹=Cl,

заключающийся во взаимодействии 1,3-дегидроадамантана с этиловыми эфирами -галогеналканкарбоновых кислот из ряда: этил 2-бромацетат, этил 2-бромпропионат, этил 2-бромбутират, этил 2-бромвалерат, этил 2-бром-2-метилпропионат, этил 2,2,2-трихлорацетат при мольных соотношениях реагентов, равных соответственно 1:3-5, в среде исходных этиловых эфиров -галогеналканкарбоновых кислот, при температуре 50-60°С в течение 4-6 ч.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов общей формулы:

где Hal=Br, R=H: R¹=H, СН ₃, С₂Н₅, С ₃Н₇;

Hal=Br, R=СН ₃: R¹=СН₃; Hal=Cl, R=Cl: R¹=Cl;

которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

Известен способ получения бромпроизводных адамантилалкилкарбоновых кислот, в которых атом брома находится не в 3-м положении адамант-1-ильного фрагмента, а в -положении боковой углеводородной цепи, заключающийся в обработке 1-адамантилуксусной кислоты тионилхлоридом и взаимодействии полученного хлорангидрида с бромом и последующим гидролизом хлорангидрида -бром-1-адамантилуксусной кислоты. При этом получают -бром-1-адамантилуксусную кислоту [а.с. 910605 С07С 101/04. Опубл. 07.03.82 г.]. Выход данного продукта достигает 70%.

Недостатком данного метода является то, что с его помощью можно получить только одно производное ( -бром-1-адамантилуксусную кислоту), причем данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения -амино-(адамантил-1)-уксусной кислоты и -амино-(адамантил-1)-пропионовой кислоты при использовании -бром-1-адамантилуксусной кислоты и (адамантил-1)-пропионовой кислоты. Аналогично предыдущему, после галогенирования исходных галогенангидридов J₂(Br ₂) и последующего аммонолиза 19% раствором NH ₄OH в метиловом спирте получают продукты с выходом 75-85% [Синтез, расщепление и химическое превращение -аминокислот адамантанового ряда / Красуцкий П.А., Новикова М.И., Семенова И.Г.//Химия и технология элементоорганических полупродуктов и полимеров. Тез. докл. Научн. Конференции, Волгоград, 1984 г./ВолгПИ. - Волгоград, 1984. - С.138-141].

Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известно использование (адамантил-2)-уксусной кислоты для получения -амино-(адамантил-2)-уксусной кислоты. Из исходной (адамантил-2)-уксусной кислоты получают ее этиловый эфир, который затем галогенируют, получая -бром-(адамантил-2)-уксусную кислоту. Полученное бромпроизводное взаимодействует с аммиаком, в результате чего получается -амино-(адамантил-2)-уксусная кислота [Hromadko Soja. -Amino-2-adamantylessigsaure und verhafren zu ihrer herstellung // Patent DE 2521895. - 1976].

Данный метод также не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ синтеза 3-бром-1-адамантанкарбоновой [Stetter H., Mayer J. Chem. Ber. 1962, 95, 667] и 3-бром-1-адамантилуксусной кислоты [Bott К. Chem. Ber. 1968, 101, 564-573] путем прямого бромирования 1-адамантанкарбоновой или 1-адамантилуксусной кислот в присутствии или в отсутствие катализатора.

Недостатком этого метода является как ограниченное число синтезируемых соединений, так и то, что этим способом невозможно получить соединения заявляемой структурной формулы.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов, протекающего с высоким выходом по исходному адамантану.

Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение новых 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов с высоким выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов общей формулы

где Hal=Br, R=H: R¹=H, СН ₃, С₂Н₅, С ₃Н₇;

Hal=Br, R=СН ₃: R¹=CH₃; Hal=Cl, R=C1: R¹=Cl.

путем взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с этиловыми эфирами -галогеналканкарбоновых кислот из ряда: этил 2-бромацетат, этил 2-бромпропионат, этил 2-бромбутират, этил 2-бромвалерат, этил 2-бром-2-метилпропионат, этил 2,2,2-трихлорацетат при мольных соотношениях реагентов, равном соответственно 1:3-5, в среде исходных этиловых эфиров -галогеналканкарбоновых кислот, при температуре 50-60°С в течение 4-6 часов.

где Hal=Br, R=H: R¹=H, СН₃, С₂Н ₅, С₃Н₇;

Hal=Br, R=СН₃: R¹ =CH₃; Hal=Cl, R=Cl: R¹ =Cl.

Сущностью метода является реакция получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов по реакции присоединения к 1,3-дегидроадамантану (1,3-ДГА) соответствующих этиловых эфиров -галогеналканкарбоновых кислот.

Реакция основана на ранее неизвестных свойствах 1,3-дегидроадамантана взаимодействовать по связи углерод-галоген в этиловых эфирах -галогеналканкарбоновых кислот. Реакция является неизвестной, так как в литературе отсутствуют сведения о взаимодействии 1,3-дегидроадамантана с этиловыми эфирами -галогеналканкарбоновых кислот или родственным им соединений. Взаимодействие является возможным благодаря значительной подвижности галогена в эфирах -галогеналканкарбоновых кислот, создаваемой электронно-акцепторным влиянием расположенного у ближайшей метиленовой (метиновой) группы карбоксильного фрагмента. Высокая нуклеофильность 1,3-дегидроадамантана позволяет получать продукты присоединения с высокими выходами в достаточно мягких условиях.

