фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, которая содержит в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1

где R¹ в общей формуле 1.1.1 представляет собой замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или в общей формуле 1.2.1 R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или возможно замещенного низшего алкила или низшего ацила, R ², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, азагетероциклила, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенной гидроксигруппы, карбоксигруппы, циклоалкила, или R³ и R ⁴ вместе с атомоми углерода, с которыми они связаны, образуют азагетероцикл, или R¹ вместе с атомом азота, с которым он связан, и R³ и R ⁴ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют через R¹, R³ и R ⁴ азагетероцикл, R¹⁸ и R ¹⁹ независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода или низшего алкила, замещенного азагетероциклом, в виде их рацематов, оптически активных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, R ²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл. Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции и применению соединений и композиций для получения лекарственных препаратов и лечения или предупреждения заболеваний, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона для соединений общей формулы 1.1.1, 1.2.1, 1.3.1, а также к применению соединений для экспериментального исследования указанных процессов in vitro или in vivo. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"2005101602 A1, 05.12.2005. WO 05/007672 A1, 27.01.2005. WO 04/099150 A3, 18.11.2004. WO 04/089415 A2, 21.10.2004. WO 05/1097088 A1, 17.11.2005. WO 04/089415 A2, 21.10.2004. RU 2004138079 C1, 10.08.2005.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение, общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1

где R¹ в общей формуле 1.1.1 представляет собой замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, или в общей формуле 1.2.1 R¹ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или возможно замещенного низшего алкила или низшего ацила;

R ², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, азагетероциклила, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенной гидроксигруппы, карбоксигруппы, циклоалкила; или R³ и R ⁴ вместе с атомоми углерода, с которыми они связаны, образуют азагетероцикл, или R¹ вместе с атомом азота, с которым он связан и R³ и R ⁴ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют через R¹, R³ и R ⁴ азагетероцикл;

R¹⁸ и R ¹⁹ независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода или низшего алкила, замещенного азагетероциклом, в виде их рацематов, оптически активных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, R ²⁰ и R²¹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активной субстанции N-[2-(1Н-индол-3-ил)-этил]-ациламид общей формулы 1.2.1.1 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R⁵ представляет собой азагетероцикл.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активной субстанции 11-(1Н-индол-3-ил)-2,3,4,5,10,11-гексагидро-дибензо[b,е][1,4]диазепин-1-он общей формулы 1.2.1.2 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение;

R ⁶ представляет собой алкил или циклоалкил;

R ⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил или арил.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активной субстанции 7-ацил-6-(1Н-индол-3-ил)-3-сульфанил-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазино[5,6-f][1,3]оксазепин общей формулы 1.2.1.3 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение;

R ⁹ представляет собой алкил или алкенил.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активной субстанции 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин общей формулы 1.2.1.4 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение;

R ¹⁰ представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода; R¹³ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из возможно замещенного алкила,

каждый из R¹¹, R ¹² независимо друг от друга представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, возможно замещенного алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, в котором гетероатомы выбираются из азота, кислорода или серы, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать возможно замещенный азагетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая в качестве активной субстанции 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин общей формулы 1.2.1.4.1 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹, R² , R¹⁰, R¹¹, R ¹² и R¹³ имеют вышеуказанное значение.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, содержащая в качестве активной субстанции 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин общей формулы 1.2.1.4.2 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ представляет собой водород или метил;

R¹¹, R ¹² и R¹³ имеют вышеуказанное значение.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активной субстанции 1,2,3,8-тетрагидро-1-оксо-пирроло[3,4-b]индола общей формулы 1.2.1.5 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение;

R ¹⁴ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из возможно замещенного арила;

R¹⁵ представляет собой арил или гетероарил.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активной субстанции 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индола общей формулы 1.2.1.6 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение; R¹⁶ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из ацильной группы.

