способ отбора больных хронической сердечной недостаточностью для лечения небивололом

Формула изобретения

Способ отбора больных хронической сердечной недостаточностью для лечения небивололом, заключающийся в том, что определяют уровень ЭТ-1 в плазме крови и при величине 1,5-5 фмоль/мл назначают терапию небивололом.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и может найти применение при лечении больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

У больных ХСН повышение давления заполнения левого желудочка сопровождается пассивным повышением давления в венозной части легочного сосудистого русла и увеличением легочного сосудистого сопротивления [1]. В дальнейшем это приводит к ремоделированию сосудов малого круга кровообращения и развитию вторичной легочной гипертензии, что ухудшает клиническую картину, повышает риск смерти и рассматривается как предиктор неблагоприятного прогноза [2]. Влияние на гемодинамику малого круга кровообращения и степень легочной гипертензии является важной составляющей терапии ХСН.

Отбор больных ХСН для лечения небивололом основывается на совокупной оценке клинической симптоматики и эхокардиографических данных [3]. Однако положительный эффект терапии небивололом в отношении гемодинамики малого круга кровообращения отмечается не у всех больных [4, 5]. Основным способом оценки легочной гемодинамики является определение давления в легочной артерии [6]. Недостатком способа является невозможность предсказать эффективность терапии, оценить вклад различных патогенетических механизмов в возникновение легочной гипертензии и степень ремоделирования сосудистого русла, которые, несомненно, влияют на эффективность терапевтического воздействия и возможность регресса патологического процесса.

Задача изобретения - повышение точности отбора больных ХСН, осложненной развитием легочной гипертензии, для терапии небивололом.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что у больных определяют уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови и при его уровне 1,5-5 фмоль/мл назначают терапию небивололом.

ЭТ-1 - биологически активный пептид, выделяемый эндотелием, который обладает мощным вазоконстрикторным, проагрегантным и митогенным эффектами, стимулирует продукцию цитокинов, факторов роста, коллагенообразование, пролиферацию сосудистых гладко-мышечных клеток, тем самым потенцируя ремоделирование сосудов, в том числе малого круга кровообращения [1, 7].

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ изобретения.

Клинический пример 1. Больной X., 54 лет, наблюдается в ГТК ММА им. И.М.Сеченова с диагнозом: ИБС: стенокардия IIIФК. Диффузный атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз. Постоянная форма мерцания предсердий. Желудочковая экстрасистолия. ХСН IIБ ст., IIIФК по NYHA. Синдром малого выброса. У больного в 2002 г. впервые зарегистрировано мерцание предсердий, в этом же году перенес инфаркт миокарда без зубца Q передней стенки ЛЖ. При ЭХО-КГ выявлена дилатация всех камер сердца со снижением ФВ до 35%, признаки легочной гипертензии. С этого времени прогрессирует симптоматика бивентрикулярной сердечной недостаточности, по поводу чего находился на постоянной терапии иАПФ, диуретиками. При обследовании: одышка при небольшой физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы - 175 м), определялись клинические и рентгенологические признаки застоя по малому кругу кровообращения. При ЭХО-КГ сердца выявлены: дилатация всех камер сердца, диффузное снижение сократительной функции (ФВ 30%), признаки легочной гипертензии: среднее давление в легочной артерии (Р ср. ЛА) - 22 мм рт.ст., систолическое давление в легочной артерии (Р сист. ЛА) 35 мм рт.ст. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови составила 0,95 фмоль/мл. Больному продолжалась терапия подобранная терапия нитратами, ингибиторами АПФ, верошпироном, фуросемидом. Дополнительно был назначен небиволол (с титрованием дозы до 5 мг/сутки). При повторном исследовании через 10 недель концентрация ЭТ-1 составила 1 фмоль/мл. Клинические и эхокардиографические данные оставались без существенной динамики - систолическое давление в легочной артерии 35 мм рт.ст., результаты теста 6-минутной ходьбы - 180 м, ФВ ЛЖ 32%. В связи с отсутствием эффекта от дополнительного назначения небиволола была усилена вазодилатирующая терапия.

