глазные капли для лечения синдрома сухого глаза

Формула изобретения

1. Глазные капли для лечения синдрома сухого глаза на основе фосфолипида в физиологическом растворе солей натрия, отличающиеся тем, что дополнительно содержат сиаловую (нейраминовую) кислоту, L-карнозин и сульфатированные гликозаминогликаны, в качестве сульфатированных гликозаминогликанов содержат натриевую соль кератансульфата, а также натриевую соль хондроитинсульфата при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Фосфолипид	0,001-2
L-карнозин	0,005-0,1
Натриевая соль кератансульфата	0,002-0,2
Натриевая соль хондроитинсульфата	0,006-0,1
Сиаловая кислота	0,001-0,004
Физиологический раствор солей натрия	Остальное.

2. Глазные капли по п.1, отличающиеся тем, что в качестве физиологического раствора солей натрия содержат водный раствор 0,85-0,95% хлорида натрия.

3. Глазные капли по п.2, отличающиеся тем, что в качестве физиологического раствора солей натрия содержат изотонический раствор хлорида натрия в фосфатном буфере с рН 6,8-7,6.

4. Глазные капли по п.2, отличающиеся тем, что в качестве физиологического раствора солей натрия содержат изотонический раствор хлорида натрия в боратном буфере с рН 6,8-7,6.

5. Глазные капли по п.2, отличающиеся тем, что в качестве физиологического раствора солей натрия содержат изотонический раствор хлорида натрия в ацетатно-боратном буфере с рН 6,8-7,6.

6. Глазные капли по п.1, отличающиеся тем, что в качестве фосфолипида используется кардиолипин.

7. Глазные капли по п.1, отличающиеся тем, что в качестве фосфолипида используется фосфатидилхолин.

8. Глазные капли по п.1, отличающиеся тем, что дополнительно содержат поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, Na-карбоксиметилцеллюлозу, полиакриламид, гиалуроновую кислоту.

9. Глазные капли по п.1, отличающиеся тем, что дополнительно содержат поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, Na-карбоксиметилцеллюлозу, полиакриламид, гиалуроновую кислоту в концентрациях не превышающих 2 мас.%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, более точно к фармакологии, и может быть использовано в офтальмологии при лечении синдрома сухого глаза.

Синдром сухого глаза (роговично-конъюнктивальный ксероз) широко распространен среди населения и является полиэтиологичным: его связывают с возрастом, с профессиональной деятельностью, заболеваниями глаза (блефариты и блефаконъюнктивиты), ношением контактных линз, с длительным использованием некоторых глазных капель ( -адреноблокаторы при глаукоме). Синдром сухого глаза возникает после ряда операций (фоторефракционная кератэктомия, Lacik, сквозная пересадка роговицы и др). Общие проявления определяются недостаточностью слезной пленки на роговице, что порождает покраснение слизистых оболочек и ощущение дискомфорта в глазу. По разным данным, этим заболеванием страдают до 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% пациентов - старше 50 лет (В.В.Бржеский, Е.Е.Сомов. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение); издание второе, СПб, 2003 г.).

В связи с этим разработка препарата, восполняющего недостаток отдельных слоев слезной пленки на глазном яблоке и обладающего способностью активировать репаративные и синтетические процессы в клетках роговицы, представляется актуальным.

Наиболее распространенное лечение недостаточного увлажнения глаза является в основном симптоматическим и заключается во временном облегчении симптомов недостаточного увлажнения глаза путем местного применения заменителя слезной жидкости, что добавляет больший объем жидкости на передней поверхности глазного яблока.

Основным средством лечения больных с синдромом сухого глаза в настоящее время служит назначение им в виде капель препаратов типа "искусственная слеза", призванных сохранить или заменить нативную слезную пленку. В химическом отношении они представляют собой водные растворы гидрофильных биологически инертных полимеров (производные метилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, хондроитин-сульфат и многие другие) с включением различных консервантов и неорганических солей. Для достижения желаемого эффекта упомянутые препараты ежедневно инстилируют в глаза с периодичностью до 6 раз в сутки в зависимости от тяжести процесса. Терапия проводится перманентно на протяжении многих лет жизни пациента.