10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, содержащая в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.2.1.7 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение;

R ¹⁷ представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из ацильной группы.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активной субстанции 2-[6-метил-4-оксо-5-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-сульфонил)-4Н-тиено[2,3-d]пиримидин-3-ил]-ацетамид общей формулы 1.3.1.1 или его рацематы или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где R¹⁸ и R ¹⁹ имеют вышеуказанное значение.

12. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 смешением активной субстанции с инертными по отношению к активной субстанции наполнителями и/или разбавителями с последующим таблетированием, гранулированием, капсулированием, суспендированием, растворением или разбавлением и помещением в пригодную упаковку, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют любое из азагетероциклических соединений общей формулы 1.1.1, 1.2.1, 1.3.1 или их рацематы или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.

13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 для приготовления лекарственных препаратов для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКГТ).

14. Способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ) путем введения теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции по любому из пп.1-11.

15. Применение физиологически активных азагетероциклических соединений формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1, или их рацематов или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, указанных в п.1, обладающих свойствами ингибировать MC2R рецептор, при приготовлении лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ), или для экспериментальных исследований процессов in vitro или in vivo, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ), в качестве «фармакологических инструментов».

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лекарственных препаратов для людей и теплокровных животных, применяемых для лечения болезней и состояний, связанных с избыточной активностью (секрецией) адренокортикотропного гормона (АКТГ), в частности врожденной или приобретенной гиперплазии коры надпочечников, синдрома и болезни Кушинга. Изобретение относится также к новым «молекулярным фармакологическим инструментам» для исследований (in vitro и in vivo) биохимических механизмов действия кортикостероидных гормонов и их специфических рецепторов, в частности меланокортинового рецептора-2 (MC2R), агонистом которого является АКТГ.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных субстанций соединения, включающие фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, а также к способу получения этих композиций и способу применения этих композиций для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также к использованию соединений, включающих фрагмент 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, в качестве «молекулярных фармакологических инструментов» для исследований (in vitro и in vivo) биохимических механизмов действия кортикостероидных гормонов и их специфических рецепторов, в частности меланокортинового рецептора-2 (MC2R), агонистом которого является АКТГ.

Кора надпочечников производит стероидные гормоны, играющие исключительную роль в физиологии человека и животных [a) Silverman M.L., Lee A.K. Anatomy and pathology of the adrenal glands. Urol. Clin. North. Am. 1989; 16:417-32; b) Rosol T.J., Yarrington J.T., Latendresse J., Capen C.C. Adrenal gland: structure, function, and mechanisms of toxicity. Toxicol. Pathol. 2001; 29:41-8]. К этим стероидам относятся минералокортикоид алдостерон, глюкокортикриды кортизон и кортикостерон, а также ряд андрогенов. Продукция данных стероидов регулируется АКТГ, секрецией которого управляет кортикотропин-релизинг гормон [Brodish A., Lymangrover J.R. The hypothalamic-pituitary-adrenocortical system. Int. Rev. Physiol. 1977; 16:93-149]. АКТГ, вырабатывающийся гипофизом, действует, связываясь специфически со своим рецептором, так называемым меланокортиновым рецептором МС-2, что приводит к усилению стероидогенеза [Schioth H.B., Chhajlani V., Muceniece R., Klusa V., Wikberg J.E. Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors. Life Sci. 1996; 59:797-801]. Пониженная секреция АКТГ, вызываемая врожденной или приобретенной дисфункцией гипофиза, приводит к гипоадренализму. Избыточная секреция АКТГ приводит к врожденной или приобретенной гиперплазии коры надпочечников, синдрому и болезни Кушинга, а также к эктопической выработке АКТГ.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (иначе - адреногенитальный синдром) является клиническим симптомокомплексом, развитие которого связано с нарушением секреции кортикостероидов вследствие врожденного дефекта ферментов, ответственных за биосинтез этих гормонов [Collett-Solberg P.F. Congenital adrenal hyperplasia: from genetics and biochemistry to clinical practice, part 2. Clin. Pediatr. (Phila) 2001; 40:125-32]. Сниженное образования кортизола приводит к повышению секреции АКТГ с последующим развитием гиперплазии коркового слоя коры надпочечников. Врожденная гиперплазия коры надпочечников встречается не столь редко и составляет от 1:10000 до 1:20000 новорожденных в США [New M.I., Newfield R.S. Congenital adrenal hyperplasia. Curr. Ther. Endocrinol. Metab. 1997; 6:179-87], что делает ее одним из наиболее распространенных врожденных метаболических болезней [New M.I. Inborn errors of adrenal steroidogenesis. Mol. Cell. Endocrinol. 2003; 211:75-83]. В настоящее время нет эффективного медикаментозного способа лечения этого заболевания, практически единственный метод лечения - хирургический [Merke D.P., Camacho C.A. Novel basic and clinical aspects of congenital adrenal hyperplasia. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2001; 2:289-96].

