производные карбаматов для предотвращения или лечения психотических нарушений

Формула изобретения

1. Способ профилактики или лечения психотических нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb) или их энантиомерной смеси

2. Способ по п.1, где психотические расстройства выбраны из шизофрении, шизоморфного расстройства, шизоаффективного расстройства, расстройства в виде бреда, кратковременного психотического расстройства, совместного психотического расстройства, психотического расстройства вследствие общего медицинского состояния, индуцированного веществом психотического расстройства или психотического расстройства, не определенного иначе.

3. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество составляет от 0,01 до 100 мг/кг/сут.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на связанные заявки

Данная заявка испрашивает на приоритет предварительной заявки Serial Number 60/271889, поданной 27 февраля 2001 года, которая включена в описание посредством ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к способу применения производного карбамата для предотвращения или лечения психотических нарушений. Более конкретно, данное изобретение относится к способу применения галогенированных соединений 2-фенил-1,2-этандиолмонокарбамата или -дикарбамата для профилактики или лечения психотических нарушений.

Предпосылки изобретения

Психотические нарушения представляют собой нарушения, которые преимущественно характеризуются психозом. Психоз представляет собой ухудшение психического состояния до такого предела, что это становится сильной помехой способности индивидуума удовлетворять обычные жизненные потребности. В соответствии с американской психиатрической ассоциацией психотический означает сильно поврежденный в показателях реального тестирования. Такое тестирование может определить большое ухудшение как существующее, когда индивидуумы неправильно оценивают соответствие их ощущений и мыслей и делают неправильные выводы относительно внешней действительности, даже перед лицом доказательства противоположного.

Термин психотический также подходит, когда поведение так дезорганизовано, что разумно заключить, что результаты реального тестирования будут означать, что индивидуум находится в сильном расстройстве, например при наличии явно несвязанной речи без очевидного понимания человеком, что его речь непонятна, или при возбужденном, невнимательном и дезориентированном поведении, наблюдаемом при фенциклидиновом психотическом нарушении (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4^th, American Psychiatric Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, pp.825, 2000).

Психотические нарушения включают, но не ограничены ими, шизофрению, шизоморфное расстройство, шизоаффективное расстройство, расстройство в виде бреда, кратковременное психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния, индуцированное веществом психотическое расстройство или психотическое расстройство, не определенное иначе (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4^th, American Psychiatric Association, Washington, DC 1994).

Шизофрения представляет собой любую группу психотических нарушений, обычно характеризуемых посредством бегства от реальности, нелогичного образа мышления, бредовыми идеями и галлюцинациями и в различной степени сопровождаемых другими эмоциональными, поведенческими или интеллектуальными нарушениями (Schizophrenia, Decision Resources, Inc., December 2000). Пожизненное хроническое умственное заболевание, шизофрения обнаруживает несколько характерных черт, включая позитивные и негативные симптомы, когнитивные дефициты, берущие начало в молодом совершеннолетнем возрасте, и ухудшение по сравнению с прежним уровнем функционирования. Позитивные симптомы отражают искажение или избыток нормальных функций (например, дезорганизованная речь, бред, галлюцинации). С другой стороны, негативные симптомы отражают ограниченный диапазон нормального поведения и эмоций (например, апатия, недостаточность речи и неадекватность или сглаживание эмоциональных ответов). Шизофрения может быть представлена в различных формах в зависимости от симптомов и признаков. Разновидности шизофрении включают параноидную шизофрению, гебефреническую шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, а также постшизофреническую депрессию, остаточную шизофрению, простую шизофрению и неуточненную шизофрению.

В большой мере шизофрению представляют как комплексное биологическое нарушение, в котором играют роль гены (но не исключительную) и в котором развитие мозга, вероятно, является анормальным. В патофизиологию шизофрении вовлечены множественные отклонения, включая серотонинэргические дисфункции и неправильную дофаминэргическую передачу, которые приводят к ухудшению сенсомоторной синхронизации (Aghajanian GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role ofglutamate mechanisms, Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J, Anderson GM, Cook EH, Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions, Eur. J. PharmacoL, 2000, 410 (2-3), 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer and Patricia S. Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurrent excitation by D1 receptors in prefrontal circuits, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001 January 2; 1998, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. German and Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D ₂ receptors by dopamine in schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000 July 5, 97, 14, 8104-8109 и Geyer, M.A., Krebs-Thomson, К., Braff, D.L., Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154).

