способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезин)

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина) из п-нитротолуола, отличающийся тем, что процессы окисления п-нитротолуола и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты совмещают и проводят электрохимическим путем в диафрагменном электролизере при плотности анодного и катодного токов 0,1 А/см ² и концентрации 0,4 моль/л.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к технологии получения органических и биологически активных соединений, и может быть использовано в медицине, как обезболивающее средство, обладающее местноанестезирующим эффектом.

Известен способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты путем восстановления водородом этилового эфира п-нитробензойной кислоты в растворителе в присутствии палладиевотрифенилфосфинового катализатора на углеродной основе (Патент РФ №2203885, опубл. 05.10.2003 г. Способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты // Образцова И.И., Ефимов О.А., Еременко Н.К. и др.).

Основными недостатками данного способа являются использование дорогого палладийсодержащего катализатора, приготовление которого требует дефицитных реактивов, газов; значительного числа операций и времени.

Известен также способ получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты из паратолуидина в три стадии (Беркенгейм А.М. Практикум по синтетическим, лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М-Л., Госхимиздат, 1942, с.54-60):

I стадия: ацетилирование паратолуидина

II стадия: окисление параацетотолуидина в параацетоаминобензойную кислоту

III стадия: получение из параацетоаминобензойной кислоты этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина).

Недостатками этого способа являются сложность и трудоемкость процесса, необходимость затраты большого числа дорогих и дефицитных реактивов, сильных окислителей и восстановителей, невысокая чистота конечных продуктов. К недостаткам относится также проблема, связанная с отходами - железным шламом, загрязненными аминами.

Наиболее близким по сущности предложенному методу является метод получения анестезина из паранитротолуола в три стадии (Беркенгейм А.М. Практикум по синтетическим, лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. М-Л., Госхимиздат, 1942, с.54-60)

Сущность его заключается в том, что по первой стадии п-нитротолуол окисляют хромовой смесью (смесь двухромокислого натрия и концентрированной серной кислоты) до п-нитробензойной кислоты

I стадия

По второй стадии получают этиловый эфир п-нитробензойной кислоты

II стадия

По третьей стадии этиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливают до этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина)

III стадия

Недостатками этого метода синтеза анестезина являются многостадийность, использование окислителей, концентрированной серной кислоты, перманганата калия, сложного оборудования и других материалов. Синтез осуществляется с затратой много времени и средств.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение производительности процесса с возможностью осуществления непрерывного контроля чистоты и качества продукции.

Технический результат - высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов.

Сущность данного способа получения этилового эфира п-аминобензойной кислоты (анестезина) из п-нитротолуола заключается в том, что процессы окисления п-нитротолуола и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты совмещают и проводят электрохимическим путем в диафрагменном электролизере при плотности анодного и катодного тока 0,1 А/см ² и концентрации 0,4 моль/л.

Сущность предложенного метода состоит в том, что процессы окисления п-нитротолуола (I стадия) и восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты (II стадия) проводят одновременно в электролизере с разделенными анодным и катодным пространствами. П-нитротолуол на аноде в анодном отделении окисляется до п-нитробензойной кислоты по уравнению реакции

а этиловый эфир п-нитробензойной кислоты восстанавливается на катоде до анестезина в соответствии с уравнением реакции

Следует отметить, что количество электричества для полного окисления п-нитротолуола и для полного восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты, т.е. в обоих суммарных уравнениях реакций, одинаково и равно шести Фарадеям (6F), что, конечно, способствует беспрепятственному электрохимическому совмещению этих двух процессов. Оба исходных вещества растворяются в ацетонитриле, обладающем электрохимической устойчивостью в широкой области анодных (+2,4 В) и катодных (-3,5 В) потенциалов. Ацетонитрил хорошо смешивается с водными растворами серной кислоты, придающими системе достаточную электропроводность.

Электролиз анодного процесса окисления п-нитротолуола и катодного процесса восстановления этилового эфира п-нитробензойной кислоты проводят в одном и том же электролизере с использованием одного и того же растворителя - ацетонитрила и одного и того же фонового электролита - водного раствора серной кислоты для обоих исходных веществ. В качестве электродов применяют гладкий Pt-й анод и катод из олова, а в качестве диафрагмы - перфторированную катионитовую мембрану.

На аноде наряду с реакцией (4) протекает сопряженная реакция выделения кислорода

которая обычно оказывает влияние на выход основного вещества - п-нитробензойной кислоты. Поэтому в анолит вводится добавка роданида аммония (NH₄CNS) из расчета 1 г/л, которая ингибирует выделение кислорода.

Пример 1

В анодное отделение диафрагменного электролизера с перфторированной катионитовой мембраной заливают 100 мл (50 мл ацетонитрил и 50 мл 1,0 М водный раствор H₂SO ₄) раствора, содержащего 0,05 М п-нитротолуола и 50 мг роданида аммония. Анодом служит гладкая платиновая пластина с поверхностью 4 см². В катодное отделение заливают 100 мл (50 мл ацетонитрила и 50 мл 1,0 М водный раствор H₂SO₄) раствора, содержащего 0,05 М этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Катодом служит электрод из олова поверхностью 4 см ².