Синдром Кушинга объединяет симптомы, вызываемые постоянно повышенным уровнем свободного кортизола в крови, в то же время болезнь Кушинга (болезнь Иценко-Кушинга) представляет собой особый гипофизарный АКТГ-зависимый подтип этого синдрома [Giraldi P.P., Putignano P., Cavagnini F. Cushing's syndrome. Lancet 2001; 357:2138]. По статистике каждый год появляется 3 новых случая болезни Кушинга на 100000 населения [Cavagnini F., Pecori Giraldi F. Epidemiology and follow-up of Cushing's disease. Ann. Endocrinol. (Paris) 2001; 62:168-72]. Основными методоми лечения болезни Иценко-Кушинга остаются адреналэктомия и облучение гипофиза, которое может сочетаться с адреналэктомией. Как правило, эти методы сопровождаются болезненными побочными эффектами [Semple P.L., Laws E.R. Complications in a contemporary series of patients who underwent transsphenoidal surgery for Cushing's disease. J. Neurosurg. 1999; 91:175-9]. Эффективные способы медикаментозного лечения отсутствуют.

Таким образом в настоящее время не существует ни одного лекарственного средства в клинической практике, ни одного разрабатываемого лекарственного кандидата, способного селективно и эффективно блокировать действие избыточно секретируемого АКТГ. Фактически до сих пор не было обнаружено ни одного низкомолекулярного непептидного антагониста MC2R рецептора. В то же время открытие таких антагонистов может привести к созданию принципиально новых лекарственных препаратов для лечения эндокринных и других заболеваний человека и животных, связанных с избыточной активностью АКТГ.

Следует отметить, что в научной и патентной литературе до настоящего времени отсутствовали сведения об активности азагетероциклических соединений по отношению к MC2R рецептору.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, способных селективно и эффективно блокировать действие избыточно секретируемого АКТГ, изобретатели впервые обнаружили непептидные антагонисты MC2R рецептора, а именно азагетероциклические соединения, включающие фрагмент 4'-карбамоил-1'-карбонил[1,4']бипиперидинила, индола или 2-(4-оксо-5-сульфамоил-4Н-тиено [2,3-d]пиримидин-3-ил)ацетамида.

Более конкретно данное изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей азагетероциклические соединения, включающие фрагмент 4'-карбамоил-1'-карбонил[1,4']бипиперидинила, индола или 2-(4-оксо-5-сульфамоил-4Н-тиено[2,3-d]пиртиидин-3-ил)ацетамида, в виде активных субстанций, а также к способу ее получения и способу ее применения для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с действием избыточно секретируемого АКТГ (врожденной или приобретенной гиперплазии коры надпочечников, синдрому и болезни Кушинга и др.).

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которых приведены в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный арилгетероциклил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероцикленил.

«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь.

Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, G¹ G²NSO₂-, где G ¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G ² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.

«Алкенилокси» означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкилгруппу, в которой алкил и алекнил определены в данном разделе.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, в которой алкильные группы. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, G¹ G²NC(=S)-, G¹G ²NSO₂-, где G¹ и G² независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G¹ и G ² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил.

