способ получения трихлороамминплатината(ii) калия или аммония из цисдихлородиамминплатина(ii)

Формула изобретения

Способ получения трихлороамминплатината(II) калия и аммония, включающий взаимодействие в растворе цис-дихлородиамминплатина(II) с соляной кислотой при нагревании и добавление [Pt(NH ₃)₄]Cl₂·H ₂O с выделением соли [Pt(NH₃) ₄]·[PtNH₃)Cl ₃]₂, взаимодействие данной соли с горячим раствором тетрахлороплатинатов(II) калия или аммония, выделение соли [Pt(NH₃) ₄]·[PtCl₄] и кристаллизацию из раствора конечных продуктов M[PtNH₃Cl ₃]·Н₂O, где М-NH ₄ ⁺ К⁴, отличающийся тем, что концентрация соли цис-дихлородиаминплатина(П) по платине должна быть не более 0,14 моль/л, концентрация соляной кислоты - 6 моль/л, и время проведения реакции при нагревании не более 3 часов и взаимодействие соли [Pt(NH₃) ₄]·[PtNH₃)Cl ₃]₂ с горячим раствором солей M ₂[PtCl₄], где М-NH ₄ ⁺, K⁺ в 1М соляной кислоте в течение 30 мин при нагревании с выделением соли [Pt(NH₃)₄]·[PtCl ₄] и кристаллизацию конечных продуктов M[PtNH ₃Cl₃]·Н₂ O, где М-NH₄ ⁺, K ⁺ ведут из раствора соляной кислоты 6,5-10,6 моль/л при комнатной температуре.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения трихлорамминплатината(II) калия или аммония, используемых в качестве исходных продуктов при синтезе смешанных лигандных платиновых комплексов субстанций противоопухолевых лекарственных средств (II) и (III) поколения, обладающих биологической активностью.

Описано несколько способов получения трихлорамминплатината(II) калия или аммония [1-4]. Они основаны на взаимодействии соли цис-дихлородиамминплатина(II) с соляной кислотой при нагревании и получении конечных продуктов по схеме:

где М - NH₄ ⁺, K⁺.

Наиболее близким к заявляемому способу получения трихлорамминплатината(II) калия или аммония является способ [2]. Он включает в себя следующее: к 20 г соли Пейроне цис-[Pt(NH₃)₂ Cl₂] прибавляют 200 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мл воды. Раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 5-6 часов до тех пор, пока при охлаждении не прекратится выделение соли Пейроне. Охлажденный и отфильтрованный раствор соли Косса NH₄[PtNH ₃Cl₃] переносят в фарфоровую чашку и выпаривают на водяной бане досуха для полного удаления соляной кислоты. Сухой остаток растворяют в возможно малом количестве горячей воды, слегка подкисленной соляной кислотой, и фильтруют. Из фильтрата при охлаждении выделяют красивые призматические темно-оранжевые кристаллы гидрата аммонийной соли Косса. Соль NH₄[PtNH₃Cl ₃]·Н₂O перекристаллизовывают. К 10 г аммонийной соли Косса прибавляют 5 г (стехиометрически рассчитанное количество хлорида 1 основания Рейзе [Pt(NH ₃)₄]Cl₂·H ₂O. Из раствора осаждают трехкомплексную соль золотисто-желтого цвета [Pt(NH₃)₄]·[PtNH ₃Cl₃]₂, которую отфильтровывают. К горячему раствору 10 г этой соли прибавляют строго вычисленное количество тетрахлороплатината калия (4,61 г) или аммония (4,14). При этом из раствора выделяется осадок зеленого цвета соли Магнуса [Pt(NH₃) ₄]·[PtCl₄], который отфильтровывают, а фильтрат упаривают на водяной бане. При охлаждении выделяются калиевая соль Косса в виде призм оранжевого цвета и аммонийная соль Косса темно-оранжевого цвета. Соли перекристаллизовывают из горячего раствора. По данным [4] максимальный выход K[PtNH ₃Cl₃]·Н₂ O составляет 68% от теоретического, а NH₄ [PtNH₃Cl₃]·H ₂O еще меньше.

Недостатком указанного способа [2] является сравнительно низкий выход - 68% от теоретического [4], необходимость очистки основного продукта от примеси тетрахлороплатината(II) аммония с помощью перекристаллизации.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты трихлороамминоплатинатов(II) калия или аммония в разработанном новом способе.