Введенная в конъюнктивальную полость "искусственная слеза" образует на поверхности глазного яблока достаточно стабильную пленку, включающую в себя и компоненты нативной слезной жидкости, если продукция последней еще сохранена. На протяжении определенного времени она частично или полностью выполняет функции нативной слезной пленки. К препаратам "искусственная слеза" относятся гелевые препараты "Офтагель" (фирма Santen) и "Видисик" (Bausch & Lomb), препараты низкой вязкости "Слеза натуральная" (Alcon) и "Лакрисифи" (Sifi), а также препарат средней вязкости "Лакрисин" (Spofa). Однако инстилляции "искусственной слезы" способствуют вымыванию из конъюнктивальной полости остатков нативной слезной жидкости, что является существенным недостатком, поскольку последняя имеет большое функциональное значение для метаболизма роговицы.

Известен способ лечения синдрома сухого глаза путем применения 0,1%-ного раствора фитогемагглютинина-Р (RU 2126669). Недостатком данного раствора является отсутствие стимулирующего влияния на клеточную пролиферацию.

Известна композиция искусственной слезной жидкости, включающая водный гипотонический раствор лецитина и агент, корректирующий вязкость, такой как раствор растворимой целлюлозы (патент США 4421748).

Антиоксидантные препараты находят широкое применение для лечения глазных заболеваний, связанных с воспалениями и дистрофическими изменениями, в том числе и при синдроме сухого глаза. Известен препарат эмоксипин (2-этил-6-метил-4-оксипиридин) - синтетический антиоксидант, уменьшающий проницаемость капилляров и понижающий свертываемость крови (WO 95/21616, 1995). Данный препарат применяют субконъюктивально и парабульбарно в виде инъекции 1%-ного раствора эмоксипина. Однако лечение эмоксипином следует проводить под контролем свертывающей системы крови, так как препарат может вызывать рецидивы кровоизлияний, что является существенным недостатком для его применения пациентами.

В патенте (RU 2239436) предложена композиция для лечения синдрома сухого глаза, включающая в себя полиглюкин и аутосыворотку больного в соотношении 1:1 и антиоксидант карнозин в содержании не более 0,2%. Недостатком данного средства является то, что он может использоваться только в условиях стационара и требует значительных материальных средств.

Задачей изобретения является создание глазных капель, предназначенных для местной симптоматической терапии при синдроме сухого глаза, которые должны соответствовать слезной жидкости здорового человека по ряду физико-химических свойств и обладать способностью активировать репаративные процессы в поврежденной роговице и конъюнктиве.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому техническому решению являются глазные капли, содержащие содержащих в своем составе фосфолипид (патент США 4914088). В соответствии с изобретением, изложенным в патенте США 4914088, фосфолипиды вводятся в глаз предпочтительно в виде эмульсии "масло в воде". При контакте эмульсии с глазом фосфолипид распределялся по глазной поверхности, образуя пленку, воспроизводящую липидный слой, образованный путем распространения естественных липидов, который выделяются из мейболиевых желез во время мигания. В этом случае фосфолипидный слой действует как барьер, уменьшающий испарение водного слоя слезной пленки. Было показано, что лечение симптомов недостаточного увлажнения глаза фосфолипидными композициями, описанными в патенте США 4914088, приводило к существенному улучшению результатов лечения по отношению к известными ранее специалистам композициями.

Однако было обнаружено также, что использование этого препарата не препятствовало патологическим изменениям в роговице, возникающим вследствие нестабильности слезной пленки, которая неизменно приводит к эпителиальному поражению роговицы и конъюнктивы.

Недостатком данных капель является и то, что они не оказывают достаточного специфического действия на репаративные процессы в роговице, поскольку в их составе раздельно отсутствуют специфические биологические стимуляторы.

Техническим результатом заявляемого изобретения является предотвращение снижения слезной продукции, уменьшение испарения слезной пленки, а также предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюктивы и роговицы, за которыми может последовать и повреждение стромы роговицы.