«Алкилоксиалкил» означает алкил-O-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.

«Алкилтио» означает алкил-S-группу, в которой алкилгруппа определена в данном разделе.

«Алкокси» означает алкил-O- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.

«Алкоксикарбонил» означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.

«Алкоксикарбонилалкил» означает алкил-O-С(=O)-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метоксикарбонилметил и этоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил.

«Аминогруппа», означает G¹G ²N- группу замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы», G¹ и G², значение которых определено в данном разделе, например амино (H ₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.

«Аминокислота» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие - или -аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются -аминокислот могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин и цистеин.

«Анелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой анелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «анелирован», имеют как минимум два общих атома.

«Анелированный арилгетероциклоалкенил» означает анелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкенил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1Н-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.

«Анелированный арилгетероциклоалкил» означает анелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероциклоалкил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиоксол и т.п.

«Анелированный арилциклоалкенил» означает анелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Анелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.

«Анелированный арилциклоалкил» означает анелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Анелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Анелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями анелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.

«Анелированный гетероарилалциклоалкенил» означает анелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бензимидазолил и т.п.

«Анелированный гетероарилалциклоалкил» означает анелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазолил и т.п.

«Анелированный гетероарилгетероцикленил» означает анелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящиеся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящийся в гетероцикленильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.

«Анелированный гетероарилгетероциклил» означает анелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Анелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Анелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленым до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями анелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.

«Аралкенил» означает арилалкенилгруппу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенилгруппой.

«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

«Аралкиламино» означает арил-алкил-NH-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.

«Аралкилсульфинил» означает аралкил-SO-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилсульфонил» означает аралкил-SO₂-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкилтио» означает аралкил-S-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.

«Аралкокси» означает аралкил-O-группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.

«Аралкоксиалкил» означает аралкил-O-алкилгруппу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-O-алкильной группы является бензилоксиэтил.

«Аралкоксикарбонил» означает аралкил-O-С(=O)группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.

«Аралкоксикарбонилалкил» означает аралкил-O-С(=O)-алкил-группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.

«Арилкарбамоил» означает арил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилокси» означает арил-O- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.

«Арилоксикарбонил» означает арил-O-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.

«Арилсульфинил» означает арил-SO- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилсульфонил» означает арил-SO ₂- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.

«Арилтио» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.

«Ароиламино» означает ароил-NH- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.

«Ароил» означает арил-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н-связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, анелированный циклоалкениларил, анелированный циклоалкиларил, анелированный гетероциклиларил, анелированный гетероциклениларил, гетероарил, анелированный циклоалкилгетероарил, анелированный циклоалкенилгетероарил, анелированный гетероцикленилгетероарил и анелированный гетероциклилгетероарил.

«Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) -электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют -электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть анелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.

«Ацил» означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетерциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Ациламино» означает ацил-NH- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.

«Бифункциональный реагент» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакцииях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например 2-формилбензойная кислота, 2-(2-оксоэтилкарбамоил)бензойная кислота, 2-(3-формилтиофен-2-ил)бензойная кислота или 2-(2-формилфенил)тиофен-3-карбоновая кислота.

«1,2-Винильный радикал» означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероанелированный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.

«Гетероаралкенил» означает гетероарилалкенилгруппу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероаралкенил включает низшую алкильную группу. Представителями гетероаралкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.

«Гетероаралкил» означает гетероарилалкилгруппу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.

«Гетероаралкилокси» означает гетероарилалкил-O- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероаралкилоксигрупп являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.

«Гетероароил» означает гетероарил-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероарилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил. и др.

«Гетероарилсульфонилкарбамоил» означает гетероарил-SO₂-NH-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один гетероатом, значение которых в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, которая содержит по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несолько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гетероциклилокси» означает гетероциклил-O- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает НО-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбоксильный», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.

