карбаматные соединения для применения для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью

Формула изобретения

1. Способ предотвращения или лечения невропатической боли, кроме невралгии тройничного нерва, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ic)

или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ic).

2. Способ по п.1, в котором энантиомер формулы (Ic) преобладает в пределах приблизительно 90% или более.

Описание изобретения к патенту

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 60/305636, поданной 16 июля 2001 г., содержание которой включено в описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к способу применения карбамата для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью. Более конкретно, данное изобретение относится к способу применения галогенированного 2-фенил-1,2-этандиолдикарбомата, для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.

Предпосылки изобретения

Состояния, охватываемые термином «невропатическая боль», составляют область нерешенных медицинских проблем, требующих решения.

Невропатическая боль определяется как боль, вызванная аберрантной соматосенсорной обработкой в периферической или центральной нервной системе, и включает болезненную диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль после удара, боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с невропатиями, такими как идиопатическая или посттравматическая невропатия и мононеврит, невропатическую боль, связанную с ВИЧ, невропатическую боль, связанную с раком, невропатическую боль, связанную с синдромом запястного канала, боль, связанную с повреждением спинного мозга, синдром комплексной региональной боли, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, боль в поясничной и шейной области, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром фантомной конечности и болевые синдромы, связанные с другими хроническими и ослабляющими состояниями.

Кластерная головная боль (также называемая синдромом Редера, гистаминовой цефалгией и основно-небной невралгией) характеризуется серией кратковременных приступов боли вокруг глазных орбит, почти ежедневных, в течение относительно короткого периода времени (например, в течение 4-8 недель), за которым следует интервал без боли. Мигреневая головная боль также представляет собой периодическое, повторяющееся расстройство, которое может быть связано с пароксизмальной болью, рвотой и светобоязнью. Мигреневые головные боли включают и не ограничиваются классическую мигрень (мигрень с аурой: связанную с продромальными сенсорными, моторными или зрительными симптомами) и обычную мигрень (мигрень без ауры). Боли, связанные с кластерной и мигреневой головной болью, также являются клиническими показаниями, которые представляют собой в значительной степени не решенные медицинские проблемы.

Невропатическая боль, мигреневая и кластерная головная боль - все они связаны с изменениями возбудимости нейронов (Mulleners W.M., et al., Visual Cortex Excitability in Migraine With and Without Aura, Headache, 2001, Jun, 41(6), 565-572; Aurora S.K., et al, The occipital cortex is hyperexcitable in migraine: experimental evidence, Headache, 1999, Jul-Aug, 39(7), 469-76; Brau M.E., et al, Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137-44; Siddall P.J. and Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabaergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333-9). Различные противоэпилептические препараты (ПЭП), которые стабилизируют возбудимость нейронов, эффективны при невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью (Delvaux V. And Schoenen J., New generation antiepileptics for facial pain and headache, Acta Neurol. Belg., 2001, Mar, 101(1), 42-46; Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 и Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, S66-72). Невропатическая боль и боль, связанная с кластерной и мигреневой головной болью, являются широко распространенными состояниями, которые вызывают страдание.

Замещенные фенилалкилкарбаматы были описаны в патенте США № 3265728, выданном Bossinger, et al (включенном в описание в качестве ссылки) как соединения, которые можно применять при лечении центральной нервной системы, обладающие транквилизирующими, седативными и расслабляющими мышцы свойствами и имеющие формулу:

где R₁ представляет или карбамат, или алкилкарбамат, содержащий от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе; R₂ представляет или водород, гидрокси, алкил, или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; R₃ представляет водород или алкил, содержащий от 1 до 2 атомов углерода; и Х может представлять галоген, метил, метокси, фенил, нитро или амино.

Способ индукцирования успокаивающего действия и мышечной релаксации карбаматами был описан в патенте США № 3313692, Bossinger, et al (включенном в описание в качестве ссылки) введением соединения формулы:

где W представляет алифатический радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, где R₁ представляет ароматический радикал, R₂ представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, и Х представляет водород или гидрокси или алкокси и алкильные радикалы, содержащий менее чем 4 атома углерода, или радикал:

где В представляет органический аминорадикал группы, состоящей из гетероциклических, уреидо и гидразино радикалов, и радикал -N(R₃)₂ , где R₃ представляет водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода.

