лекарственное средство для лечения вирусных кожных и опухолевых заболеваний

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения бородавок, которое содержит в качестве фармацевтически активного соединения соединение, выбранное из изопропиллаурата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилстеарата, этилмиристата, пропилмиристата, бутилмиристата и/или этилолеата, и по меньшей мере смесь, содержащую 2-20 мас.%, предпочтительно 4-15 мас.%, в частности 10-11 мас.% (-)-эпикатехола, 2-20 мас.%, предпочтительно 5-15 мас.%, в частности 5-7 мас.% (-)-эпикатехолгаллата, 1-25 мас.%, предпочтительно 3-15 мас.%, в частности 5-7 мас.% (-)-эпигаллокатехола, 40-75 мас.%, предпочтительно 57-67 мас.%, в частности 61-66 мас.% (-)-эпигаллокатехолгаллата, 0,05-5 мас.%, предпочтительно 0,1-1 мас.%, в частности 0,1-0,6 мас.% (+)-галлокатехола и/или 0,5-20 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.%, в частности 1-5 мас.% (-)-галлокатехолгаллата, где лекарственное средство содержит 1-30 мас.%, предпочтительно 2-20 мас.% и, в частности, 15-18 мас.% смеси катехолов и по меньшей мере 5-90 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 10-70 мас.%, в частности по меньшей мере 25-60 мас.% и особенно по меньшей мере 35-50 мас.% соединения, выбранного из изопропиллаурата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, изопропилстеарата, этилмиристата, пропилмиристата, бутилмиристата и/или этилолеата.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что смесь содержит 10,8 мас.% (-)-эпикатехола, 6,5 мас.% (-)-эпикатехолгаллата, 9,2 мас.% (-)-эпигаллокатехола, 54,8 мас.% (-)-эпигаллокатехолгаллата и/или 4,0 мас.% (-)-галлокатехолгаллата.

3. Лекарственное средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанные катехолы выделяют из экстракта чая.

4. Лекарственное средство по п.1 или 2, которое содержит также добавки и/или вспомогательные вещества.

5. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что добавки и/или вспомогательные вещества являются гидрофобными и предпочтительно выбраны из вазелина, воска, олеилового спирта, моностеарата пропиленгликоля и монопальмитостеарата пропиленгликоля.

6. Лекарственное средство для лечения бородавок, которое содержит 35 мас.% изопропилмиристата, 15 мас.%, по меньшей мере, одного катехола, 24,5 мас.% вазелина, 20 мас.% воска, 5 мас.% моностеарата пропиленгликоля или монопальмитостеарата пропиленгликоля и 0,5 мас.% олеилового спирта.

7. Лекарственное средство по п.1 или 2, где бородавки представляют собой остроконечные кондиломы.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое содержит соединение формулы

где R₁, независимо друг от друга, представляет собой неразветвленный или разветвленный, насыщенный, моно- или полиненасыщенный, необязательно замещенный С₁₁-С₂₁ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, предпочтительно С ₁₁-С₁₅ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, в частности С₁₁-С ₁₃ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, особенно, С₁₃ алкильный радикал, и

R ₂, независимо друг от друга, представляет собой неразветвленный или разветвленный С₁-С₈ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, предпочтительно С₁-С₆ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, в частности С ₂-С₄ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, особенно С₃ алкильный радикал, радикал -[CH₂-(CH ₂)_m-O]_n-H, где n = от 1 до 10, предпочтительно, n = от 1 до 5, m = от 1 до 5, предпочтительно, m = от 1 до 3,

радикал -CH ₂-[CH-(ОН)]_p-[CH₂ -(R₃)], где R₃, независимо друг от друга, представляет собой водород или гидроксильный радикал, р = от 1 до 7, предпочтительно, р = от 1 до 4, пентозный радикал или гексозный радикал,

в качестве терапевтически активного соединения, отдельно или вместе с одним или несколькими дополнительными фармацевтически активными соединениями в виде комбинированного препарата для лечения вирусных кожных заболеваний и/или опухолевых заболеваний, которые вызываются, в частности, вирусами папилломы человека (HPV) и/или вирусами герпеса, а также к местно действующей фармацевтической композиции и ее применению.