«Заместитель алкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, G¹ G²NSO₂-, где G ¹ и G²независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил или G¹ и G ² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G¹ и G² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил. Значение «заместителей алкильных» определено в данном разделе.

«Заместитель ацила» означает заместитель, выбранный из ряда алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, присоединенный к атому углерода карбонильной группы ацила, в которых ацил, алкил, циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил определены в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.

«Заместитель карбамоильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G ¹G²N-, G¹G ²NC(=O)-алкил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбамоильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-алкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил.

«Заместитель карбоксильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N-, G ¹G²NC(=O)-алкил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «заместителями карбоксильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G¹G²N- алкил, G¹G²NC(=O)-алкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил.

«Заместитель нуклеофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, глоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G¹G ²N-, G¹G²N-алкил-, G¹G²NC(=O)- или G ¹G²NSO₂-, где G¹ и G² представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G¹G²N-, в котором один из G¹ и G² может быть ацил или ароил, а значение другого из G¹ и G² определено выше, или «заместителей циклической системы» являются G¹G ²NC(=O)- или G¹G² NSO₂-, в котором G¹ и G² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G¹ и G ² 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «заместителей циклической системы» являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G ¹G²N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то «заместителей циклической системы» может иметь значение метилен (СН₂ =), оксо (O=) или тиоксо (S=).

«Заместитель электрофильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.

«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C₁-C ₇ алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C₁-C ₇ алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «Защитные группы» описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis. Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

«Защищенный первичный или вторичный амин» означает группу формулы G¹G ²N-, в котором один из G¹ и G ² представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G¹ и G² представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, анелированный, арилцилоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.

«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая C₁-C ₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С7 алкинил, C ₁-C₇ алкокси. С₇ -С₁₂ аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, С₇-С₁₂ гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С ₇-С₁₂ алкарил, С₃ -С₁₀ циклоалкил, С₃ -С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, С₂-C ₁₂ акоксиалкил, С₂-С ₁₀ алкилсульфинил, С₂-С ₁₀ алкилсульфонил, (СН₂) _m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C ₁-С₇ алкил)_n , арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил, где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C₁-C ₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, C₂-С₇ алкинил, C₁-C₇ алкокси, С ₇-C₁₂ аралкил, С₇ -С₁₂ алкарил, С₃-С ₁₀ циклоалкил, С₃-С ₁₀ циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C ₁-C₇ алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, ((СН₂) _m-O-(C₁-C₇алкил), -(CH₂)_m-N(C ₁-C₇алкил)_n , арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

«Карбамоил» означает G¹G²NC(=O)- группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей карбамоильных» G¹ и G², включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Карбамоилазагетероцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «заместтеля циклической системы», по крайней мере, одну карбамоильную группу, значение «азагетероцикл», «заместтель циклической системы» и «карбамоильная группа» определены в данном разделе.

«Карбокси» означает НОС(=O)- (карбоксильную) группу.

«Карбоксиалкил» означает НОС(=O)-алкилгруппу, в которой значение алкил определено в данном разделе.

«Карбоцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух - разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть «насыщенными», например, как циклогексан, или «частично насыщенными», например, как тетралин.

«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Метиленовый радикал» озачает -СН₂- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.

«Неароматический цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы и может быть анелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или пиперидеин.

«Ненатуральная аминокислота» означает аминокислоту не нуклеиновой природы. Примером ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных -аминокислот, аминомасляная кислота, 2-аминомасляная кислота, -аминомасляная кислота, N- -алкилированные аминокислоты, 2,2-диалкил- -аминокислоты, 1-аминоциклоалкилкарбоновые кислоты, -аланин, 2-алкил- -аланины, 2-циклоалкил- -аланины, 2-арил- -аланины, 2-гетероарил- -аланины, 2-гетероциклил- -аланины и (1-аминоциклоалкил)уксусные кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.

«Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значения которых определены в данном разделе.

«Необязательно замещенный радикал» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.