Соединения, которые обладают различными активностями, включая выявленный антагонизм к 5-НТ2А-рецептору, являются эффективными антипсихотическими средствами (Carlsson A, Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95). Например, антипсихотические лекарственные средства, такие как клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол и зипрасидон, являются сильными антагонистами 5-НТ2А-рецептора (Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2 Suppl), 106S-115S и Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998 Dec 1,44 (11), 1099-1117).

DOI (1-(2,5-диметокси-4-йодфенил)-2-аминопропана гидрохлорид) представляет собой галлюциноген, обладающей высокой аффинностью и селективностью в качестве антагониста 5-НТ2А/2С-рецепторов (Dowd CS, Herrick-Davis К, Egan С, DuPre A, Smith С, Teitler M, Glennon RA, 1-[4-(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull., 2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533-44). На модели индуцированного DOI подергивания головы у животных введение DOI производит зависимый от дозы поведенческий эффект, включающий подергивания головы. Зависимым от дозы образом антипсихотические средства, такие как рисперидон, галоперидол, клозапин и оланзапин, противодействуют поведенческим эффектам DOI. В итоге данные показывают, что антипсихотические средства как класс лекарственных средств эффективно блокируют эффекты DOI с селективной активностью и что не антипсихотические лекарственные средства являются в основном неактивными (Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999 Apr, 23 (3), 533-44).

Модель ингибирования предварительным импульсом (PPI) на животных (где у активированных дофамином грызунов наступает уменьшенный рефлекс на испуг, когда пугающему стимулу предшествует от 30 до 500 мсек слабого стимула или предварительный импульс) является предсказательной для клинической антипсихотической эффективности в подгруппах пациентов с шизофренией, обладающих дофаминэргическим дефицитом (Vbllenweider, Franz X. and Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses. Brain Research Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507; Braff, D.L., Geyer, M.A. and Swerdlow, N.R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M.A., Krebs-Thomson, K., Braff, D.L. and Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154 и Cilia, J., Reavill, C., Hagan, J.J. and Jones, D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 327-337).

Так как шизофрения представляет собой заболевание многогранного происхождения, различные модели на животных, применяемые для предсказания эффективности антипсихотического лекарственного средства, могут означать то, что лекарственное средство обладает специфическим механизмом действия (например, воздействующим на серотонинэргическую или дофаминэргическую передачу) в различных популяциях пациентов.

В патенте США №3265728 Bossinger et al. (включен в качестве ссылки) описаны как пригодные для лечения центральной нервной системы, обладающие транквилизирующими, седативными свойствами и свойствами расслаблять мышцы, производные замещенных фенилалкилкарбаматов формулы:

где R₁ представляет собой или карбамат или алкилкарбамат, содержащий от 1 до 3 углеродных атомов в алкильной группе; R₂ представляет собой или водород, гидрокси, алкил или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; R₃ представляет собой или водород или алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода, и Х может представлять собой галоген, метил, метокси, фенил, нитро или амино.

В патенте США №3313692 Bossinger et al (включен в качестве ссылки) описан способ вызова успокоения и мышечной релаксации при помощи карбаматов посредством введения соединения формулы:

в которой W представляет собой алифатический радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, где R₁ представляет собой ароматический радикал, R₂ представляет собой водород или алкильный радикал, содержащий менее 4 атомов углерода, и Х представляет водород или гидрокси или алкокси и алкильные радикалы, содержащие менее 4 атомов углерода или радикал:

в котором В представляет радикал органического амина группы, состоящей из гетероциклических, уреидо и гидразиновых радикалов и радикала -N(R₃) ₂, где R₃ представляет собой водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода.

В патенте США №6103759, выданном Choi et al (включен в качестве ссылки), описаны как эффективные для лечения и профилактики нарушений центральной нервной системы, включая судороги, эпилепсию, удар или мышечный спазм, и как пригодные для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности, как противосудорожные, противоэпилептические, нейропротективные средства и мышечные релаксанты центрального действия оптически чистые формы галогензамещенных монокарбаматов и дикарбаматов 2-фенил-1,2-этандиола формул:

где преобладает один энантиомер и где фенильное кольцо в положении X замещено от одного до пяти атомами галогенов, выбранных из фтора, хлора, брома или йода, и каждый из R ₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R ₆ выбран из водорода и неразветвленных или разветвленных алкильных групп, содержащих от одного до четырех атомов углерода, необязательно замещенных фенильной группой, заместители которой выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкилокси, амино, нитро и циано. Для соединений, представленных формулами выше, описаны чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси, где в смеси преобладает один из энантиомеров; предпочтительно один из энантиомеров преобладает в пределах примерно 90% или выше и, более предпочтительно, примерно 98% или выше.