Вирусы папилломы (HPV) представляют собой ДНК-вирусы, которые инфицируют эпителиальные клетки млекопитающих и, таким образом, индуцируют неконтролируемый рост клеток. Существует весьма обширный ряд вирусов папилломы, которые инфицируют человека и различные виды животных. В этой связи все вирусные типы инфицируют базальные эпителиальные клетки и остаются как эписомы или интегрируют свои ДНК в геном хозяина.

Долгое время было известно, что вирусы папилломы вызывают остроконечные кондиломы (Condyloma acuminata), обычные и подошвенные бородавки, боуэноидный папулез у мужчин и женщин и внутриэпителиальные новообразования шейки матки у женщин.

В зависимости от используемого метода частота выявления HPV составляет почти 100%. В бородавках и остроконечных кондиломах (Condyloma acuminata) находят, главным образом, вирусы HPV 6 и HPV 11. Поскольку HPV 16 и HPV 18 встречаются преимущественно в злокачественных плоскоклеточных раковых опухолях, как это бывает в случае рака полового члена и шейки матки, обычно считается, что HPV 16 и HPV 18 связаны со злокачественными заболеваниями HPV.

В настоящее время для лечения остроконечных кондилом, вызванных вирусами папилломы человека, используются преимущественно физические способы. Указанные способы содержат хирургическое удаление, электрокаустику, криохирургию и лазерную терапию, однако они немногочисленны. Дополнительным медикаментозным лечением является использование подофиллина, 5-фторурацила, блеомицина, интерферона, имихимода и т.п.

Недостатком хирургического лечения является то, что оно очень неприятно для пациента и может привести к дальнейшему инфицированию. Вплоть до настоящего времени при местном лечении имелся риск побочных эффектов, поскольку используемые активные соединения обладают цитотоксическими свойствами или усиливают клеточную иммунную защиту и могут впоследствии индуцировать местные воспалительные реакции. Это показывает, что терапевтические возможности, которые имелись до настоящего времени, все еще не являются удовлетворительными.

Помимо этого частота рецидивов в случае бородавок и остроконечных кондилом очень высока, и полное выздоровление может достигаться только при длительном и упорном лечении. По этой причине существует потребность в более надежном и комфортном лечении.

Существует потребность, особенно при лечении остроконечных кондилом, но также в связи с другими заболеваниями, которые вызываются вирусом папилломы, в лечении, которое легко осуществляется пациентом. Например, было бы подходящим лечение, которое пациент может осуществлять самостоятельно на пораженных участках и которое дает хорошие результаты за относительно короткий промежуток времени, а также имеет лишь немного или вовсе не имеет побочных эффектов.

Вирусы простого герпеса (HSV) представляют собой ДНК-вирусы из альфа-подсемейства Herpetoviridae. Они подразделяются на две группы, т.е., HSV 1, называемый оральным штаммом, и HSV 2, называемый генитальным штаммом. Вирусы простого герпеса проникают в виде нуклеокапсида в нервные окончания и, используя аксональный поток, достигают соответствующих им ганглиев. Они передаются мазком и капельным путем из герпетических поражений или от здоровых хронических носителей. После первичной инфекции вирусы могут снова реактивироваться, симптоматически или бессимптомно, посредством раздражения вследствие, например, лихорадки, травмы или облучения латентно инфицированных нейронов. Указанная реактивация зависит, в частности, от состояния защиты организма в целом. Вирусы простого герпеса могут злокачественно трансформировать клетки в организме животного и в клеточных культурах. В настоящее время обсуждается возможность взаимосвязи между вирусом простого герпеса типа 2 и развитием рака шейки матки, в котором принимают участие вирусы папилломы человека типа 16 и типа 18.