Способ осуществляется следующим образом.

К 3-5-кратному мольному избытку этилового эфира -галогеналканкарбоновой кислоты приливают раствор 1,3-дегидроадамантана в легкокипящем инертном растворителе (диэтиловый эфир), который затем удаляется из реакционной смеси отгонкой. Смесь 1,3-дегидроадамантана и этилового эфира -галогеналканкарбоновой кислоты нагревают в течение 4-6 часов при температуре 50-60°С, после чего избыток исходного этилового эфира -галогеналканкарбоновой кислоты отгоняют. Возможна регенерация исходных этиловых эфиров -галогеналканкарбоновых кислот путем их отгонки из реакционной смеси и организация рецикла с добавлением рассчитанного количества свежего этилового эфира -галогеналканкарбоновой кислоты. Синтезированные 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантаны очищают вакуумной перегонкой. Выходы данных продуктов составляют 75-87%.

Нами изучен ряд закономерностей протекания взаимодействия 1,3-дегидроадамантана с этиловыми эфирами -галогеналканкарбоновых кислот. Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции присоединения этиловых эфиров -галогеналканкарбоновых кислот к 1,3-дегидроадамантану является ее осуществление в среде избытка самих исходных этиловых эфиров -галогеналканкарбоновых кислот при мольном соотношении 1,3-дегидроадамантан:этиловый эфир -галогеналканкарбоновой кислоты=1:3-5. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет возможной гомополимеризации 1,3-дегидроадамантана и его неполной конверсии. Дальнейшее увеличение содержания этилового эфира -галогеналканкарбоновой кислоты не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным. Оптимальной температурой реакции является 50-60°С. Снижение температуры до комнатной приводит к сильному увеличению продолжительности данного взаимодействия и снижению выхода целевых продуктов, в то время как ее дальнейшее повышение наряду с ускорением реакции приводит к побочной реакции присоединения 1,3-дегидроадамантана к этиловому эфиру -галогеналканкарбоновой кислоты не по связи C-Br, а по связи С-Н -углеродного атома. Оптимальной продолжительностью процесса является 4-6 часов. Снижение времени реакции приводит к неполной конверсии 1,3-дегидроадамантана и снижению выхода целевого продукта. Увеличение времени реакции нецелесообразно в связи с полной конверсией 1,3-дегидроадамантана.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР Н-, масс-спектроскопией, а также элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

Этиловый эфир -(3-бром-1-адамантил)уксусной кислоты

К 14.7 г (0.088 моль) этилового эфира -бромуксусной кислоты (этил 2-бромацетата) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-ДГА: этиловый эфир -бромуксусной кислоты=1:4) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 55-60°С в течение 5 часов, после чего избыток этилового эфира -бромуксусной кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 5.27 г (0.075 моль, 79.6%) этилового эфира -(3-бром-1-адамантил)уксусной кислоты. Т _кип=146-147°С / 2 мм рт. ст. n²⁰ _D) 1.5310. Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 1.25 т (3Н, СН₃), 1.35-2.30 (14Н, адамантил-1,3), 2.5 с (2Н, СН₂С(O)), 4.11 кв (2Н, -ОСН₂-). Масс-спектр, m/e, I, %: 272, 15% [M-C₂H₅ ]; 214, 8%, [AdBr]; 193, 1% [AdCH₂COO]; 134, 100%, [1,3-Ad], 79-80, 29%, [Br]. Найдено, %: С 55.45, Н 6.98, Br 26.64. C₁₄H₂₁ O₂Br. Вычислено, %: С 55.81, Н 6.97, Br 26.58.

Пример 2.

Этиловый эфир -(3-бром-1-адамантил)пропионовой кислоты.

К 16.72 г (0.0924 моль) этилового эфира -бромпропионовой кислоты (этил 2-бромпропионата) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-ДГА:этиловый эфир -бромпропионовой кислоты=1:4.2) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 60°С в течение 4.5 часа, после чего избыток этилового эфира -бромпропионовой кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 5.61 г (0.0178 моль, 81%) этилового эфира -(3-бром-1-адамантил)пропионовой кислоты. Т _кип=144-145°С/0.5 мм рт.ст. n²⁰ _D 1.5218. Спектр ЯМР ¹ H, , м.д.: 1.00 т (3Н, СН₃); 1.20 т (3H, СН₃(эф.)); 1.40-2.30 (14Н, 1,3-адамантил, 1Н, СНС(О)), 4.07 кв (2H, -ОСН₂-). Найдено, %: С 57.15, Н 7.28, Br 25.34. С₁₅H ₂₃O₂Br. Вычислено, %: С 57.14, Н 7.30, Br 25.39.

Пример 3.

Этиловый эфир -(3-бром-1-адамантил)масляной кислоты.