Галогензамещенные производные карабамата 2-фенил-1,2-этандиола формулы (I) или формулы (II) не описаны ранее как пригодные для профилактики и лечения психотических нарушений. Недавние предклинические испытания выявили ранее неизвестные фармакологические свойства, которые означают, что соединение формулы (I) или формулы (II) является пригодным для предотвращения или лечения психотических нарушений. Следовательно, целью данного изобретения является предоставление способа применения соединения формулы (I) или формулы (II) для предотвращения или лечения психотических нарушений.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении описан способ предотвращения или лечения психотических нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II):

где фенил в положении Х замещен от одного до пяти атомами галогенов, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, и

R₁, R ₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁ -C₄ алкила, где C₁ -C₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C₁-C ₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Варианты изобретения включают способ предотвращения или лечения психотических нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II).

Варианты изобретения включают применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения психотических заболеваний у нуждающегося в этом субъекта.

Варианты способа включают применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II). Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), предпочтительно один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90% или выше. Более предпочтительно, один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98% или выше.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении описан способ предотвращения или лечения психотических нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II):

где фенил в положении Х замещен от одного до пяти атомами галогенов, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, и

R₁, R ₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁ -C₄ алкила, где C₁ -C₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C₁-C ₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Настоящий способ включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где Х представляет собой хлор; предпочтительно Х замещен в ортоположении фенильного кольца.

Настоящий способ включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где R ₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R ₆ предпочтительно выбраны из водорода.

Вариант настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где Х представляет собой хлор; предпочтительно Х замещен в ортоположении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), где R ₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R ₆ предпочтительно выбраны из водорода.

Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), предпочтительно энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 90% или выше. Более предпочтительно, один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), преобладает в пределах примерно 98% или выше.

Осуществление настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa):

где фенил в положении Х замещен от одного до пяти атомами галогенов, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, брома или йода, и

R₁, R ₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C₁ -C₄ алкила, где C₁ -C₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно содержит заместители, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, C₁-C ₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Настоящий способ включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), где Х представляет собой хлор;

предпочтительно, Х замещен в ортоположении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из труппы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), где R ₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R ₆ предпочтительно выбраны из водорода.

Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), предпочтительно энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает в пределах примерно 90% или выше. Более предпочтительно, один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ia) и формулы (IIa), преобладает в пределах примерно 98% или выше.

Осуществление настоящего способа включает способ предотвращения или лечения психотических нарушений, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера, выбранного из группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb), или энантиомерной смеси, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb):

Для энантиомерных смесей, где преобладает один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb), предпочтительно энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно 90% или выше. Более предпочтительно, один энантиомер, выбранный из группы, состоящей из формулы (Ib) и формулы (IIb), преобладает в пределах примерно 98% или выше.

Могут существовать другие кристаллические формы по настоящему изобретению и, по существу, подразумеваются, что они относятся к настоящему изобретению.

Для специалистов в данной области очевидно, что соединения по изобретению присутствуют в виде рацематов, энантиомеров и их энантиомерных смесей. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из формулы (I), формулы (II), формулы (Ia), формулы (IIa), формулы (Ib) и формулы (IIb), содержит ассиметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, представляющий собой алифатический атом углерода, расположенный рядом с фенильным кольцом (отмеченный звездочкой в структурной формуле).

Соединения по настоящему изобретению можно получить, как описано в патенте '728, Bossinger (включен посредством ссылки), патенте '692, Bossinger (включен посредством ссылки), и патенте "759, Choi (включен посредством ссылки), на которые ссылались ранее.

Подразумевается, что определение любого заместителя или переменного в конкретном положении в молекуле является независимым от его определений в другом положении в данной молекуле. Понятно, что специалист в данной области может выбрать заместители и форму замещения у соединений по настоящему изобретению для получения химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать посредством известных в данной области способов, а также посредством таких способов, указанных в описании.

Настоящее изобретение относится к способу для предотвращения или лечения психотических нарушений у нуждающегося в этом субъекта. Психотические нарушения включают в качестве неограничивающих примеров шизофрению, шизоморфное расстройство, шизоаффективное расстройство, расстройство в виде бреда, кратковременное психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего медицинского состояния, индуцированное веществом психотическое расстройство или психотическое расстройство, не определенное иначе. Более конкретно, шизофрения включает в качестве неограничивающих примеров параноидную шизофрению, гебефреническую шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению, постшизофреническую депрессию, остаточную шизофрению, простую шизофрению и неуточненную шизофрению.