В ЕР 0087161 описано лечение герпетических инфекций смесью, состоящей из изопропилмиристата и малых количеств 4-{низший алкил}-2,6-(бис-трет-бутил)фенола, содержащей 2,6-(бис-трет-бутил)-4-гидрокситолуол или 4-{низший алкил}-2,6-(бис-трет-бутил)фенол.

В ЕР 0842660 описана фармацевтическая композиция для лечения остроконечных кондилом, которые вызываются вирусами папилломы человека. Описанная композиция содержит катехолы из экстрактов чая (Camellia sinensis), преимущественно, (-)-эпигаллокатехолгаллат, в форме мази или суппозитория.

Целью настоящего изобретение, таким образом, является поиск дополнительных эффективных противовирусных веществ и композиций, которые применимы для лечения вирусных кожных заболеваний и/или опухолевых заболеваний, которые вызываются вирусами папилломы и/или вирусами герпеса.

В настоящее время неожиданно было установлено, что лекарственное средство, которое содержит соединение по настоящему изобретению формулы (I) в качестве фармацевтически активного соединения, является применимым для лечения вирусных кожных заболеваний и/или опухолевых заболеваний.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к лекарственному средству, которое содержит соединение формулы (I) в качестве фармацевтически активного соединения,

где А представляет собой радикал формулы (II)

и В представляет собой радикал формулы (III)

и

R₁, независимо друг от друга, представляет собой неразветвленный или разветвленный, насыщенный, моно- или полиненасыщенный, необязательно замещенный С₁₁-С₂₁ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, предпочтительно С ₁₁-С₁₅ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, в частности С₁₁-С ₁₃ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, особенно С₁₃ алкильный радикал, и

R ₂, независимо друг от друга, представляет собой неразветвленный или разветвленный С₁-С₈ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, предпочтительно С₁-С₆ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, в частности С _2-С₄ алкильный, алкиленильный или алкинильный радикал, особенно С₃ алкильный радикал, радикал -[CH₂-(CH ₂)_m-O]_n-H, где n = от 1 до 10, предпочтительно, n = от 1 до 5, m = от 1 до 5, предпочтительно, m = от 1 до 3,

радикал -CH ₂-[CH-(ОН)]_p-[CH₂ -(R₃)], где R₃, независимо друг от друга, представляет собой водород или гидроксильный радикал, р = от 1 до 7, предпочтительно р = от 1 до 4, пентозный радикал или гексозный радикал.

В данной связи радикал R ₁ и/или радикал R₂ могут быть, независимо друг от друга, замещены галогеном, предпочтительно, фтором и/или хлором, или неразветвленным или разветвленным С ₁-С₆ алкильным, алкиленильным или алкинильным радикалом, предпочтительно, С₁ -С₃ алкильным, алкиленильным или алкинильным радикалом, в частности метильным радикалом.

В данной связи радикал А соединения (I) можно, например, получить из гексановой кислоты (капроновой кислоты), гептановой кислоты, октановой кислоты (каприловой кислоты), нонановой кислоты, декановой кислоты (каприновой кислоты), ундекановой кислоты, додекановой кислоты (лауриновой кислоты), тридекановой кислоты, тетрадекановой кислоты (миристиновой кислоты), пентадекановой кислоты, гексадекановой кислоты (пальмитиновой кислоты), гептадекановой кислоты, октадекановой кислоты (стеариновой кислоты), нонадекановой кислоты, эйкозановой кислоты, генэйкозановой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты и/или арахидоновой кислоты, предпочтительно, из капроновой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты и/или арахидоновой кислоты, особенно предпочтительно, из миристиновой кислоты.

Радикал В соединения (I) можно, например, получить из неразветвленного или разветвленного С₁-С ₈ алкилового спирта, в частности, этанола, пропанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, особенно предпочтительно, из изопропанола, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерина, полиглицерина, пентозного сахара, такого как арабит, адонит и ксилит, или гексозного сахара, такого как сорбит, маннит или дульцит, предпочтительно, из этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, этиленгликоля, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, полипропиленгликоля, глицерина, полиглицерина, арабита, адонита, ксилита, сорбита, маннита и/или дульцита.