Оптически чистые формы галогензамещенных 2-фенил-1,2-этандиолмонокарбаматов и дикарбаматов также были описаны в патенте США № 6103759, Choi, et al (включенном в описание в качестве ссылки) как эффективные для лечения и предотвращения расстройств центральной системы, включая конвульсии, эпилепсию, удар и мышечный спазм; и как соединения, которые можно применять при лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности, в качестве противосудорожных средств, противоэпилептических средств, нейропротективных средств и центрально действующих мышечных релаксантов формул:

где один энантиомер преобладает и в которых фенильное кольцо замещено в Х от одного до пяти атомами галогена, выбранными из фтора, хлора, брома или йода, а каждый из R ₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R ₆ выбран из водорода и прямых или разветвленных алкильных групп с от одного до четырех углеродами необязательно замещенными фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкилокси, амино, нитро и циано. Были описаны чистые энантиомерные формы и энантиомерные смеси, в которых один из энантиомеров преобладает в смеси соединений, представленных указанными выше формулами; предпочтительно, один из энантиомеров преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более; а наиболее предпочтительно, приблизительно, 98% или более.

Галогензамещенный 2-фенил-1,2-этандиолдикарбамат формулы (I) ранее не был описан как соединение, которое можно применять для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.

Формула (I)

Недавно проведенные предклинические исследования выявили ранее неизвестные фармакологические свойства, которые свидетельствуют о том, что дикарбаматное соединение формулы (I) можно применять для предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью. Поэтому целью настоящего изобретения является предоставление способа применения дикарбаматного соединения формулы (I) для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):

Формула (I)

где фенил замещен в Х от одного до пяти атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и R₁, R ₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С ₁-С₄ алкила; где С ₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С ₁-С₄ алкила, С₁ -С₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Варианты осуществления изобретения включают способ предотвращения и лечения невропатической боли; причем невропатическая боль возникает в результате хронических или ослабляющих состояний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I).

Варианты осуществления изобретения включают способ предотвращения или лечения боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I).

Варианты осуществления изобретения включают использование соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью у нуждающегося в этом субъекта.

Варианты осуществления способа включают использование рацемической смеси соединения формулы (I), энантиомера формулы (I) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I). Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), предпочтительно, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):

Формула (I)

где фенил замещен в Х от одного до пяти атомами галогена, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и R₁, R ₂, R₃ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С ₁-С₄ алкила; где С ₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С ₄ алкила, С₁-С₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Настоящий способ включает применение соединения формулы (I), в которой Х представляет хлор; предпочтительно, Х замещен в орто положении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение соединения формулы (I), в которой R₁, R₂ , R₃ и R₄ предпочтительно выбраны из водорода.

Вариант осуществления настоящего способа включает применение рацемической смеси соединения формулы (I), энантиомера формулы (I) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), где Х представляет хлор; предпочтительно, Х замещен в орто положении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение рацемической смеси соединения формулы (I), энантиомера формулы (I) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), в которой R ₁, R₂, R₃ и R₄ предпочтительно выбраны из водорода.

Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), предпочтительно, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.

Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia):

Формула (Ia)

где R₁ , R₂, R₃ и R ₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄ алкила; где С₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (где фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С ₁-С₄ алкила, С₁ -С₄ алкокси, амино, нитро и циано).

Настоящий способ включает применение соединения формулы (Ia), в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ предпочтительно выбраны из водорода.

Вариант осуществления настоящего способа включает применение рацемической смеси соединения формулы (Ia), энантиомера формулы (Ia) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (I), в которой Х представляет хлор; предпочтительно, Х замещен в орто положении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение рацемической смеси соединения формулы (Ia), энантиомера формулы (Ia) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ia), в которой R ₁, R₂, R₃ и R₄ предпочтительно выбраны из водорода.

Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ia), предпочтительно, энантиомер формулы (Ia) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (I) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.

Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ib):

Формула (Ib)

Вариант осуществления настоящего способа включает применение рацемической смеси соединения формулы (Ib), энантиомера формулы (Ib) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ib).

Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ib), предпочтительно, энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (Ib) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.

Вариант осуществления настоящего способа включает способ предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества энантиомера формулы (Ic) или энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ic):

Формула (Ic)

Для энантиомерной смеси, в которой преобладает энантиомер формулы (Ic), предпочтительно, энантиомер формулы (Ic) преобладает в пределах, приблизительно, 90% или более. Предпочтительнее, энантиомер формулы (Ic) преобладает в пределах, приблизительно, 98% или более.

Могут существовать другие кристаллические формы энантиомера формулы (I), и они предназначены для включения в настоящее изобретение.

Для специалистов в данной области, очевидно, что соединения изобретения присутствуют в виде их рацемической смеси, энантиомеров и энантиомерных смесей. Карбаматное соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib) и формулы (Ic), содержит асимметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, который представляет алифатический углерод, примыкающий к фенильному кольцу (представленному звездочкой в структурных формулах).

Соединения настоящего изобретения можно получить, как описано в указанной ранее ссылке на патент '728 Bossinger (включенный в качестве ссылки), патент '692 Bossinger (включенный в качестве ссылки) и патент '759 Choi (включенный в качестве ссылки).

Предполагается, что определение любого заместителя или переменного в определенном положении в молекуле независимо от его определений в других местах в указанной молекуле. Понятно, что заместители и типы замещения в соединениях данного изобретения могут быть выбраны специалистом в данной области для предоставления соединений, которые являются химически устойчивыми и которые могут быть легко синтезированы методиками, известными в данной области, а также теми способами, которые изложены здесь.

Настоящее изобретение предусматривает способ предотвращения или лечения невропатической боли или боли, связанной с кластерной или мигреневой головной болью, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ предотвращения или лечения невропатической боли, возникающей в результате хронических или ослабляющих состояний, у нуждающегося в этом субъекта. Хронические или ослабляющие состояния, которые приводят к невропатической боли, включают, но не ограничиваются, болезненную диабетическую периферическую невропатию, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, боль удара (нарушение мозгового кровообращения), боль, связанную с рассеянным склерозом, боль, связанную с невропатиями, такими как идиопатическая или посттравматическая невропатия и мононеврит, невропатическую боль, связанную с ВИЧ, невропатическую боль, связанную с раком, невропатическую боль, связанную с синдромом запястного канала, боль, связанную с повреждением спинного мозга, синдром комплексной региональной боли, невропатическую боль, связанную с фибромиалгией, боль в поясничной и шейной области, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром фантомной конечности и болевые синдромы, связанные с другими хроническими и ослабляющими состояниями.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ предупреждения или лечения боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у нуждающегося в этом субъекта. Боль, связанная с кластерной головной болью, характеризуется серией кратковременных приступов боли почти ежедневно в течение относительно короткого периода времени, за которым следует интервал без боли. Боль, связанная с мигреневой головной болью, характеризуется пароксизмальной болью, рвотой, светобоязнью и рецидивами с равномерным интервалом, и включает, но не ограничиваются этим боль, связанную с классической мигреневой головной болью (мигрень с аурой), и боль, связанную с обычной мигреневой головной болью (мигрень без ауры).

Вариант осуществления настоящего способа также включает способ замедления или задержки прогрессирования невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Термин «замедление или задержка прогрессирования невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью», предназначен включать минимизацию тяжести, длительности и частоты клинических проявлений, связанных с невропатической болью и болью, связанной с кластерной и мигреневой головной болью, у субъекта.

Пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I). Способ настоящего изобретения также включает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.

Другой пример способа настоящего изобретения включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции в комбинации с одним или более средств, полезных для предотвращения или лечения невропатической боли и боли, связанной с кластерной и мигреневой головной болью.

Соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно ввести любым обычным путем введения, включая, но не ограничиваясь, оральный, легочный, внутрибрюшинный (в/б), внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), трансдермальный, буккальный, назальный, сублингвальный, глазной, ректальный и вагинальный. Кроме того, введение непосредственно в нервную систему может включать и не ограничивается внутримозговой, внутрижелудочковый, внутрь желудочков мозга, интратекальный, внутрицистернальный, внутриспинномозговой или околоспинномозговой путем введения доставкой посредством внутричерепных или внутрипозвоночных игл или катетеров с насосными устройствами или без них. Для специалистов в данной области будет совершенно очевидно, что для использования в настоящем изобретении подходит любая доза или частота введения, которая обеспечивает описанный терапевтический эффект.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтической композиции может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 100 мг/кг/дозу. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 25 мг/кг/дозу. Более предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 10 мг/кг/дозу. Наиболее предпочтительно, терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,01 мг/кг/дозу до около 5 мг/кг/дозу. Поэтому терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося на единицу лекарственной формы (например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и им подобные), как описано, может составлять от около 1 мг/день до около 7000 мг/день на субъекта, например, имеющего среднюю массу тела 70 кг.

Однако дозировки можно варьировать в зависимости от потребности субъектов (включая факторы, связанные с определенным субъектом, получающим лечение, включая возраст субъекта, массу тела и диету, активность препарата, запущенность патологического состояния, также способ и время введения).

Оптимальные дозировки, которые предстоит ввести, могут легко определить специалисты в данной области, и они приведут к необходимости подбора дозы для соответствующего терапевтического уровня. Можно использовать или ежедневное введение, или введение через определенные периоды. Предпочтительно, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию вводят орально или парентерально. Предпочтительнее, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию вводят орально.

В соответствии со способами настоящего изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию, можно вводить отдельно, в различное время в течение курса лечения или одновременно в форме раздельной комбинации или одной комбинации. Преимущественно, соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно вводить однократной суточной дозой или общую суточную дозировку можно вводить посредством непрерывной доставки или дробными дозами вводимыми два, три или четыре раза/д. Поэтому настоящее изобретение следует понимать как охватывающее все такие способы и схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.

Используемый термин «субъект» относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно, человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый термин «терапевтически эффективное количество» означает то количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в тканевой системе (предпочтительно, у животного, предпочтительнее, у млекопитающего, наиболее предпочтительно, у человека), к которой стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или расстройства.

Используемый термин «композиция» предназначен охватывать продукт, включающий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными методиками фармацевтического смешения, причем носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения (например, оральная или парентеральная). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из указанных фармацевтически приемлемых носителей можно найти в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании.

Способы составления фармацевтических композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; и Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; опубликованных Marcel Dekker, Inc.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция представлена в стандартной лекарственной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, мягкая желатиновая капсула, пастилка, гранула, порошок, стерильный раствор или суспензия для парентерального введения, дозированный аэрозоль или распылитель жидкости, капли, ампула, автоинжектор или суппозиторий для введения оральным, интраназальным, сублингвальным, внутриглазным, трансдермальным, парентеральным, ректальным, вагинальным, ингаляционным способом или инсуффляционным средством. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для введения 1 раз в неделю или 1 раз в месяц, или может быть приспособлена для обеспечения препарата для внутримышечной инъекции.

При получении фармацевтической композиции, имеющей твердую лекарственную форму для орального введения, такую как таблетка, пилюля, капсула, каплета, мягкая желатиновая капсула, пастилка, гранула или порошок (каждая из которых включает композиции немедленного высвобождения, отсроченного по времени высвобождения и длительного высвобождения), подходящие носители и добавки включают, но этим не ограничиваются, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие вещества, глянцующие агенты, разрыхляющие агенты и им подобные. При желании, таблетки могут быть покрыты сахаром, желатином, пленкой или энтеросолюбильным покрытием с помощью стандартных методик.

Для изготовления твердых лекарственных форм основной, активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем (например, обычными таблетирующими ингредиентами, такими как разбавители, связывающие вещества, адгезивные агенты, разрыхлители, смазывающие агенты, агенты против прилипания и глянцующие агенты). Подслащивающие вещества и корригенты можно добавить в жевательные твердые лекарственные формы для улучшения вкусовых качеств оральной лекарственной формы. Кроме того, красящие вещества и покрытия можно добавить или нанести на твердую лекарственную форму для облегчения идентификации препарата или для эстетических целей. Указанные носители составляют в композицию с фармацевтическим, активным соединением для обеспечения точной, соответствующей дозы фармацевтического, активного соединения с терапевтическим профилем высвобождения.