Пример способа по настоящему изобретению включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II) в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II). Способ по настоящему изобретению также включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), для получения лекарственного средства для профилактики или лечения психотических нарушений.

Другой пример способа по настоящему изобретению включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или его фармацевтической композиции в комбинации с одним или несколькими средствами, пригодными для профилактики или лечения психотических нарушений.

Соединение, выбранное из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или его фармацевтическую композицию можно вводить посредством любого традиционного пути введения, включая в качестве неограничивающих примеров оральный, легочный, интраперитонеальный (ip), внутривенный (iv), внутримышечный (im), подкожный (sc), трансдермальный, буккальный, назальный, сублингвальный, окулярный, ректальный и вагинальный. В дополнение, введение непосредственно в нервную систему может включать в качестве неограничивающих примеров интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный или периспинальный пути введения посредством доставки с помощью интракраниальных или интравертебральных игл или катетеров с насосами или без насосов. Специалисты в данной области легко увидят, что для применения в данном изобретении подходят любая доза или частота введения, которые обеспечат терапевтический эффект, описанный здесь.

Терапевтически эффективным количеством соединения, выбранного из группы, состоящей из формулы (I) и формулы (II), или его фармацевтической композиции может являться примерно от 0,01 мг/кг/дозу до примерно 100 мг/кг/дозу. Предпочтительно, терапевтически эффективным количеством может являться примерно от 0,01 мг/кг/дозу до примерно 25 мг/кг/дозу. Более предпочтительно, терапевтически эффективным количеством может являться примерно от 0,01 мг/кг/дозу до примерно 10 мг/кг/дозу. Наиболее предпочтительно, терапевтически эффективным количеством может являться примерно от 0,01 мг/кг/дозу до примерно 5 мг/кг/дозу. Следовательно, терапевтически эффективным количеством активного ингредиента, содержащегося в единице дозирования (например, таблетке, капсуле, порошке, препарате для инъекции, суппозитории, чайной ложке и т.п.), как описано здесь, например, для субъекта со средним весом 70 кг, может являться примерно от 1 мг/сутки до примерно 7000 мг/сутки.

Однако дозировки могут изменяться в зависимости от потребности субъекта (включая факторы, связанные с конкретным субъектом, подлежащим лечению, включая возраст субъекта, вес и диету, концентрацию препарата, прогресс состояния заболевания и способ и время введения) и применения конкретного соединения формулы (I), или формулы (II), или его фармацевтической композиции.

Специалист в данной области может легко определить оптимальные дозировки для введения, что приведет к необходимости корректировать дозу для соответствующего терапевтического уровня. Можно применять или ежедневное введение или постпериодическое дозирование. Предпочтительно, соединение формулы (I), или формулы (II), или его фармацевтическую композицию для лечения психотических нарушений вводят орально или парентерально.

В соответствии со способом по настоящему изобретению описанное соединение формулы (I), или формулы (II), или его фармацевтическую композицию можно вводить раздельно, в различное время в течение курса лечения или одновременно в разделенных комбинированных формах или разовых комбинированных формах. Преимущественно, соединение формулы (I) и формулы (II) или его фармацевтическую композицию можно вводить разовой суточной дозой или общую суточную дозу можно ввести посредством непрерывной доставки или в раздельных дозах два, три или четыре раза в сутки. Следовательно, настоящее изобретение необходимо понимать как объединение всех таких способов и режимов непрерывного, одновременного или чередующегося лечения, а термин "введение" необходимо интерпретировать соответственно.

Термин "субъект" относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, более предпочтительно к человеку, являющимся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает искомый исследователем, ветеринаром, лечащим врачом или другим клиницистом биологический или медицинский ответ в тканевой системе, у животного или человека, который включает ослабление симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

Термин "композиция" охватывает продукты, содержащие заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, прямо или косвенно являющийся результатом комбинации заданных ингредиентов в заданных количествах.

Для получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем, который может принимать обширное множество форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения (например, орального или парентерального), согласно традиционным способам приготовления фармацевтических препаратов. Походящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из этих фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованной the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.

Способы составления фармацевтических композиций описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция находится в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула, лепешка, гранула, порошок, стерильный раствор или суспензия для парентерального введения, дозированный аэрозоль или жидкий спрей, капля, ампула, устройство для аутоинъекции или суппозиторий для орального, интраназального, сублингвального, интраокулярного, трансдермального, парентерального, ректального, вагинального способов, ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композицию можно представить в форме, подходящей для еженедельного или ежемесячного введения или можно адаптировать для предоставления препарата для внутримышечной инъекции.