Соединение (I), предпочтительно, представляет собой изопропиллаурат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, этилмиристат, пропилмиристат, бутилмиристат и/или этилолеат, в частности изопропилмиристат.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение (I) представляет собой гидрофобное соединение. Согласно настоящему изобретению под гидрофобным соединением подразумевается соединение, растворимость которого в воде составляет самое большее около 0,2 мг/мл, в частности самое большее около 0,1 мг/мл.

Лекарственное средство содержит, например, по меньшей мере, приблизительно 5-75 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 10-60 мас.%, в частности, по меньшей мере, приблизительно 25-55 мас.% и, особенно, по меньшей мере, приблизительно 35-50 мас.% соединения формулы (I).

В данной связи лекарственное средство по настоящему изобретению может также содержать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений в виде комбинированного препарата для применения одновременно, по отдельности или разнесенного по времени. В данном контексте предпочтение отдается применению в качестве дополнительных фармацевтически активных соединений таких соединений, которые можно использовать для лечения вирусных кожных заболеваний и/или опухолевых заболеваний, таких как подофиллин, 5-фторурацил, блеомицин, интерферон или имихимод, и/или смеси, которые содержат, по меньшей мере, один катехол.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное фармацевтически активное соединение представляет собой амфифильное или амфипатическое активное соединение. Под амфифильным или амфипатическим активным соединением подразумевается активное соединение, которое состоит из двух функциональных частей, в частности одной гидрофильной части и одной гидрофобной части. Указанное свойство может, в частности, облегчать прохождение вещества через кожу и достигать улучшенного эффекта. В данной связи улучшенный эффект может обеспечиваться, например, более долгим периодом существования в желаемой области или уменьшением дозы активного соединения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения дополнительное фармацевтически активное соединение содержит, по меньшей мере, один катехол формулы (IV)

где

R₃ представляет собой -Н или -ОН, и

R₄ представляет собой -Н или группу формулы (V)

Катехолы, которые добавляют в данной связи, можно получить как синтетическим путем, так и из натуральных источников. В качестве натуральных источников можно особо упомянуть растения чая. В данном контексте натуральные составляющие могут присутствовать в различных концентрациях в зависимости от видов и разнообразия. В данной связи используемые катехолы предпочтительно выделять из Camellia sinensis, Camellia asamica, Camellia bohea, Camellia chinensis или Camellia oleosa. Все компоненты растений чая, в частности листья, можно использовать для выделения катехолов. Используемые катехолы предпочтительно выделяют из чайного экстракта.

Используемые в настоящем изобретении катехолы предпочтительно представляют собой эпикатехол, эпикатехолгаллат, эпигаллокатехол, эпигаллокатехолгаллат, галлокатехол и галлокатехолгаллат, в частности, (-)-эпикатехол, (-)-эпикатехолгаллат, (-)-эпигаллокатехол, (-)-эпигаллокатехолгаллат, (+)-галлокатехол и (-)-галлокатехолгаллат.