При получении фармацевтической композиции, имеющей жидкую лекарственную форму для орального, местного и парентерального введения, можно использовать любую из обычных фармацевтических сред или наполнителей. Так, для жидких лекарственных форм, таких как суспензии (т.е., коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергирующие средства, агенты флокуляции, загустители, агенты, регулирующие рН (т.е., буферы), осмотические агенты, красящие агенты, корригенты, ароматические вещества, консерванты (т.е., для борьбы с микробным ростом и т.д.), и можно использовать жидкий носитель. Не все перечисленные выше компоненты потребуются для каждой жидкой лекарственной формы. Жидкие формы для введения орально или путем инъекции, в которые можно включить новые композиции настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются этим, водные растворы, подходяще ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как масло хлопковых семян, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители.

Биологические экспериментальные примеры

Активность соединения формулы (I) для применения при лечении невропатической боли оценивали в следующих экспериментальных примерах, и это предназначено для иллюстрации, но не ограничения изобретения.

Процедура, использованная для тестирования антиаллодиниальной активности соединения формулы (I), представляла собой процедуру для измерения аллодинии, обнаруженной на модели Chung (Kim S.H. and Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363).

Пример 1

Оценка антиаллодиниальной активности (вручную наложенные датчики Von Frey)

Животные

Лишенных патогенных микроорганизмов самцов белых крыс Sprague-Dawley массой тела 200 г закупали у компании Harlan Industries (Indianapolis, IN) и содержали при 12-часовом цикле освещения/темноты (включение света в 6:00 ч утра) в помещении с регулируемым климатом при доступе к пище и воде без ограничений до времени тестирования, и пищу не давали за 18 ч до тестирования.

Хирургическая процедура и измерение аллодинии

Крыс анестезировали ингаляционной анестезией изофлюраном. Левый поясничный спинномозговой нерв на уровне L5 плотно перевязывали (шелковой шовной нитью 4-0) дистальнее дорзального корешкового ганглия и перед входом в седалищный нерв, как описано Kim и Chung. Разрезы зашивали, и крысам давали возможность восстановиться в описанных выше условиях. Указанная процедура приводит к механической аллодинии в левой задней лапе. При выполнении имитационной операции она включала аналогичную хирургическую процедуру, в которой отсутствовала только конечная перевязка спинно-мозгового нерва. Механическую (тактильную) аллодинию оценивали регистрацией давления, при котором животные отдергивали пораженную лапу (на той же стороне, где был поврежден нерв), избегая воздействия нарастающих по степени стимулов (волокна von Frey в диапазоне от 4,0 до 148,1 мН), прикладываемых рукой перпендикулярно подошвенной поверхности лапы (между подушечками стопы) через клетки из проволочной сетки, в которых проводили наблюдение. Порог одергивания лапы (ПОЛ) определяли последовательным увеличением и уменьшением силы стимула и анализом данных по одергиванию лапы с использованием непараметрического критерия Dixon, как описано Chaplan et al (Chaplan S.R., Bach F.W., Pogrel J.W., Chung J.M. and Yaksh T.L., Quantitative Assessment of Tactile Alldynia in the Rat Paw, J Neurosci Meth, 1994, 53, 55-63). Здоровые крысы, крысы, подвергнутые имитационной операции, и противоположная лапа крыс с перевязкой L5 выдерживали, по меньшей мере, 148,1 мН (эквивалентные 15 г) давления без реакции. Крысы после перевязки спинно-мозгового нерва реагировали уже на 4,0 мН (эквивалентные 0,41 г) давления на пораженную лапу. Крыс включали в исследование только, если они не проявляли двигательной дисфункции (например, волочение или свисание лапы), и их ПОЛ был ниже 39,2 мН (эквивалентный 4,0 г). ПОЛ использовали для расчета максимального, возможного эффекта в % (% МВЭ) в соответствии с формулой:

% МВЭ = 100 х (ПОЛ - СТ) / (СО - СТ).