К 14.62 г (0.075 моль) этилового эфира -броммасляной кислоты (этил-2-бромбутирата) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 2 г (0.015 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-ДГА: этиловый эфир -броммасляной кислоты=1:5) в 15 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 60°С в течение 6 часов, избыток этилового эфира -броммасляной кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 3.74 г (0.0114 моль, 75.8%) этилового эфира -(3-бром-1-адамантил)масляной кислоты. Т _кип=170-172°С/3 мм рт.ст. n²⁰ _D 1.5199. Спектр ЯМР ¹ Н, , м.д.: 0.77 т (3Н, СН₃); 1.29 т (3Н, СН₃(эф.)); 1.35-2.3 (14Н, 1,3-адамантил; 1Н, СНС(О); 2H, -СН₂-), 4.20 кв (2H, -ОСН ₂-). Найдено, %: С 58.33, Н 7.58, Br 24.37. С ₁₆H₂₅O₂Br. Вычислено, %: С 58.36, Н 7.60, Br 24.32.

Пример 4. Этиловый эфир -(3-бром-1-адамантил)валериановой кислоты.

К 13.8 г (0.066 моль) этилового эфира -бромвалериановой кислоты (этил 2-бромвалерата) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 15 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 1,3-ДГА: этиловый эфир -бромвалериановой кислоты=1:3), после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 55-60°С в течение 5 часов, после чего избыток этилового эфира -бромвалериановой кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 5.7 г (0.0166 моль, 75.5%) этилового эфира -(3-бром-1-адамантил)валериановой кислоты. Т _кип=178-179°С / 2 мм рт.ст. n²⁰ _D 1.5182. Спектр ЯМР ¹ Н, , м.д.: 0.88 т (3Н, СН₃); 1.21 т (3Н, СН₃(эф.)); 1.35-2.30 (14Н, 1,3-адамантил, 1Н, СНС(О); 4Н, -(СН₂)₂ -), 4.10 кв (2H, -ОСН₂-). Найдено, %: С 59.50, Н 9.59, Br 23.33. С₁₇Н ₂₇O₂Br. Вычислено, %: С 59.47, Н 9.62, Br 23.32.

Пример 5.

Этиловый эфир -(3-бром-1-адамантил)-2-метилпропионовой кислоты

К 17.92 г (0.11 моль) этилового эфира -бром-2-метилпропионовой кислоты (этил 2-бром-2-метилпропионата) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана (соотношение 1,3-ДГА; этиловый эфир -бром-2-метилпропионовой кислоты=1:5) в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 50-60°С в течение 5 часов, после чего избыток этилового эфира -бром-1-метилпропионовой кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 6.06 г (0.0192 моль, 87.5%), этилового эфира -(3-бром-1-адамантил)-2-метилпропионовой кислоты. Т _кип=159-160°С/2 мм рт.ст. n²⁰ _D 1.5240. Спектр ЯМР ¹ Н, , м.д.: 1.05 с (6Н, 2СН₃); 1.20 т (3Н, СН₃(эф.)); 1.52-2.35 (14Н, 1,3-адамантил), 4.08 кв (2H, -ОСН₂-). Найдено, %: С 58.32, Н 7.57, Br 24.35. C₁₆H₂₅ O₂Br. Вычислено, %: С 58.36, Н 7.60, Br 24.32.

Пример 6.

Этиловый эфир -(3-хлор-1-адамантил)-2,2-дихлоруксусиой кислоты

К 16.8 г (0.088 моль) этилового эфира трихлоруксусной кислоты (этил 2,2,2-трихлорацетата) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0.022 моль) свежевозогнанного 1,3-дегидроадамантана в 20 мл абсолютного диэтилового эфира (соотношение 1,3-ДГА:этиловый эфир трихлоруксусной кислоты=1:4). При смешении наблюдается незначительный экзотермический эффект. По окончании реакции растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 60°С в течение 4 часов, после чего избыток этилового эфира трихлоруксусной кислоты удаляют перегонкой, остаток перегоняют в вакууме и получают 5.96 г (0.0183 моль, 83.2%) этилового эфира -(3-хлор-1-адамантил)-2,2-дихлоруксусной кислоты. Т _кип=181-183°С/5 мм рт.ст. n²⁰ _D 1.5332. Спектр ЯМР ¹ H , м.д.: 1.27 т (3Н, СН₃(эф.)); 1.50-2.30 (14Н, 1,3-адамантил), 4.34 кв (2H, -ОСН₂ -). Масс-спектр, m/e, 1,%: 133, 26%, [1,3-Ad]; 169, 100%, [ClAd]; 253, 15%, [ClAdCCl₂]; 289, 12%, [М-Cl]. Найдено, %: С 51.64, Н 5.82, Cl 32.76. C₁₄ H₁₉O₂Cl ₃. Вычислено, %: С 51.61, Н 5.84, Cl 32.72.

Выводы

Разработан новый одностадийный способ получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов, позволяющий получать соединения заявляемой структурной формулы с высокими выходами. Структура полученных соединений подтверждена масс-, ЯМР¹Н-спектроскопией и элементным анализом.