средство, обладающее адаптогенным действием, и способ подготовки больных раком молочной железы к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии

Формула изобретения

Способ подготовки больных раком молочной железы (РМЖ) к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии, заключающийся в назначении непосредственно перед полихимиотерапией адаптогена, отличающийся тем, что в качестве средства, обладающего адаптогенным действием, назначают беталейкин в дозе 5 нг/кг массы тела пациента на 500 мл изотонического раствора хлорида натрия в виде ежедневных внутривенных капельных инфузий продолжительностью 60-120 мин в течение 5 дней.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к онкологии и может быть использовано в комбинации с химиотерапевтическим лечением онкологических больных.

Развитие злокачественного новообразования сопровождается снижением естественной резистентности организма. Проведение радио- и химиотерапии у онкологических больных приводит к повреждению нормальных тканей, угнетению кроветворения, дисрегуляции гомеостаза, обусловливая дальнейшее снижение естественной резистентности, что часто является показанием к прекращению противоопухолевого лечения и назначению дополнительных корректирующих лекарственных средств.

К средствам, способным повышать уровень естественной резистентности организма, относятся адаптогены. Адаптогены - это препараты, приводящие организм в состояние неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС) к весьма широкому кругу повреждающих факторов [1]. При этом к особенностям адаптогенного действия относят:

- неспецифичность эффектов;

- широкий спектр терапевтического действия;

- нормализацию показателей при противоположных сдвигах;

- эффекты более выражены при хронизации (прогрессировании) процесса [2].

Многочисленными работами Л.Х.Гаркави и соавт. [3] было показано, что СНПС соответствует таким типам адаптационных реакций организма, как реакции тренировки и активации. При развитии СНПС и адаптационных реакций тренировки и активации отсутствуют заметные изменения в системе "гипофиз-надпочечники" и в щитовидной железе по сравнению с нормой, нет существенных изменений в ткани тимуса, отмечается лишь активация половых желез и гонадотропной функции гипофиза [4].

По положительному эффекту наиболее близким средством, обладающим адаптогенным действием, является средство природного происхождения экстракт элеутерококка и способ его применения для подготовки онкологических больных к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии. Экстракт элеутерококка назначают до начала специфического противоопухолевого лечения [5]. Однако экстракт элеутерококка не обладает гемостимулирующими и радиозащитными свойствами [6].

Задачей предлагаемого изобретения является создание средства, обладающего одновременно адаптогенными (повышающими естественную резистентность организма), гемостимулирующими и радиозащитными свойствами, повышение эффективности лечения за счет своевременной и действенной подготовки больных к специфическому лечению, улучшения переносимости НХТ и снижения побочных эффектов цитостатиков (угнетающее влияние цитостатиков на клетки белого ростка гемопоэза), повышение удобства пользования и снижение себестоимости лечения.

Поставленная задача решается применением беталейкина в качестве средства, обладающего адаптогенным действием, и способом подготовки больных раком молочной железы к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии путем его назначения ежедневно в течение 5 дней в дозе 5 нг/кг массы тела пациента на 500 мл изотонического хлорида натрия в виде внутривенных капельных инфузий длительностью 60-120 мин непосредственно перед началом специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии.

Ранее было показано, что беталейкин обладает свойством стимулировать лейкопоэз в условиях его глубокого угнетения при токсической лейкопении, в том числе при так называемой "фебрильной нейтропении", обусловленной применением отдельных цитостатиков или их комбинаций при терапии злокачественных опухолей. Препарат оказывает эффективное лечебное действие при лейкопении, вызванной воздействием ионизирующего излучения, и обладает радиозащитными свойствами. Препарат обладает иммуностимулирующим действием и применяется для лечения вторичных иммунодефицитных состояний, вызванных хирургическими вмешательствами и травмами [7, 8]. Однако наряду с известными иммуностимулирующим, гемостимулирующим и радиозащитным свойствами адаптогенное действие данного препарата ранее не было известно.

Новым является то, что в качестве средства, обладающего адаптогенным действием, применяют беталейкин и его назначают непосредственно перед началом специфического противоопухолевого лечения больным раком молочной железы ежедневно в течение 5 дней в дозе 5 нг/кг массы тела пациента на 500 мл изотонического хлорида натрия в виде внутривенных капельных инфузий длительностью 60-120 мин с целью повышения естественной резистентности организма.