Катехолы можно использовать как по отдельности, так и в форме смесей, имеющих различный состав. Смесь катехолов содержит приблизительно 2-20 мас.%, предпочтительно, приблизительно 4-15 мас.%, в частности приблизительно 10-11 мас.% (-)-эпикатехола, приблизительно 2-20 мас.%, предпочтительно, приблизительно 5-15 мас.%, в частности приблизительно 5-7 мас.% (-)-эпикатехолгаллата, приблизительно 1-25 мас.%, предпочтительно, приблизительно 3-15 мас.%, в частности приблизительно 5-7 мас.% (-)-эпигаллокатехола, приблизительно 40-75 мас.%, предпочтительно, приблизительно 57-67 мас.%, в частности приблизительно 61-66 мас.% (-)-эпигаллокатехолгаллата, приблизительно 0,05-5 мас.%, предпочтительно, приблизительно 0,1-1 мас.%, в частности приблизительно 0,1-0,6 мас.% (+)-галлокатехола и/или приблизительно 0,5-20 мас.%, предпочтительно, приблизительно 1-10 мас.%, в частности, приблизительно 1-5 мас.% (-)-галлокатехолгаллата.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь катехолов состоит из приблизительно 5,9 мас.% (-)-эпикатехола, приблизительно 12,6 мас.% (-)-эпикатехолгаллата, приблизительно 17,6 мас.% (-)-эпигаллокатехола, приблизительно 53,9 мас.% (-)-эпигаллокатехолгаллата и/или приблизительно 1,4 мас.% (-)-галлокатехола. Композиция указанного состава известна под торговым наименованием Polyphenon® 100.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения смесь катехолов состоит из приблизительно 10,8 мас.% (-)-эпикатехола, приблизительно 6,5 мас.% (-)-эпикатехолгаллата, приблизительно 9,2 мас.% (-)-эпигаллокатехола, приблизительно 54,8 мас.% (-)-эпигаллокатехолгаллата и/или приблизительно 4,0 мас.% (-)-галлокатехолгаллата. Композиция указанного состава известна под торговым наименованием Polyphenon® Е.

Лекарственное средство по настоящему изобретению содержит, например, приблизительно 1-30 мас.%, предпочтительно, приблизительно 2-20 мас.%, и, в частности, приблизительно 15-18 мас.% катехола и, по меньшей мере, приблизительно 5-90 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 10-70 мас.%, в частности, по меньшей мере, приблизительно 25-60 мас.% и, особенно, по меньшей мере, приблизительно 35-50 мас.% соединения (I).

Для изготовления лекарственных средств, которые содержат одно или более соединений по настоящему изобретению, и/или для применения указанных лекарственных средств по настоящему изобретению обычно используются известные способы фармацевтической технологии. Для данной цели активные соединения проходят технологический процесс с подходящими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и веществами-носителями для изготовления лекарственных форм, которые являются применимыми для различных показаний и областей введения. В данном контексте лекарственные средства можно изготавливать таким образом, чтобы в каждом случае достигалась желаемая скорость высвобождения, например быстрое накопление и/или эффект замедленного высвобождения или депонирования.

Для обычного нанесения на кожу или слизистую оболочку можно упомянуть обычные эмульсии, гели, мази, кремы систем смешанных фаз или амфифильных эмульсионных систем (смешанная фаза масло/вода-вода/масло), а также липосомы и трансферсомы или пластыри, предпочтительно мази и кремы, особенно предпочтительно мазь. Активное соединение предпочтительно наносят местно на участок, на котором имеются изменения и/или заболевание кожи или слизистой оболочки.

Помимо известных способов применения на коже и/или слизистой оболочке, следующие препараты являются подходящими для применения в качестве особых фармацевтических препаратов, которые можно применять местно, локально или регионально: эмульсии, кремы, мази, шипучие таблетки или суппозитории, которые можно вводить генитально, вагинально или ректально, в частности генитально и вагинально. Также можно изготавливать ректальные капсулы на основе желатина или другие веществ-носителей. Подходящими основами для суппозитория являются отвержденные жиры, такие как Witepsol®, Massa Estarium®, Novata®, кокосовое масло, пасты глицерин/желатин, гели глицерин/мыло и полиэтиленгликоли.