Поставленная техническая задача решается тем, что глазные капли на основе фосфолипида в физиологическом растворе солей натрия дополнительно содержат сиаловую (нейраминовую) кислоту, L-карнозин и сульфатированные гликозаминогликаны. В качестве сульфатированных гликозаминогликанов содержат натриевую соль кератансульфата, а также натриевую соль хондроитинсульфата, при следующем соотношении компонентов, мас.%.

Фосфолипид	0.001-2
L-карнозин	0.005-2
Натриевая соль кератансульфата	0.002-0.2
Натриевая соль хондроитинсульфата	0.006-0.1
Сиаловая кислота	0.002-0.004

Физиологический раствор солей натрия - остальное.

Фосфолипиды доступны из различных источников, таких как яичный желток, соевые бобы и т.п. Эти источники обычно содержат смесь компонентов, включая природные липиды, как, например, глицериды, холестерин и сложные эфиры холестерина; фосфолипиды, имеющие суммарный нулевой заряд, как, например, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, различные ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты и заряженные фосфолипиды, такие как фосфотидилглицерин и фосфатидилинозит. Наиболее предпочтительным фосфолипидом для целей этого изобретения является полиспирт. Наиболее предпочтительными полиспиртовыми фосфолипидами являются фосфатидилглицерины, включая кардиолипины и фосфатидилинозиты. Гидроксильные группы головных групп этих фосфолипидов участвуют в водородной связи в водной частью пленки слезной жидкости и таким образом стабилизируют пленку, образованную на поверхности глаза в течение продолжительного времени.

Концентрация фосфолипидов не может быть менее 0,001% из-за снижения эффекта долговечности пленки слезной жидкости и не может быть более 2% из-за того, что при такой концентрации происходит затуманивание зрения.

В структурном отношении слезная пленка неоднородна и включает в себя три слоя: муциновый (муцины - группы высокомолекулярных гликопротеинов, содержащих преимущественно O-связанные олигосахариды и секретируемых в качестве компонентов внеклеточного матрикса эпителиальными клетками и бокаловидными клетками конъюктивы, который покрывает роговичный и конъюнктивальный эпителий), водянистый и липидный. Каждому из них присущи свои морфологические и функциональные особенности.

При синдроме сухого глаза происходит не только снижение слезной продукции, повышенное испарение слезной пленки, но также патологические изменения в эпителиальных клетках окулярной поверхности с истончением и даже перфорацией роговицы (Krachmer J.H., Laibson P.R. Corneal Thinning and Perforation in Sjogren's Syndrome // Amer. J. Ophtalmol. - 1974. - Vol.78, N 6. - P.917-920). Происходит вторичное поражение поверхности эпителия роговицы и конъюнктивы. В свою очередь, эпителиопатия роговой оболочки пагубно влияет на стабильность слезной пленки (Klaassen-Broekema N., Mackor A.J., Bijsterveld O.P. The diagnosis power of the tests for tear gland related keratoconjuctivitis sicca // Neth.J.Med. - 1992. - Vol.40, N 3/4. - P.113-116).

В то же время известно, что сульфатированные гликозаминогликаны стимулируют репаративные процессы и нормализуют метаболизм в роговице глаза человека, обладают свойством снижать воспалительную и экссудативную реакцию. К сульфатированным гликозаминогликанам стромы роговицы относятся кератансульфат, хондроитинсульфат, гепарансульфат, гепарин. Сульфатированные гликозаминогликаны стимулируют регенерацию и активизируют синтетические процессы в керацитах стромы роговицы при повреждениях, нормализуют водно-солевой обмен и способствуют восстановлению прозрачности стромы роговицы, что обусловливает их использование в лекарственных средствах.