Данные существенные признаки не выявлены из научно-медицинской литературы. Они явным образом не следуют из уровня техники для специалистов. Данное средство прошло клиническое исследование в отделении общей онкологии, лаборатории иммунологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г.Томска. Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Для доказательства адаптогенного действия беталейкина было исследовано влияние препарата на адаптационный статус и естественную резистентность у больных раком молочной железы (РМЖ) при применении беталейкина непосредственно перед началом специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии.

В исследование были включены 41 пациентки с РМЖ T_1-4N ₁M₀. Было сформировано 2 группы. В основную группу вошли 21 пациентка с РМЖ, которые перед проведением неоадъювантной химиотерапии (НХТ) получали беталейкин. В контрольную группу включены 20 больных РМЖ без терапии беталейкином. Группы больных, вошедших в исследование, по возрасту, состоянию репродуктивной функции, размеру первичного опухолевого узла были сопоставимы. Способ подготовки больных РМЖ к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии осуществляли препаратом беталейкин, созданным в НИИ особо чистых биопрепаратов (г.Санкт-Петербург), который вводили до начала противоопухолевого лечения. Курс лечения состоял из 5 ежедневных капельных внутривенных инфузий в дозе 5 нг/кг массы тела пациента на 500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Продолжительность инфузий варьировала от 60 до 120 мин. После этого проводили НХТ, состоявшую из 2-3 курсов по схеме CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) стандартными дозами.

Типы адаптационных реакций определяли по процентному содержанию лимфоцитов в лейкоцитарной формуле и по их отношению к процентному содержанию сегментоядерных нейтрофилов [5]. Реакции тренировки, спокойной и повышенной активации относили к благоприятным типам адаптации, а переактивации, острого и хронического стресса - к неблагоприятным. Состояние естественной резистентности оценивали по показателям системы иммунитета.

Исследование адаптационного статуса у больных РМЖ до начала противоопухолевого лечения показало, что процент пациенток, имевших адаптационные реакции тренировки, спокойной и повышенной активации, значимо не различался в контроле и в группе больных, получивших беталейкин, составляя 77% и 73% соответственно (табл.1). Адаптационные реакции переактивации и стресса, соответствующие состоянию напряжения систем гомеостаза и истощения функциональных резервов, были представлены в 23% и 27% случаев соответственно. Проведение НХТ у 23% пациенток контрольной группы приводило к смене исходного благоприятного типа адаптационной реакции (реакции тренировки и активации) на неблагоприятный - стресс и переактивацию. Включение же в схему лечения беталейкина в 11% наблюдений способствовало переходу неблагоприятного типа в благоприятный: по окончании курса цитостатического лечения доля реакций тренировки и активации у пациенток, получавших беталейкин, составила 84% по сравнению с 54% в контрольной группе ( ²=3,89, р<0,05). Таким образом, применение беталейкина до начала НХТ увеличивало возможности адаптации больных РМЖ к проводимому противоопухолевому лечению, что следует расценивать как проявление адаптогенных свойств беталейкина.

Другим критерием того, что беталейкин обладает адаптогенным действием, являются полученные нами результаты влияния беталейкина на иммунную системы. Выявлено, что до начала НХТ беталейкин практически не оказал влияния на иммунологические показатели у пациенток с вовлеченностью регионарных лимфатических узлов в опухолевый процесс N_0-1 (12 человек), которые исходно были близки к показателям нормы (данные лаборатории иммунологии НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН для практически здоровых лиц) [9]. В группе из 9 пациенток с вовлеченностью в опухолевый процесс более 4 аксилярных лимфатических узлов (N₂ ), что является неблагоприятным прогностическим признаком [10], исходно измененные по сравнению с нормой показатели после биотерапии беталейкином нормализовались. Наши исследования, отличие от известных ранее [8], показали, что беталейкин способен оказывать не только стимулирующее влияние на иммунную систему, но и снижать увеличенные показатели до уровня нормы. Свойство нормализовать разнонаправленные сдвиги показателей, в частности, иммунной системы подтверждает адаптогенные свойства беталейкина [2].