«Необязательно анелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный или неконденсированный цикл, значения которых определены в данном разделе.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

«1,3-Пропиленовый радикал» означает -СН₂ -CH₂-СН₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.

«Соединение-лидер» («лидер») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.

«Соединение-хит» («хит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.

«Сульфамоильная группа» означает G ¹G²NSO₂- группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы» G ¹ и G², значения которых определены в данном разделе.

«Сульфонил» означает G ³-SO₂- группу, в которой G ³ представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, анелированный гетероарилциклоалкенил, анелированный гетероарилциклоалкил, анелированный гетероарилгетероцикленил, анелированный гетероарилгетероциклил, анелированный арилциклоалкенил, анелированный арилциклоалкил, анелированный арилгетероцикленил, анелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».

«Тиокарбамоил» означает G¹G ²NC(=S)- группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «заместителей тиокарбамоильных» G ¹ и G², включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть анелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или G ^lG²N, значение которых определено в данном разделе.

«Циклоалкилкарбонил» означает циклоалкил-С(=О)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.

«Циклоалкокси» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленсорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахар, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения, активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означают относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, таких как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.

«1,2-Этиленовый радикал» означает -СН ₂-СН₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

Целью настоящего изобретения является создание новой фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1.1 и/или 1.2.1, и/или 1.3.1:

где R¹ в общей формуле 1.1.1 представляет собой замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или в общей формуле 1.2.1 R¹ представляет собой заместитель аминогруппы выбранный из водорода или возможно замещенного низшего алкила или низшего ацила;

R ², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, азагетероцикла, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенной гидроксигруппы, возможно замещенной карбоксигруппы, циклоалкила, или R ³ и R⁴ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, замыкают через R³ и R⁴ азагетероцикл, или R ¹ вместе с атомом азота, с которым он связан, и R ³ и R⁴ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, замыкают через R¹ , R³ и R⁴ азагетероцикл;

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из водорода или низшего алкила, замещенного азагетероциклом, в виде их рацематов, оптически активных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, R²⁰ и R²¹, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют возможно замещенный азагетероцикл.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции N-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]ациламид общей формулы 1.2.1.1 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение; R ⁵ представляет собой азагетероцикл.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 11-(1Н-индол-3-ил)-2,3,4,5,10,11-гексагидродибензо[b,е][1,4]диазепин-1-он общей формулы 1.2.1.2 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение; R⁶ представляет собой алкил или циклоалкил; R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил или арил.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 7-ацил-6-(1Н-индол-3-ил)-3-сульфанил-6,7,8,9-тетрагидро-1,2,4-триазино[5,6-f][1,3]оксазепин общей формулы 1.2.1.3 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение; R⁹ представляет собой алкил или алкенил.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин общей формулы 1.2.1.4 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение; R¹⁰ представляет собой заместитель циклической системы; R ¹¹, R¹² и R¹³ независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин общей формулы 1.2.1.4.1 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹, R² , R¹⁰, R¹¹, R ¹² и R¹³ имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 1-оксо-3-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин общей формулы 1.2.1.4.2 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹ представляет собой водород или метил; R¹⁰, R ¹¹ и R¹³ имеют вышеуказанное значение.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 1,2,3,8-тетрагидро-1-оксо-пирроло[3,4-b] индол общей формулы 1.2.1.5 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹ и R имеют вышеуказанное значение; R¹⁴ представляет собой заместитель аминогруппы; R¹⁵ представляет собой арил или гетероарил.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол общей формулы 1.2.1.6 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹ и R ² имеют вышеуказанное значение; R¹⁶ представляет собой заместитель аминогруппы.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.2.1.7 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R² имеет вышеуказанное значение; R¹⁷ представляет собой заместитель аминогруппы.