Подходящие носители и добавки для приготовления фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме для орального введения, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, желатиновая капсула, лепешка, гранула или порошок (включая для каждой формы композиции с непосредственным высвобождением, отсроченным высвобождением и замедленным высвобождением) включают в качестве неограничивающих примеров разбавители, гранулирующие средства, смазывающие средства, связующие средства, средства для скольжения, разрыхляющие средства и т.п. При желании, таблетки можно покрыть сахарной, желатиновой, пленочной или энтеральной оболочками посредством стандартных способов.

Для получения твердых лекарственных форм основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем (например, традиционные таблетирующие ингредиенты, такие как разбавители, связывающие средства, клеящие средства, разрыхляющие средства, смазочные средства, средства, препятствующие склеиванию, и средства для скольжения). Для твердых жевательных форм можно добавить подсластители и вкусовые вещества для улучшения вкуса оральной формы дозирования. Дополнительно, для простоты идентификации или в эстетических целях к твердой форме дозирования можно добавить или нанести на нее красители или покрытия. Данные носители составляют с фармацевтически активным средством для создания точной соответствующей дозы фармацевтически активного средства с терапевтическим профилем высвобождения.

Для получения фармацевтической композиции в виде жидкой лекарственной формы для орального, местного и парентерального введения можно применять любую из обычных фармацевтических сред или наполнителей. Таким образом, для жидких лекарственных форм, таких как суспензии (например, коллоиды, эмульсии или дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые смачивающие средства, диспергирующие средства, флоккулирующие средства, загустители, средства контроля рН (например, буферы), осмотические средства, красители, корригенты, ароматизаторы, консерванты (например, для контроля роста микробов и т.п.) и жидкие носители. Для каждой жидкой лекарственной формы будут необходимы не все указанные выше компоненты. Жидкие формы, в которые можно включать новые композиции по настоящему изобретению для орального введения или введения посредством инъекции, включают в качестве неограничивающих примеров водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.

Экспериментальный Биологический Пример

Активности соединения формулы (I) и формулы (II) при использовании для предотвращения или лечения психотических нарушений оценивают в следующем экспериментальном примере, который предназначен служить в качестве иллюстрации, но не ограничения данного изобретения.

Пример 1

Модель индуцированного DOI подергивания головы

Введение DOI грызунам использовали как модель для оценки возможной эффективности нетипичного антипсихотического средства для лечения психозов и шизофрении в определенных популяциях пациентов с прямыми или непрямыми дефектами серотониновой системы.

Самцов мышей NIH Swiss весом 18-21 грамм на время поставки получали из Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL). Их содержали индивидуально в клетках с проволочной сеткой при температуре окружающей среды от 21 до 23°С с автоматическим циклом света/темноты 12/12 часов. Все крысы на протяжении экспериментальных сеансов имели свободный доступ к 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, МО) и воде. Соблюдались принципы ухода за лабораторными животными (NIH publication №85-23, revised 1985).

DOI (приобретен в Sigma, St. Louis, МО) растворяли в соляном растворе, нейтрализовали до рН 7,4 и инъецировали интраперитониально в объеме 10 мл/кг веса тела. Раствор для инъекций готовили непосредственно перед каждым экспериментом за 30-45 мин. В качестве орального дозирующего носителя применяли метилцеллюлозу (0,5%, Sigma). Все эксперименты проводили в течение суток между 10 и 16 час. Мышей оставляли голодными в вечер перед экспериментом.

Энантиомер формулы (Ib), формулы (IIb) или носитель вводили орально в различных концентрациях в пределах от 10 мкг до 100 мг/кг. Затем животным делали инъекцию солевого раствора или DOI (интраперитониально, 5 мг/кг) спустя 45 минут после введения носителя или энантиомера формулы (Ib) или формулы (IIb). Немедленно после введения DOI мышей помещали в изолированные цилиндры для наблюдения, сделанные из прозрачного поликарбоната (диаметром 27 см и глубиной 55 см). Опытный наблюдатель записывал число случайных подергиваний головы (или судорог) с помощью ручного механического счетчика. Ответы в виде подергивания головы подсчитывали в последовательные 10-минутные периоды.