Примерами подходящих вспомогательных веществ и/или веществ-носителей являются альгинат натрия в качестве желирующего агента для изготовления подходящей основы или производные целлюлозы, такие как гуаровая или ксантановая камедь, неорганические желирующие агенты, такие как гидроксид алюминия или бентониты (которые называют тиксотропными гелеобразователями), производные полиакриловой кислоты, такие как Carbopol®, поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза. Также подходящими являются амфифильные низкомолекулярные и высокомолекулярные соединения, а также фосфолипиды. Гели могут присутствовать как в форме гидрогелей на водной основе, так и в форме гидрофобных органогелей, например на основе смесей низкомолекулярных и высокомолекулярных парафиновых углеводородов и вазелина. Гидрофильные органогели можно получать, например, на основе высокомолекулярных полиэтиленгликолей. Указанные гелеобразные формы являются смывающимися. Однако предпочтительными органогелями являются гидрофобные органогели. Особое предпочтение отдается гидрофобным вспомогательным веществам и добавкам, таким как вазелин, воск, олеиловый спирт, моностеарат пропиленгликоля и монопальмитостеарат пропиленгликоля. Разумеется, возможно добавление успокаивающих кожу и/или ингибирующих воспаление добавок, которые известны специалистам, таких как полученные синтетическим путем соединения, и/или экстракты, и/или активные соединения из лекарственных растений, в частности бисоболол и пантенол. Кроме того, возможно также добавление красителей, например, желтого и/или красного оксида железа, и/или диоксида титана для соответствия по цвету.

Эмульгаторы, которые можно использовать, представляют собой анионогенные, катионогенные или нейтральные поверхностно-активные вещества, например мыла щелочных металлов, мыла металлов, мыла аминов, сульфонированные соединения, инвертные мыла, высшие жирные спирты, частичные сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и полиоксиэтиленсорбитана, например типа lanette, шерстяной жир, ланолин или другие синтетические продукты для получения эмульсий типа масло/вода и/или вода/масло.

Возможно использование вазелина, натуральных или синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов, сложных эфиров жирных кислот, например моноглицеридов, диглицеридов или триглицеридов, парафинового масла или растительных масел, гидрогенизированного касторового масла или кокосового масла, свиного жира, синтетических жиров, например на основе каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты или стеариновой кислоты, таких как Softisan®, или смеси триглицеридов, таких как Miglyol®, можно использовать в качестве липидов, в форме жирных и/или маслянистых и/или восковых компонентов для изготовления мазей, кремов или эмульсий.

Возможно использование, например, осмотически активных кислот и щелочных растворов, например хлористоводородной кислоты, лимонной кислоты, раствора гидроксида натрия, раствора гидроксида калия, гидрокарбоната натрия и, помимо этого, буферных систем, таких как цитратный, фосфатный, трис буфер или триэтаноламин, для доводки рН. Также возможно добавление консервантов, таких как метилбензоат, или пропилбензоат (парабены), или сорбиновая кислота, для повышения стабильности.

В качестве дополнительных форм, которые можно наносить местно, можно упомянуть пасты, порошки и растворы. В качестве основ, определяющих консистенцию, пасты часто содержат гидрофобные и гидрофильные вспомогательные вещества, предпочтительны, однако, гидрофобные вспомогательные вещества, содержащие очень большую долю твердых веществ. С целью повышения дисперсности, а также текучести и скользкости, и для предотвращения образования агломератов порошки или порошки для местного нанесения могут, например, содержать крахмал, такой как пшеничный или рисовый крахмал, диспергированный с использованием пламени диоксид кремния или кремнезем, которые также служат в качестве разбавителя.

Лекарственные формы, которые являются подходящими для каждого случая, можно изготавливать на основании фармацевтико-физических принципов, в соответствии с руководством и способами изготовления композиций, известными специалистам.

Лекарственное средство по настоящему изобретению предпочтительно содержит приблизительно 35 мас.% изопропилмиристата, приблизительно 15 мас.%, по меньшей мере, одного катехола, приблизительно 24,5 мас.% вазелина, приблизительно 20 мас.% воска, приблизительно 5 мас.% моностеарата пропиленгликоля или монопальмитостеарата пропиленгликоля и приблизительно 0,5 мас.% олеилового спирта.

Лекарственное средство по настоящему изобретению и/или его фармацевтические метаболиты используются для лечения вирусных кожных заболеваний и/или опухолевых заболеваний.