Применение беталейкина у больных РМЖ позволило уменьшить угнетающее влияние цитостатического лечения на клетки белого ростка системы кроветворения, что подтверждает данные, полученные другими авторами [7]. Если у больных контрольной группы после НХТ были существенно снижены относительно исходных значений как общее число лейкоцитов крови, так и численность лимфоцитов различных субпопуляций, то у пациенток, получивших перед проведением НХТ курс беталейкина такое угнетение отмечено лишь для 3-х показателей (общее число лейкоцитов, абсолютное количество CD3+ и CD4+ лимфоцитов и иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+) (табл.2 "Иммунологические показатели у больных РМЖ, получавших беталейкин и НХТ", табл.3 "Иммунологические показатели у больных РМЖ контрольной группы"). Использование беталейкина способствовало тому, что функциональная активность системы нейтрофильных фагоцитов (фагоцитарный резерв) у больных данной группы после проведения полихимиотерапии сохраняла уровень значений, наблюдаемых до начала лечебных мероприятий, в то время как в контрольной группе она существенно снижалась (табл.3).

Способ подготовки больных РМЖ к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии осуществляют препаратом беталейкин, созданным в НИИ особо чистых биопрепаратов (г.Санкт-Петербург), который вводят до начала противоопухолевого лечения. Курс лечения состоит из 5 ежедневных капельных внутривенных инфузий в дозе 5 нг/кг массы тела пациента на 500 мл изотонического раствора натрия хлорида. Продолжительность инфузий варьирует от 60 до 120 мин в зависимости от индивидуальной переносимости. Непосредственно после окончания курса беталейкина проводят 2-3 курса НХТ по схеме CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) стандартными дозами.

Конкретный пример: Больная П. 1955 года рождения, рост 168, вес 71 кг, история болезни №123501 находилась на лечении в отделении общей онкологии НИИ онкологии с диагнозом рак молочной железы T₃N ₀M₀ (III-A) в 2001 году. С 20.03.01 по 24.03.01 больная получила курс беталейкина с целью подготовки к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии в виде 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий. Для этого 1 мкг лиофилизированной субстанции беталейкина растворяли в 500 мл изотонического 0,9% раствора натрия хлорида. Учитывая, что масса тела больной составляла 70 кг, рассчитали необходимую дозу беталейкина. Она составила 350 нг ежедневно, что соответствовало 175 мл инфузионного раствора. Данный объем приготовленного стерильно раствора ежедневно вводили внутривенно капельно в течение 80 мин. Непосредственно после завершения курса подготовки к проведению специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии 27.03.01 был начат 1 курс неоадъювантной полихимиотерапии по схеме CMF стандартными дозами. Проведено 3 курса НХТ. 13.07.01 выполнена радикальная мастэктомия. На 14.07.04 данных за прогрессирование рака молочной железы не выявлено. Формула крови и соответствующий тип адаптационной реакции, характеризующий состояние естественной резистентности больной при подготовке и проведении специфического противоопухолевого лечения с включением полихимиотерапии, представлены в таблице 4.

Таким образом, как показали клинические исследования, беталейкин наряду с известными свойствами (гематопротекторное действие) обладает свойством адаптогена:

1. Применение беталейкина непосредственно перед началом НХТ у больных РМЖ увеличивает долю благоприятных типов адаптационных реакций в структуре адаптационного статуса, соответствующих СНПС, по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует об адаптогенном действии беталейкина.

2. У больных РМЖ применение препарата нормализует функциональную активность иммунокомпетентных клеток, имеющих отклонение от таковой, и не оказывает влияния на показатели, находящиеся в пределах нормы, т.е. проявляет одно из основных свойств препаратов группы адаптогенов.

3. Применение беталейкина до начала противоопухолевого лечения у больных РМЖ с включением полихимиотерапии, увеличивая уровень естественной резистентности и адаптационные возможности организма, способствует увеличению эффективности лечения за счет своевременной и действенной подготовки больных к специфическому лечению, улучшения переносимости НХТ и снижения побочных эффектов цитостатиков (угнетающее влияние цитостатиков на клетки белого ростка гемопоэза).