Поставленная цель достигается:

- использованием ранее запатентованных нами [7] принципов и процедуры.

- использованием высокочистого комплексного соединения цис-дихлородиамминплатина(II), синтезированного по нашему способу [5, 6], а также свободной от кислорода и хлора концентрированной соляной кислоты.

- повышением выхода и чистоты соли [Pt(NH₃) ₄]·[PtNH₃Cl₃ ]₂ за счет создания оптимального соотношения концентраций комплекса в растворе и соляной кислоты оптимизацией условий кристаллизации трихлороамминоплатинатов(II) калия или аммония из растворов HCl.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем:

Микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатина(II) растворяют в 6 моль/л соляной кислоты, свободной от кислорода и хлора. Раствор нагревают в течение трех часов на плитке с обратным холодильником, затем к нему добавляют соль Рейзе [Pt(NH ₃)₄]Cl₂·H ₂O, осаждая двойную соль [Pt(NH₃) ₄]·[PtNH₃Cl₃ ]₂. К высушенной соли добавляют платинит калия или аммония M₂[PtCl ₄], где М - NH₄ ⁺ , K⁺, растворенный в 1 М растворе HCl, нагревают в течение 30 мин и охлаждают. Образовавшуюся соль Магнуса [Pt(NH₃)₄]·[PtCl ₄] отфильтровывают, а раствор соли M[PtNH ₃Cl₃], где М - NH ₄ ⁺, K⁺, насыщают соляной кислотой [7]. Полученный осадок M[PtNH ₃Cl₃]·Н₂ O, где М - NH₄ ⁺, K⁺, отделяют, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения трихлороамминаплатинатов(II) калия или аммония положены следующие новые научные результаты:

- Понижение растворимости двойной соли [Pt(NH ₃)₄]·[PtNH₃ Cl₃]₂ в зависимости от концентрации соляной кислоты, а также условия выделения в зависимости от времени и концентрации комплекса NH ₄[PtNH₃Cl₃] в растворе и концентрации HCl.

- Уменьшение растворимости солей М[PtNH₃Cl₃], где М - NH₄ ⁺, K ⁺, в зависимости от концентрации соляной кислоты.

- Нахождение условий повышения чистоты и, соответственно, выхода данных солей [10].

Из сравнения с прототипом предлагаемый способ имеет следующие отличия:

- концентрация в растворе комплекса цис-[Pt(NH₃)₂ Cl₂] не превышает 0,14 моль/л;

- процесс получения в растворе соли NH₄[PtNH ₃Cl₃] ведут в 6 моль/л соляной кислоты в течение 3 часов;

- выделение двойной соли [Pt(NH ₃)₄]·[PtNH₃ Cl₃]₂ осуществляется из этого раствора;

- растворение двойной соли [Pt(NH ₃)₄]·[PtNH₃ Cl₃]₂ проводят в горячем растворе соли M₂[PtCl ₄], где М - NH₄ ⁺ , K⁺, в одномолярном растворе соляной кислоты;

- кристаллизацию M[PtNH₃Cl ₃]·Н₂O, где М - NH ₄ ⁺, K⁺, ведут в растворе концентрированной соляной кислоты;

- в результате имеем повышение выхода и чистоты получаемых продуктов N[PtNH ₃Cl₃]·Н₂ O, где М - NH₄ ⁺, K⁺, 90 и 92% соответственно.

Пример 1. 12 г (4·10^-2 моль) цис-[Pt(NH ₃)₂Cl₂] растворяют в 150 мл воды и добавляют 150 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревают в колбе с обратным холодильником на плитке в течение 3 часов. По окончании реакции раствор охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 7,08 г (2·10 ^-2 моль) [Pt(NH₃) ₄]Cl₂·H₂ O. Из раствора осаждают золотисто-желтую соль [Pt(NH ₃)₄]·[PtNH₃ Cl₃]₂. Осадок отфильтровывают, промывают водой и спиртом и высушивают. Выход двойной соли [Pt(NH ₃)₄]·[PtNH₃ Cl₃]₂ составляет 17,46 г, или 97%, от теоретического.