Термин "фармацевтический метаболит" следует понимать как одно или более соединений, которые возникают во время применения в результате биологического метаболизма. Указанные метаболиты могут представлять собой промежуточные соединения, возникающие в результате промежуточного метаболизма, или конечные продукты метаболизма. Указанные метаболиты предпочтительно представляют собой метаболические продукты, возникающие в результате нанесения на кожу и/или слизистую оболочку, в частности продукты гидролиза соединения, имеющего формулу (I). Возможные продукты гидролиза могут быть получены, например, из радикала А и/или радикала В.

Под вирусными кожными заболеваниями понимают кожные заболевания, которые индуцируются или вызываются вирусами и/или связаны с вирусными инфекциями. Они содержат, например, такие кожные заболевания, как бородавки, остроконечные кондиломы, доброкачественные опухоли кожи и/или слизистых оболочек, которые вызываются вирусами папилломы, например подошвенные бородавки, обыкновенные бородавки, плоские юношеские бородавки, бородавчатая эпидермодисплазия, остроконечные кондиломы, плоские кондиломы, боуэноидный папулез, папилломы на гортани и слизистой оболочки рта, очаговая эпителиальная гиперплазия, герпетическая лихорадка, саркома Капоши, ветряная оспа и опоясывающий герпес.

Указанные вирусные кожные заболевания и/или опухолевые заболевания вызываются, по меньшей мере, одним вирусом или вирусами папилломы, в частности вирусами папилломы человека, такими как HPV 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19-29, 31, 32, 34, 36-38, 46-50, 56, 58, по меньшей мере, одним вирусом герпеса или вирусами герпеса, такими как вирус простого герпеса 1, вирус простого герпеса 2, вирус varicella zoster или вирус герпеса человека, такой как 1, 2, 3, 4, 7 или 8.

Следующие примеры предназначены для разъяснения настоящего изобретения без его ограничения. Специалисты могут модифицировать настоящее изобретение соответствующим образом, в пределах возможного, без отступления от защищаемого объема.

Примеры

Клиническое испытание для сравнения мази и крема, содержащих изопропилмиристат

93 пациента (в каждом случае разделялись поровну на мужчин и женщин) принимали участие в многоцентровом клиническом испытании, которое проводилось всего в 30 различных центрах в Германии и России. Исследование было рандомизированным и проводилось двойным слепым способом. В испытаниях изучалась клиническая эффективность двух различных композиций изопропилмиристата (мази и крема) для лечения наружных остроконечных кондилом.

Изучавшиеся композиции имели следующий состав:

Крем 1:
Вещество	Количество, мас.%
Cera alba	6,996
Monomuls	2,798
Lameform TGI	5,598
Cetiol V	6,996
Изопропилмиристат	13,992
Токоферол	0,699
Controx KS	0,066
Глицерин	6,996
Динатрий EDTA	0,001
Сульфат магния	1,399
D-пантенол	0,699
Очищенная вода	53,678
Красный оксид железа*	0,025
Желтый оксид железа*	0,054
* Красители добавляли для соответствия по цвету.

Мазь 1:
Вещество	Количество, мас.%
Белый вазелин, USP	34,023
Белый воск, NF	25,000
Изопропилмиристат, NF	35,000
Олеиловый спирт, NF	0,500
Моностеарат пропиленгликоля, NF	5,000
Красный оксид железа*	0,022
Желтый оксид железа*	0,055
Диоксид титана, USP	0,400
* Красители добавляли для соответствия по цвету.

Пациенты наносили местное испытуемое лекарственное средство три раза в день или до тех пор, пока остроконечные кондиломы полностью не излечивались, или максимум двенадцать недель.