Анализ модели индуцированного DOI подергивания головы

Все данные выражали как среднее ±SEM. Среднее число подергиваний головы в группе с введенным носителем принимали за 100%. Индуцированные DOI подергивания головы в группах, обработанных энантиомером формулы (Ib) и формулы (IIb), выражали как процент подавления по сравнению с группой с введенным носителем. Статистический анализ для достоверных различий проводили с помощью t-теста Стьюдента.

Среднее число подергиваний головы в группе с введенным носителем, полученное соответственно для 382 мышей после 5 мг/кг DOI (интраперитониально), составило 7,95±0,2. Энантиомер формулы (Ib) подавлял частоту индуцированных DOI подергиваний головы в зависимости от дозы, с максимальным подавлением в размере 76% при дозе 100 мг/кг. Подобные эффекты, однако менее сильные, наблюдали у мышей, обработанных энантиомером формулы (IIb), с максимальным подавлением индуцированных DOI подергиваний головы в размере 43% при 100 мг/кг.

Таблица 1 суммирует экспериментальные данные (n - число животных в группе):

Таблица % ингибирования
Доза, мг/кг	Формула (Ib)			Формула (IIb)
	% инг	n	значение p	% инг	n	значение р
0,01	11	6	0,20	1	6	0,50
0,1	20	6	0,08	11	6	0,25
1	41	6	<0,01	4	6	0,48
10	63	10	<0,001	41	6	<0,05
30	58	5	<0,01	36	6	<0,05
100	76	5	<0,001	43	6	<0,05

Пример 2

Модель ингибирования предварительным импульсом

Восстанавливающее действие энантиомера формулы (Ib) на ингибирование предварительным импульсом (PPI) сравнивали с нарушающим действием фенилциклидина (РСР) на PPI. PCP представляет собой антагонист NMDA, обладающий широким спектром психотомиметических эффектов на человека. Нарушение PPI, вызванное РСР, можно восстановить некоторыми нетипичными антипсихотическими средствами, такими как клозапин, оланзапин и кветиапин.

Самцов крыс, выведенных на основе линии Sprague-Dawley, содержали группами по два или три животных и содержали в условиях с контролем температуры и 12 час:12 час световом цикле. За исключением времени тестирования поведения животные получали свободный доступ к пище и воде. В течение нескольких суток животных ежедневно брали в руки, чтобы перед анализом поведения уменьшить их чувствительность к стрессу, вызванного взятием в руки.

Для контроля слуховых стимулов, фонового уровня шума и проверки ответного испуга (±одна мсек), использовали систему контроля испуга SR-LAB Startle System. В качестве основной зависимой переменной использовали среднюю амплитуду ответа. Животных (n=20) группировали в соответствии со средним базовым PPI, определяемым во время кратковременного сеанса подбора. Тестирование среднего базового PPI состояло из 12 шумовых импульсов при 118 дБ[А] на протяжении периода величиной 40 мсек с последующими 3 шумовыми импульсами при 12 дБ[А] на протяжении периода 40 мсек за двое суток до тестирования с лекарственными средствами.

Крыс подвергали предварительному воздействию энантиомера формулы (Ib) в количестве 5, 15 и 45 мг/кг (перорально) за 110 минут перед воздействием РСР (1,5 мг/кг, подкожно) в солевом растворе объемом 1 мл/кг. Спустя 10 мин крыс помещали в индивидуальные камеры для тестирования испуга. В качестве положительного контроля использовали клозапин (7,5 мг/кг). Тестирование проводили при фоновом уровне шума 70 дБ[А] с последующими сериями испытаний испугом, проводимых при нескольких условиях: 1) импульс шума при 118 дБ[А] на протяжении периода величиной 40 мсек или 2) импульс шума при 118 дБ[А] на протяжении периода величиной 40 мсек, предваряемый предварительными импульсами (импульсы шума при 118 дБ[А] на протяжении периода величиной 20 мсек) с интервалами в 100 мсек.

Данные собирали одновременно из многих камер для тестирования испуга и анализировали с использованием пакета статистических программ Statview 5.0. Результаты данного исследования показали, что при сильном воздействии энантиомера формулы (Ib), до 45 мг/кг, ощутимое блокирование процесса ингибирования реакции испуга от звукового импульса в результате PPI-нарушающего действия фенилциклидина не наблюдалось. Более того, в данном исследовании уменьшение величины испуга при воздействии энантиомером формулы (Ib) происходит независимо от дозы его введения.

В то время как в предшествующем описании изобретения изложены принципы настоящего изобретения, с примерами, предоставленными с иллюстративными целями, понятно, что на практике изобретение включает все обычные вариации, адаптации и/или модификации по мере их возникновения в объеме следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.