Согласно изобретению более предпочтительной фармацевтической композицией, обладающей ингибирующим действием в отношении MC2R рецептора, является композиция, содержащая в качестве активной субстанции 2-[6-метил-4-оксо-5-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-сульфонил)-4Н-тиено[2,3-d]пиримидин-3-ил]ацетамид общей формулы 1.3.1.1 или его рацематы, или его оптические изомеры, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты:

где R¹⁸ и R ¹⁹ имеют вышеуказанное значение.

Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.

Поставленная цель достигается способом получения фармацевтической композиции, заключающимся в смешении активной субстанции с инертными, по отношению к субстанции, наполнителями и/или растворителями, с последующим таблетированием, гранулированием, капсулированием, суспендированием, растворением или разбавлением и помещением в пригодную упаковку, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используют любое из азагетероциклических соединений общей формулы 1.1.1 и/или 1.2.1, и/или 1.3.1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, и/или гидратов.

Под инертными наполнителями и/или растворителями (экспициентами) подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители азагетероциклических соединений общей формулы 1.1.1, 1.2.1, 1.3.1 по настоящему изобретению, которые могут использоваться в комбинации с другими активными ингредиентами при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например, пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике.

В соответствии с изобретением новая фармацевтическая композиция применяется для приготовления лекарственных препаратов для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Целью настоящего изобретения также является способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Поставленная цель достигается способом лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ), путем введения теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции азагетероциклическое соединение общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1, или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов в необходимых терапевтических дозах.

Клиническая дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента вышеназванные азагетероциклические соединения, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10˜500 мг, предпочтительно 50˜300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10˜500 мг азагетероциклического соединения общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1, предпочтительно 50˜300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).

Целью настоящего изобретения также является создание новых «фармакологических инструментов» для экспериментальных исследований процессов, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ). Поставленная цель достигается применением физиологически активных азагетероциклических соединений общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1, или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов, обладающих свойствами ингибировать MC2R рецептор, для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ) или для экспериментальных (in vitro или in vivo) исследований процессов, связанных с повышенной активацией адренокортикотропного гормона (АКТГ), в качестве «фармакологических инструментов».

Азагетероциклические соединения общей формулы 1.1.1, 1.2.1 или 1.3.1, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли, и/или гидраты являются известными соединениями и коммерчески доступны, например, от фирмы ChemDiv, Inc [San Diego, CA: www. Chemdiv.com].

Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

На чертеже представлена зависимость ингибирования тестируемыми соединениями индукции цАМФ, вызванной адренокортикотропным гормоном (100 нМ) в клетках Y1.

Пример 1. Ингибирование MC2R рецептора азагетероциклическими соединениями общей формулы 1.1.1, 1.2.1, 1.3.1. Для проведения высокопроизводительного скрининга больших количеств веществ на их потенциальную способность блокировать действие адренокортикотропного гормона используют культуру мышиных клеток (Y1 клетки), которые, как известно [Heisler S, Tallerico-Melnyk Т, Yip С, Schimmer ВР. Y-1 adrenocortical tumor cells contain atrial natriuretic peptide receptors which regulate cyclic nucleotide metabolism and steroidogenesis. Endocrinology 1989; 725:2235-43], экспрессируют меланокортикотропный рецептор типа 2 (MC2R). В предпочтительном исполнении клетки (в дальнейшем обозначаемые как Yl-CRE-lu) были трансфицированы вектором pHTS-CRE, полученным у Biomyx Technology (San Diego, CA), с репортерным геном люциферазы и транскрипционным элементом, чувствительным к циклическому АМФ. При стимуляции MC2R адренокортикотропным гормоном (АСТН) уровень циклического АМФ повышается, что приводит к стимуляции экспрессии люциферазного гена и, как следствие, усилению люминесценции экспрессированной люциферазы, которую можно регистрировать с помощью люминесцентного плашечного ридера в 96- или 384-луночных форматах. Скрининг проводился следующим образом. Стабильно трансфицированные люциферазным геном клетки высаживали в лунки 96-луночных плат (5000-7000 клеток/лунку) и выдерживали в термостате при 37°С в атмосфере 5% CO ₂ в течение 24 часов. В ячейки плашек добавляли испытуемые соединения в конечной концентрации 1 мкМ, клетки инкубировались дополнительно в течение 15 минут, после чего к ним добавлялся АСТН в концентрации 100 нМ и инкубация продолжалась дополнительно 4 часа. Измерение активности люциферазы осуществляли с помощью набора реагентов, производимых Biotium, Inc., (USA), и в соответствии с их протоколом. В частности, инкубационная среда удалялась из лунок путем аспирации и ячейки промывались физиологическим раствором с фосфатным буфером. В лунки вносили по 20 мкл лизатного буфера из набора реагентов и плашки покачивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Для измерения использовали 96-луночный считыватель VICTOR²V (PerkinElmer, USA) в режиме люминесценции. 100 мкл люциферазного реактива, содержащего люциферин, инжектируется в каждую ячейку и развивающаяся люминесценция, генерируемая каталитическим окислением люциферина кислородом, интегрируется в течение 10 сек. В таблицах 1-3 представлены некоторые примеры процента ингибирования люминесцентного сигнала в присутствии испытуемых азагетероциклических соединений общей формулы 1.1.1 (табл.1), 1.2.1 (табл.2) и 1.3.1 (табл.3), по отношению к сигналу, развивающемуся в присутствии одного АСТН. Представленные примеры подтверждают ингибирование MC2R рецептора азагетероциклическими соединениями, включающими фрагмент формулы 1.1, 1.2 и 1.3, достигающее во многих случаях более 50%.