Электролиз осуществляют при плотности тока 0,1 А/см². Количество пропущенного электричества Q равно 8,5 А·ч. Температура анолита и католита в процессе электролиза поддерживается в пределах 25-30°C. В процессе электролиза проводится слабое непрерывное перемешивание растворов.

После завершения электролиза продукт анодного окисления - п-нитробензойная кислота и катодного восстановления - анестезин отделяют от растворителя путем отгонки.

Анолит промывают четыреххлористым углеродом для экстрагирования непрореагировавшего п-нитротолуола, затем п-нитробензойную кислоту отфильтровывают, промывают водой и сушат при 35-45°С. Выход составляет 92%.

Синтезированную п-нитробензойную кислоту используют для получения этилового эфира п-нитробензойной кислоты в соответствии с уравнением реакции (2) по известной методике, описанной в кн.: Аграномов А.Ш., Шабаров Ю.С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М., "Химия", 1974 г., с.77-78.

Католит после отгонки ацетонитрила промывают водой и сушат при 35-45°С. Для тщательной очистки анестезин перекристаллизовывают из этилового спирта с использованием активированного угля. После такой очистки анестезин получается в виде белого кристаллического порошка. Чистоту анестезина определяют по температуре плавления (91,5°С). Качественный анализ анестезина проводят специфическими реакциями на аминогруппу и на эфирную группу (Государственная фармакопея - Х 1968).

Количественное определение проводилось гравиметрическим методом и методом нитритометрии (Справочник провизора-аналитика. Киев, "Здоровье", 1989.) Выход анестезина составил 97%.

Пример 2

Проводится аналогично примеру 1. Окислению и восстановлению подвергают растворы разных молярных концентраций п-нитротолуола и этилового эфира п-нитробензойной кислоты. Данные по электросинтезу п-нитробензойной кислоты и анестезина при различных молярных концентрациях исходных веществ представлены в таблице 2. Ниже 0,1 моль/л выход обоих продуктов уменьшается, что связано с выделением кислорода на аноде и водорода на катоде. Уменьшение выхода по току при С>0,4 моль/л обусловлено уменьшением растворимости исходных веществ и продуктов электросинтеза в данных условиях.

В таблице 1 представлены результаты по электросинтезу - п-нитробензойной кислоты и анестезина при различных значениях плотности токов, одинаковых как для анода, так и для катода. Максимальный выход по току п-нитробензойной кислоты наблюдается при плотности тока 0,1 А/см. При более высоких плотностях тока выход падает. Это связано с протеканием побочных реакций образования кислорода на аноде (6). Уменьшение выхода по току анестезина при плотности тока 1>0,1А/см² связано с реакцией восстановления водорода на катоде

Кроме того, уменьшение выхода по току п-нитробензойной кислоты и анестезина при более высоких плотностях тока, чем 0,1 А/см², может быть вызвано затратой доли электричества на окисление и восстановление и самого растворителя - ацетонитрила.

Предложенный способ синтеза анестезина обладает рядом технико-экономических преимуществ по сравнению с известными способами:

1. Высокая производительность процесса производства за счет сокращения количества стадий синтеза.

2. Исключение использования сильных окислителей (конц. H ₂SO₄, KMnO₄ и др.).

3. Получение продуктов высокой чистоты, сокращение процедур очистки путем замены химических методов синтеза электрохимическим.

4. Более высокая селективность процесса, регулируемая поддержанием тока, потенциала, введением промоторов.

5. Возможность осуществления процесса непрерывно с контролем чистоты и качества продукции.

Таким образом, для заявленного способа в том виде, в каком он охарактеризован в описании, подтверждена возможность его осуществления и он предназначен для использования в медицине, в синтезе органических и биологически активных препаратов и в тонкой химической технологии.

Таблица 1
Плотность анодного и катодного тока, А/см2	Концентрация исходных веществ, моль/л		Выход по току, %
			п-нитробензойной кислоты		анестезина
0,01	0,05		80,0		88,5
0,02	0,05		82,5		94,0
0,04	0,05		84,0		94,5
0,06	0,05		87,7		96,0
0,08	0,05		90,5		97,0
0,1	0,05		92,0		97,0
0,2	0,05		89,0		95,0
0,3	0,05		79,0		90,5
Таблица 2
Концентрация исходных веществ, моль/л		Плотность анодного и катодного тока, А/см2		Выход по току, %
				п-нитробензойной кислоты		анестезина
0,01		0,1		78,0		88,5
0,02		0,1		79,5		88,0
0,05		0,1		92,0		97,0
0,1		0,1		92,0		97,0
0,2		0,1		93,5		96,0
0,4		0,1		93,0		96,0
0,5		0,1		85,0		89,0