Анализ данных

Как суммировано ниже в табл. 1, провели скрининг энантиомера формулы (Ic) на антиаллодиниальную активность на модели невропатической боли Chung в дозе 30 и 100 мг/кг перорально при измерении реакций через 0,5; 1; 2 и 4 ч после введения; реакции вернулись к исходному уровню через 1 ч. Данные для 30 мг/кг получены во время максимального эффекта, через 30 мин после орального введения при n=5 животных на дозу. Данные для 100 мг/кг получены во время максимального эффекта, через 30-60 мин после орального введения при n=10 животных на дозу.

Таблица 1 Антиаллодиниальный эффект, оцененный накладываемыми вручную датчиками Von Frey
Доза (мг/кг)	Максимальный возможный эффект в %	n
30	0	5
100	25,7	10

Пример 2

Оценка антиаллодиниальной активности (электронные датчики von Frey)

Животные

Лишенных патогенных микроорганизмов самцов крыс Rj: Wistar (Han) (300-380 г) закупали у компании Elevage Janiver, 53940 Le Genest-Saint-Isle, France. Животных содержали при 12-часовом цикле освещения/темноты (освещение с 7:00 до 19:00) в регулируемой температуре окружающей среды 21 ± 1°С и относительной влажности, поддерживаемой на уровне 40-70%. Животные до времени тестирования имели свободный доступ к пище (UAR 113) и водопроводной воде.

Хирургическая процедура

Крыс анестезировали (пентобарбитал натрия 40 мг/кг в/б). Лигатуру туго затягивали вокруг левых спинно-мозговых нервов L5 и L6. Крысы получали в/м инъекцию 50000 МЕ пенициллина (Diamant^®) и им давали возможность восстановиться. Данная процедура приводит к механической аллодинии в левой задней лапе. Через 2 недели после операции, когда полностью развивалось аллодиниальное состояние, крыс подвергали последовательно тактильной стимуляции и неповрежденных, и поврежденных задних лап.

Измерение аллодинии

Животных помещали на приподнятый решетчатый пол в ящиках из плексигласа (19 х 11,5 х 13 см). Верхушку электронного датчика Von Frey (Bioseb, модель 1610) затем накладывали с возрастающим давлением на поврежденные и не поврежденные задние лапы, и автоматически регистрировали силу, требуемую для того, чтобы вызвать одергивание лапы. Перед получением лекарственного лечения всех животных подвергали тактильной стимуляции и распределяли по группам лечения, подобранным на основании их болевой реакции. Данную процедуру проводили 3 раза для каждой лапы, и среднюю силу лапы рассчитывали для предоставления базовых балльных оценок на животное. Данные выражали в виде изменения в процентах (средние величины ± стандартная ошибка средней) эффективности от контролей. Статистический анализ проводили с использованием непарного и парного t критерия Стьюдента.

Схема введения препаратов и тестирования

Как показано ниже в табл. 2, энантиомер формулы (Ic) оценивали в дозах 10, 30 и 100 мг/кг (n=8), вводимых орально в объеме 5 мл/кг. Морфин (128 мг/кг) использовали в качестве эталонного вещества. Контрольные животные получали носитель перорально. Тест проводили вслепую через 30, 60 и 90 мин после введения препарата.

Анализ данных

Энантиомер формулы (Ic) независимо от дозы увеличивал силу, требуемую для того, чтобы вызвать одергивание лапы на стороне с наложенной лигатурой, в ответ на тактильную стимуляцию при измерении через 60 мин после введения, не воздействуя на лапу на стороне без перевязки. Указанные эффекты были значимыми при всех тестированных трех дозах (10, 30 и 100 мг/кг) и оказались более выраженными, чем эффекты, наблюдавшиеся при положительном контроле с морфином (38 % изменение при дозе морфина 128 мг/кг). Данный значимый антиаллодиниальный эффект энантиомера формулы (Ic) больше не присутствовал к 90 минутам после введения (статистически незначимое различие: величина р не значима).

Таблица 2 Антиаллодиниальная активность по данным использования электронных датчиков Von Frey
Доза (мг/кг)	% изменения	n	p
0	0	8	-
10	69	8	<0,05
30	115	8	<0,01
100	88	8	<0,01