Во время испытания были получены следующие данные:

Полное выздоровление, в %

	Крем 1	Мазь 1
Мужчины	39,1	42,1
Женщины	35,0	33,3

Частичное выздоровление, в % (это соответствует, по меньшей мере, 75% выздоровлению, на основе общей площади остроконечных кондилом)

	Крем 1	Мазь 1
Мужчины	43,5	63,2
Женщины	50,0	52,4

Результаты исследования показывают, что имеет место неожиданно высокая степень полного выздоровления или частичного выздоровления по сравнению с величинами плацебо в подобных исследованиях с использованием различных композиций, в связи с которыми спонтанная регрессия остроконечных кондилом составляет приблизительно 20% для женщин и приблизительно 5% у мужчин (крем Aldara (Imiquimod), 5% Product Monograph, продаваемый компанией 3M Pharmaceuticals, Northridge, CA, Beutner K.R. et al. (1998) J. Am. Acad. Dermatol. 38, 230-9, Edwards L. et al. (1998) Arch. Dermatol. 134 (1); 25-30).

Данный терапевтический эффект относят на счет изопропилмиристата, чей противовирусный эффект впоследствии был продемонстрирован впервые.

Клиническое испытание для сравнения мази и крема, содержащих изопропилмиристат и Polyphenon® E

272 пациента (в каждом случае разделялись поровну на мужчин и женщин) принимали участие в многоцентровом клиническом испытании, которое проводилось всего в 30 различных центрах в Германии и России. Исследование было рандомизированным и проводилось двойным слепым способом. В испытаниях изучалась клиническая эффективность двух различных композиций изопропилмиристата и Polyphenon® E (мази и крема), по сравнению с композициями примера 1, содержащими изопропилмиристат, для лечения наружных остроконечных кондилом.

Изучавшиеся композиции, содержавшие Polyphenon® E, имели следующий состав:

Крем 2:
Вещество	Количество, мас.%
Polyphenon® E	10,000
Cera alba	5,263
Monomuls	2,105
Lameform TGI	4,211
Cetiol V	5,263
Изопропилмиристат	10,526
Токоферол	0,526
Controx KS	0,050
Глицерин	5,263
Динатрий EDTA	0,001
Сульфат магния	1,053
D-пантенол	0,526
Очищенная вода	55,213

Мазь 2:
Вещество	Количество, мас.%
Polyphenon® E	15,000
Белый вазелин, USP	24,500
Белый воск, NF	20,000
Изопропилмиристат, NF	35,000
Олеиловый спирт, NF	0,500
Моностеарат пропиленгликоля, NF	5,000

Пациенты наносили местное испытуемое лекарственное средство три раза в день или до тех пор, пока остроконечные кондиломы полностью не излечивались, или максимум двенадцать недель.

Во время испытания были получены следующие данные:

Полное выздоровление, %
	Крем 1	Крем 2	Мазь 1	Мазь 2
Мужчины	39,1	53,9	42,1	61,0
Женщины	35,0	39,5	33,3	56,8

Частичное выздоровление ( 75%, в %)
	Крем 1	Крем 2	Мазь 1	Мазь 2
Мужчины	43,5	64,2	63,2	80,5
Женщины	50,0	47,4	52,4	81,1

Анализ испытаний показывает, что при сравнении мази 1 и крема 1, с одной стороны, и мази 2 и крема 2, с другой стороны, комбинация изопропилмиристата и Polyphenon® E дает неожиданное повышение эффективности лекарственного средства.

Если эффективность мази 2 теперь сравнить с эффективностью крема 2, то становится очевидным, что мазь 2 является значительно более эффективной, чем крем 2. Это наводит на мысль о синергическом эффекте Polyphenon® E и изопропилмиристата в гидрофобной мази.

Как результат указанного синергического эффекта, отдельные активные соединения в композиции для достижения такого же эффекта можно использовать в значительно меньших количествах, чем количества соответствующих отдельных компонентов. Таким образом, использование указанной синергической композиции имеет преимущества не только с точки зрения эффекта, но также с точки зрения стоимости изготовления данной композиции, что, в свою очередь, оказывает положительное влияние на стоимость лечения пациента.