К 17,46 г (5,82·10 ^-2 моль) соли [Pt(NH₃) ₄]·[PtNH₃Cl₃ ]₂ добавляют горячий раствор 8,05 г (1,94·10 ^-2 моль) K₂[PtCl₄ ] в 100 мл одномолярной соляной кислоты. Смесь нагревают в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры. Затем образовавшуюся соль [Pt(NH₃)₄]·[PtCl ₄] отфильтровывают, а фильтрат насыщают HCl до плотности 1,12 г/см³, что соответствует 7,5 моль/л HCl. Из раствора выделятся соль K[PtNH₃ Cl₃]·H₂O, которую промывают спиртом и сушат. Выход соли K[PtNH₃ Cl₃]·Н₂O - 13,85 г, что составляет 95% от теоретического.

Соль [Pt(NH ₃)₄]·[PtNH₃ Cl₃]₂ охарактеризована:

Элементным анализом, рентгенофазовым анализом, УФ-спектроскопией. Наличие примесей в ней соли Магнуса [Pt(NH₃ )₄]·[PtCl₄], KCl и комплексных солей платины(IV) не обнаружено.

Соли K[PtNH₃Cl₃]·Н ₂O и NH₄[PtNH₃ Cl₃]·Н₂O охарактеризованы элементным анализом, рентгенофазовым, дериватографическим ИК- и УФ-спектроскопией. Наличие примесей K₂ [PtCl₄], (NH₄) ₂[PtCl₄], NH₄ Cl и KCl, а также комплексных солей платины(IV) не обнаружено.

Примеры 2-8 выполнены аналогично по примеру 1, охарактеризованы теми же физико-химическими методами. Условия проведения процессов и полученные результаты приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Условия получения двойной соли [Pt(NH3) 4]·[Pt(NH3)Cl 3]2
Пример	Цис-[Pt(NH3 )2Cl2], г	Н2O мл	HCl конц. мл.	[Pt(NH3) 4]·[Pt(NH3)Cl 3]2	Выход %
1	12	150	150	17,46	97
2	12	300	300	16,02	89
3	30	360	360	41,46	92
4	20	150	150	28,50	95
5	10	100	125	14,70	95
6	24	300	300	33,84	94
7	24	600	600	30,66	85
8	10	125	125	14,40	96

Таблица 2
Условия получения солей М[PtNH3Cl 3]·Н2O, где М=NH 4 +, К+
№	[Pt(NH 3)4]·[Pt(NH3 )Cl3]2, г	M2[PtCl4], где M=NH 4 +, К+		Кол-во 1М HCl, мл	HCl, моль/л	М[PtNH3Cl 3]·Н2O, где М=NH 4 +, K+, г	Выход %
		М	г
1	17.46	K +	8.05	100	7.5	13.85	95
2	16.02	K+	7.39	200	7.5	12.02	90
3	41.40	K +	19.11	240	9.5	32.16	93
4	25.91	K+	11.94	150	7.5	20.34	94
5	14.40	K +	6.64	80	10.6	11.30	94
6	33.84	NH4 +	14.02	115	10.6	23.97	90
7	30.66	NH4 +	12.70	148	7.5	12.41	51
8	14.40	NH 4 +	5.96	30	10.6	9.71	81

По результатам проведенных исследований найдены оптимальные условия образования соли NH₄[PtNH₃Cl ₃] в растворе (стадия I). Концентрация платины в растворе не более 0,14 моль/л, время проведения синтеза 3 часа, концентрация соляной кислоты 6 моль/л. При отклонении от этих условий увеличение концентрации платины в растворе (пример 4, табл.1) приводит к более длительному нагреванию до 4,5 часов и образованию тетрахлороплатината(II) аммония в растворе (стадия I), приводящего затем к соли Магнуса [Pt(NH₃)₄]·[PtCl ₄] (стадия II). Это подтверждено данными рентгенофазового анализа. Выделенная соль [Pt(NH₃) ₄]·[PtNH₃Cl₃ ]₂ содержит в примеси соль [Pt(NH ₃)₄]·[PtCl₄ ]. Уменьшение времени нагрева приводит к неполному протеканию реакции на стадии I, остается много непрореагированной соли цис-[Pt(NH ₃)₂Cl₂]. Концентрация соляной кислоты менее 6 моль/л способствует протеканию процессов гидролиза комплексного аниона [PtNH₃Cl ₃]^- согласно [7, 8], что приводит к уменьшению выхода конечного продукта вследствие более высокой растворимости гидролизованных форм. При концентрации выше 6 моль/л соляной кислоты согласно данным РФА образуется в примеси тетрахлороплатината(II) аммония (пример 5, табл.1).