Пример 2. Пример, иллюстрирующий приготовление таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг азагетероциклического соединения 1.1(9) или 1.2.1.4(183), или 1.3.10 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента другие азагетероциклические соединения, включающие фрагмент формулы 1.1 или 1.2, или 1.3.

Пример 3. Капсулы, содержащие 200 мг азагетероциклического соединения 1.1(9) или 1.2.1.4(183), или 1.3.10, согласно изобретению могут быть получены тщательным смешиванием соединения 1.1(9) или 1.2.1.4(183), или 1.3.10 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 4. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг активного ингредиента с подходящими растворителями, например гидрохлорида азагетероциклического соединения 1.2.1.4(183) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

Пример 5. Для определения ингибирующей активности блокаторов мелатонинового рецептора (MC2R) использовали клетки Y1, натурально экспрессирующие этот рецептор. Стимуляция рецептора адренокортикотропным гормоном (АКТГ) вызывает увеличенную продукцию циклического АМФ (цАМФ), который измерялся с помощью метода ТР-ФРЕТ флуоресценции при использовании LANCE cAMP PerkinElmer [Hemmila I. (1999). LANCE: Homogenous Assay Platform for HTS. J. Biomol Screen, 4(6). 303-308]. Клетки высаживали в лунки 96-ячеечных плашек и оставляли на ночь при 37°С в инкубаторе со 100% влажностью и с 5% содержанием СО₂. На следующий день к клеткам добавляли соединения в разных концентрациях, полученных серийным разбавлением исходных растворов. После 15 минут инкубации к клеткам добавляли АКТГ в концентрации 100 нМ и продолжали инкубацию в течение 45 минут.После инкубации к клеткам добавляли лизирующий раствор, содержащийся в составе детектирующего набора, и реакцию на определение образовавшегося цАМФ проводили в строгом соответствии с методикой, рекомендуемой производителем набора (PerkinElmer). Флуоресценцию, отражающую количество образовавшегося цАМФ, измеряли с помощью флуорометра VICTOR²V (PerkinElmer) и преобразовывали в количество образовавшегося цАМФ с помощью калибровочной кривой, полученной путем добавления известного количества цАМФ. Активность соединений определялась по концентрации соединений, вызывающих полумаксимальное ингибирование стимуляции цАМФ адренокортикотропным гормоном (IC₅₀ ). В таблице 4 приведены величины активности некоторых ингибиторов МС2 рецептора, позволяющие использовать их в качестве фармакологических инструментов.