Нами установлено, что сГАГ, взятые в разных количествах и разных соотношениях, по-разному обеспечивают терапевтический эффект. Наиболее быстрое репарация тканей глаза при синдроме сухого глаза наступало при использовании натриевой соли кератансульфата в количестве 0.002-0.2 мас.%, а натриевой соли хондроитинсульфата 0.006-0.1 мас.%. Обнаруженный нами терапевтический эффект наступал при использовании как малых, так и больших доз каждого из гликозаминогликанов, что свидетельствует, по-видимому, о наличии синергетического эффекта. Дозировки кератансульфата ниже 0.002 мас.% и хондроитинсульфата ниже 0.006 обеспечивали резкое уменьшение репаративного эффекта. Использование доз выше указанных верхних значений кератансульфата и хондроитинсульфата не давало сколь-нибудь заметного усиления репаративного эффекта.

Сиаловая кислота является составной частью муцинового слоя. Показано, что в случае синдрома сухого глаза у больных наблюдается резкое снижение в слезной жидкости сиаловой кислоты (Nakamura Y., Yokoi N., Tokushige H., Kinoshita S. Sialic Acid in human tear fluid decreases in dry eye. // Jpn J Ophthalmol. 2004 Nov-Dec; 48(6): 519-523). В норме концентрация сиаловой кислоты составляет 37.1+/-28.3 мкг/мл против 5.3+/-4.3 мкг/мл в случае синдрома сухого глаза. Сиаловая кислота является продуктом расщепления муцина. Снижение концентрации сиаловой кислоты очевидно связано с снижением продукции муцина и, как следствие, поражением эпителия роговицы и конъюнктивы. С учетом собственной продукции сиаловой кислоты в случае синдрома сухого глаза нижний предел в каплях может быть понижен до 10 мкг/мл. Верхний предел сиаловой кислоты в каплях не должен превышать физиологическую норму здорового глаза, т.е. 40 мкг/мл.

L-карнозин является антиоксидантом естественного происхождения и антигликозильным агентом, который при применении препарата проникает внутрь и защищает липиды глаза от повреждения. Он также значительно уменьшает повреждения глаз, вызванные воздействием свободных радикалов и неблагоприятных эффектов гликозилирования (стадия возрастной деградации тканевых белков и углеводов), способствующих возникновению синдрома сухого глаза и других заболеваний глаз. Концентрация L-карнозина не может быть менее 0,005% из-за резкого снижения антиоксидантного действия и не может быть более 2% из-за того, что при такой концентрации можно вызвать нежелательную макрофагальную реакцию.

Для снижения осложнений при применении глазных капель необходимо использовать сбалансированные растворы, наиболее близкие по своему составу к камерной влаге и обладающие защитными свойствами. Наиболее физиологически приемлемым и сбалансированным по составу солей является изотонический раствор с рН 6,8-7,8. Для увеличения продолжительности действия предлагаемых капель последние могут содержать высокомолекулярные соединения. В качестве последних пригодны поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, Na-карбоксиметилцеллюлоза, полиакриламид, гиалуроновая кислота. Эти вещества не влияют на зрение и обеспечивают необходимый контакт входящих в состав капель препаратов с глазом, не раздражая его. Концентрации вышеупомянутых высокомолекулярных соединений не превышают 2 мас.%.

Предлагаемые глазные капли для лечения синдрома сухого глаза получают по известной технологии, для чего точные навески компонентов растворяют в деионизованной апирогенной воде в любой последовательности, раствор перемешивают, фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм, расфасовывают во флаконы, укупоривают и автоклавируют.

Для приготовления глазных капель заявленного состава используют следующие компоненты:

Фосфолипид;

L-карнозин;

Натриевая соль кератансульфата;

Натриевая соль хондроитинсульфата;

Сиаловая кислота;

Физиологический раствор солей натрия - остальное.

Все используемые исходные компоненты для получения глазных капель соответствуют требованиям, предъявляемым к ним Фармакопеей.