На стадии III используются соли M₂[PtCl₄], где М - NH₄ ⁺, K ⁺ растворенные в 1 моль/л соляной кислоты для подавления процессов гидролиза, так как гидролизованные формы комплексных соединений платины(II) более склонны к окислению и может произойти загрязнение конечных продуктов солями платины(IV) [9]. Время нагрева 30 мин достаточно, чтобы прошла реакция стадии III и в осадок выпала соль Магнуса [Pt(NH₃) ₄]·[PtCl₄], а в растворе осталась соль М[PtNH₃Cl₃], где М=NH₄ ⁺, K ⁺. Согласно полученным диаграммам растворимости солей M[PtNH ₃Cl₃], где М=NH₄ ⁺, K⁺, в концентрированной соляной кислоте от 6,5 до 10,6 моль/л найдена область кристаллизации основных продуктов с наибольшим выходом и чистотой [7, 8] (примеры 1-7, табл.2). В примере 8, табл.2 при проведении стадии III в осадок наряду с солью [Pt(NH₃) ₄]·[PtCl₄] осаждается и соль NH₄[PtNH₃Cl ₃]·H₂O, что существенно понижает выход основного продукта (согласно диаграмме растворимости). По данным РФА выделенные соли М[PtNH₃Cl ₃], где М=NH₄ ⁺ , K⁺, не содержат примеси K ₂[PtCl₄], (NH₄ )₂[PtCl₄], NH ₄Cl и KCl, а также комплексных солей платины(IV).

Дополнение к таблицам

Таблица 1
Пример	Цис-[Pt(NH3 )2Cl2], г	Н2O мл	HCl конц. мл	[Pt(NH3) 4]·[Pt(NH3)Cl 3]2, г	Выход %
9	10	75	75	14,25	95
10	36	450	450	50,22	93
11	15	180	180	21,40	95

Таблица 2
№	[Pt(NH3 )4]·[Pt(NH3)Cl 3]2, г	M2[PtCl4], где M=NH 4 +, К+		Кол-во 1М HCl, мл	HCl, моль/л	М[PtNH 3Cl3]·Н2 O, где M=NH4 + ,K+, г	Выход %
		М	г
9	14,25	K+	6.56	6.5	80	11.20	94
10	50,22	К +	23.15	6.5	285	39.0	93
11	21,40	K+	9.55	6.0	120	14.64	82

Источники информации

1. J.Jorgensen Z.Anorg. Chem, 24, 181, 1890.

2. Гельман (Никитина) А.Д. Комплексные соединения платины с ненасыщенными молекулами. Изд. АН СССР, С.34, 1945.

3. Гельман А.Д., Карандашова Е.Ф. и Эссен Л.Н. Получение хлоробромопиридиноамминоплатины в трех изомерных формах. Изв. сектора Платины и др. благородн. металлов АН СССР, вып.24, С.60-71, 1949.

4. Желиговская Н.Н., Дъякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С. Синтез и физико-химические исследования цис-диамминдихлорокомплексов платины(II) с различными аминами. Журнал корд. химии т.17, вып.10, С.1412-1415, 1991.

5. Старков А.К., Кирик С.Д., Казбанов В.И. Бис-( -оксалато)тетрамминдиплатина(II) как промежуточный продукт в синтезе цис-платины и способ ее получения. А.с. №1445144 СССР, кл. С07I 15/00, 1988.

6. Старков А.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-дихлородиамминплатины(II) А.с. №1640920, кл. С01G 55/00, 1990.

7. Старков А.К., Казбанов В.И., Казбанова Т.К., Борисов В.В., Соколова И.П., Малиновская Л.М. Способ получения тетрахлороплатината(II) калия или аммония А.с. №1649771, кл. C01G 55/00. 1991.

8. Tucker M.A., Coloin C.B., Martin D.S. Substitution Reactions of Trichlorodiammineplatinum(II) Ion and the trans Effect J. Inorg. Chem. - V.3, №10, P.1373-1383. - 1964.

9. Bignozzi C.A., Bartocci С., Maldotti A., Carassiti V. Photochemistry of Dimeric and Trimeric Hydroxo-bridged Diammine Platinum(II) Complexes in Aqueous Solution Inorganica Chimica Acta, 62, P.187-191, 1982.

10. Старков А.К., Казбанов В.И., Кожуховская Г.А., Ващенко О.Ф. Кристаллизация хлороплатинатов(II) калия и аммония из водных растворов HCL. Журнал коорд. химии Т.17, №6, С.855-859, 1991.