Таблица 1
Тип реакции	контроль			Беталейкин
	%		%	%		%
РТ	18		43	36		67
РСА	59		0	23		17
РПА	0		11	14		0
PC	5		22	14		16
ПА	18		24	13		0
Примечание: РТ - реакция тренировки, РСА - реакция спокойной активации, РПА - реакция повышенной активации, PC - реакция стресса, ПА - реакция переактивации
Таблица 2
показатели		До лечения			После химиотерапии
Лейкоциты (Г/л)		5,33±0,64			2,90±0,32*
CD3+ (Г/л)		0,91±2,73			0,33±0,02*
CD4 + (Г/л)		0,67±0,09			0,26±0,03*
НСТспот (%)		21,67±4,04			18,67±12,72
НСТспонт (у.е)		25,50±5,20			20,67±14,71
НСТ резерв (%)		40,33±6,99			36,00±17,43
НСТ резерв (у.е)		74,50±14,43			61,33±6,36
Примечание: здесь и в табл.3* - значимые различия между показателями до начала и в динамике комбинированного лечения (р<0,05).

Таблица 3
показатели	До лечения	После химиотерапии
Лейкоциты (Г/л)	5,46±0,43	3,35±0,33*
Лимфоциты (Г/л)	1,81±0,17	0,93±0,09*
CD3+ (Г/л)	1,11±0,15	0,47±0,07*
CD4+ (Г/л)	0,71±0,09	0,34±0,05*
CD8+ (Г/л)	0,67±0,08	0,29±0,06*
CD72+ (Г/л)	0,51±0,06	0,23±0,03*
CD95+ (%)	21,35±2,45	21,12±2,38*
CH50 (гем.ед)	85,41±10,85	66,41±9,02*
НСТспонт (%)	27,33±4,71	27,45±4,29
НСТспонт (у.е)	34,47±7,27	34,81±7,10
НСТ резерв (%)	38,28±6,43	21,09±3,18*
НСТ резерв (у.е)	69,00±10,54	32,90±5,06*

Таблица 4
показатель	До лечения	После беталейкина	После НХТ
Лейкоциты (Г/л)	4,2	3,5	3,3
Лимфоциты (%)	31	53	30
с/я нейтрофилы (%)	61	37	62
п/я нейтрофилы (%)	0	0	0
Эозинофилы (%)	0	1	0
Моноциты (%)	8	9	8
Базофилы (%)	0	0	0
Тип реакции	Тренировка	Переактивация	Тренировка
Фагоцитарный резерв (%)	32	32	64

Источники информации

1. Лазарев Н.В. Сопоставление неспецифических защитных реакций, влияющих на генерализацию инфекций и метастазирование опухолей // Вопр. Онкологии. - 1962. - №11. - С.20-28.

2. Поветьева Т.Н. Механизмы адаптогенного действия лекарственных растений Сибири // Автореферат диссертации. - Томск, 2002. - 42 с.

3. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации. - М.: "ИМЕДИС". - 1998. - 658 с.

4. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. - Томск. - 1983. - 201 с.

5. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. - Ростов-на-Дону: Издательство Ростовского университета. - 1990. - 224 с.

6. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств. - М., 2001. - "Ремедиум". - Т.2. - С.770.

7. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Беталейкин (рекомбинантный интерлейкин-1 человека) в профилактике и коррекции токсической лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопр. Онкол. - 1998. - Т.44., №2. - С.181-186.

8. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Ищенко A.M., Митрофанов Е.В., Гершанович М.А., Филатова Л.В., Свентицкий Е.Н., Калинин Ю.Т. Иммуномодулирующий препарат "Беталейкин" // Патент на изобретение №2128706 зарегистрирован 10.04.1999 г.

9. Slonimskaya E., Tcherdyntseva N., Afrimzon E. Immune parameters in patients with proliferative diseases and breast cancer: a comparative study // Archive of oncology. - 1999. - 7 (2). - P.59-62.

10. Семиглазов В.Ф. Меняющаяся роль хирургического и системного лечения опреабельного рака молочной железы // Материалы VI ежегодной Российской онкологической конференции. - М., 2002. - С.10-12.