Пример 1. Больная Д., 62 г., диагноз: OU открытоугольная начальная компенсированная глаукома. В течение 3,5 лет больная получала S Timololi maleati 0.5% 2 раза в день. Обратилась с жалобами на ощущение инородного тела, чувство сухости, жжения и рези в глазах, ухудшение зрительной работоспособности вечером, покраснение глаз. При обследовании выявили гиперемию конъюктивы, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового (дегенерация эпителиальных клеток), слизистые "нити" в конъюктивальной полости. Время разрыва слезной пленки по Норну составило 6,4±0,6 сек при норме 10 с и более. Проба Ширмера (суммарная слезопродукция) составила 10,1±0,1 мм³ при норме 15,8±0,4 мм³. Больная в течение месяца 3 раза в день в оба глаза получала глазные капли, приготовленные согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Кардиолипин	0.01
L-карнозин	0.5
Натриевая соль кератансульфата	0.002
Натриевая соль хондроитинсульфата	0.006
Сиаловая кислота	0.001
Хлористый натрий	0.95
Физиологический раствор	остальное.

Спустя месяц уменьшился уровень субъективного дискомфорта, глаз спокоен, нормализовалась величина слезных менисков, уменьшилась величина складки бульбарной конъюктивы у края век. При обработке бенгальским розовым окрашивания конъюктивы и роговицы не наблюдалось. Время разрыва слезной пленки по Норну возросло до 8,8±0,6 сек, суммарная слезопродукция возросла до нормы 14,5±1,1 мм³.

Пример 2. Больной С. 32 год, миопия высокой степени, OU sph-7,5 D, vis 0,1 со sph-7,0 D=1,0. Произведена операция фоторефракционной кератэктомии (ФРК). Через 3 недели после вмешательства появились жалобы на наличие инородного тела, жжение и покраснение глаз, выраженная реакция на запыленность помещения, яркий свет, ветер. При обследовании: vis 0,9 со sph-1,0 D=1,0, гиперемия конъюктивы, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового, время разрыва слезной пленки по Норну составило 7,6±0,4 с при норме 10 с и более, проба Ширмера составила 11,1±1,1 мм³ при норме 15,8±0,4 мм ³.

Больной в течение 2-х недель 3 раза в день получал глазные капли, приготовленные согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Кардиолипин	0.05
Однозамещенный фосфат натрия	0.0018
Двузамещенный фосфат натрия	0.0079
L-карнозин	0.5
Натриевая соль кератансульфата	0.002
Натриевая соль хондроитинсульфата	0.006
Сиаловая кислота	0.004
Хлористый натрий	0.85
Физиологический раствор	остальное.

Спустя 1 месяц жалобы и явления дискомфорта исчезли. Глаз спокоен, складки бульбарной конъюктивы у края век не определялись, величины слезных менисков у краев век нормализовались. При обработке бенгальским розовым окрашивания конъюктивы и роговицы не наблюдалось. Пробы Норна и Ширмера нормализовались.

Пример 3. Больной К., 42 лет, перенес 2 месяца назад эпидемический кератоконъюнктивит. Однако продолжают беспокоить явления дискомфорта в глазу, раздражение на ярком свету, в задымленном или запыленном помещении. При обследовании: вялая гиперемия конъюнктивы глаза, уменьшение слезных менисков у краев век, складки бульбарной конъюктивы у свободного края век, окрашивание участков конъюктивы и роговицы при обработке 1% раствором бенгальского розового, проба Норна - 6,7±0,3 с, проба Ширмера - 9,1±0,9 мм³.

Больной в течение месяца 2 раза в день получал глазные капли, приготовленные согласно вышеуказанному способу, следующего состава, мас.%:

Фосфатидилхолин	2,0
Однозамещенный фосфат натрия	0.0018
Двузамещенный фосфат натрия	0.0079
L-карнозин	0.5
Натриевая соль кератансульфата	0.002
Натриевая соль хондроитинсульфата	0.006
Сиаловая кислота	0.003
Хлористый натрий	0.95
Метилцеллюлоза	0.5
Физиологический раствор	остальное.

По окончании лечения жалобы исчезли, глаз спокоен, величины слезных менисков у краев век нормализовались, складки бульбарной конъюктивы у свободного края век не определялись. Пробы Норна и Ширмера нормализовались.