Клинический пример 2. Больной П., 69 лет, наблюдался в ГТК с диагнозом: ИБС: стенокардия IIIФК. Диффузный атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз. Экстрасистолическая аритмия. Пароксизмальная форма мерцания предсердий. Хроническая аневризма переднебоковой стенки ЛЖ. Пристеночный тромб в полости ЛЖ. ХСН IIБ ст. IIIФК по NYHA. Синдром малого выброса. Легочная гипертензия 1 ст. Из анамнеза: в 1994 г. без предшествующего анамнеза стенокардии перенес крупноочаговый инфаркт миокарда передней стенки ЛЖ. С 2004 г. - нарастание признаков бивентрикулярной сердечной недостаточности с постепенным нарастанием отечно-асцитического синдрома и одышки, усилением кардиальной астмы. Рентгенологически определялся венозный застой и легочная гипертензия, а также увеличение всех камер сердца. Проводилась терапия диуретиками, иАПФ, нитратами, верошпироном. При ЭХО-КГ выявлена выраженная систолическая дисфункция (с акинезом практически всех отделов миокарда ЛЖ за исключением базальных сегментов и снижением ФВ до 31%), митральная, трикуспидальная регургитация 2 ст, легочная гипертензия (Р сист. ЛА 40 мм рт.ст., Р ср. ЛА - 26 мм рт.ст.). Тест 6-минутной ходьбы - 160 м. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови - 3,1 фмоль/мл. Продолжалась ранее подобранная терапия нитратами, ингибиторами АПФ, дигоксином, верошпироном, фуросемидом. Кроме того, к терапии добавлен небиволол (5 мг/сутки). Через 10 недель наблюдения отмечалось существенное снижение концентрации ЭТ-1 (до 1,1 фмоль/мл) и явная положительная клиническая динамика (уменьшение одышки, расширение режима двигательной активности - увеличение результата теста 6-минутной ходьбы до 220 м). Рсист. ЛА снизилось до 30 мм рт.ст., Рср. ЛА - до 22 мм рт.ст., что позволило говорить о положительном эффекте 10-недельной терапии небивололом.

Клинический пример 3. Больной С., 52 лет, наблюдается в ГТК ММА им. И.М.Сеченова с диагнозом: ИБС, эквиваленты стенокардии, безболевая ишемия миокарда. Постинфарктный и диффузный атеросклеротический кардиосклероз. Постоянная форма мерцания предсердий. ХСН IIБ ст.

В 1999 г. случайно выявлена мерцательная аритмия, не лечился. С 2000 г. стали беспокоить сердцебиения и одышка, была подобрана терапия дигоксином, иАПФ, нитратами, диуретиками. В дальнейшем отмечается нарастание одышки при физических нагрузках, приступы сердцебиения, появились признаки прогрессирующей правожелудочковой недостаточности (предположительно связанные с повторным инфарктом миокарда и распространением зоны на правый желудочек). На момент включения в исследование результат теста 6-минутной ходьбы составил 180 м), при ЭХО-КГ отмечалась дилатация всех камер сердца, диффузное снижение сократительной функции с акинезией задней стенки и верхушки левого желудочка и распространением гипокинеза на правый желудочек, ФВ 34%. Клапан легочной артерии лоцируется плохо, признаки легочной гипертензии, Р сист. ЛА 45 мм рт.ст. Концентрация ЭТ-1 в плазме 1,8 фмоль/мл. На фоне включения в терапию небиволола отмечено улучшение переносимости физических нагрузок (тест 6-минутной ходьбы в конце периода наблюдения 240 м), исчезновение признаков легочной гипертензии: систолический поток в легочной артерии не изменен, Р сист. ЛА 27 мм рт.ст. Также отмечено снижение концентрации ЭТ-1 до 0,85 фмоль/мл, что свидетельствует о положительном эффекте от дополнительного назначения небиволола.

Клинический пример 4. Больная К., 72 лет, наблюдается в ГТК ММА им. И.М.Сеченова с диагнозом ИБС, стенокардия IIIФК. Постинфарктный и атеросклеротический диффузный кардиосклероз. Хроническая аневризма переднебоковой стенки ЛЖ. Пароксизмальная форма мерцания предсердий. ХСН 2А ст., IIIФК по NYHA.

Пациентка в течение многих лет страдала артериальной гипертензией. В 1968 г. перенесла неосложненный крупноочаговый инфаркт миокарда переднесептальной области, после чего значительно снизилась толерантность к физическим нагрузкам. С 1990 г. развиваются пароксизмы мерцания предсердий. В 1996 г. перенесла повторный заднебазальный инфаркт миокарда, осложненный острой ЛЖ недостаточностью. С этого времени нарастают явления левожелудочковой ХСН, регулярно получает нитраты, иАПФ, антиагреганты. В 2000 г. выявлено формирование хронической аневризмы ЛЖ. На момент включения в исследование рентгенологически определялся венозный застой в прикорневых зонах. При ЭХО-КГ дилатация левых камер сердца, акинезия верхушки и задней стенки на всем протяжении, гипокинезия переднего и переднесептального сегментов, ФВ-39%, легочная гипертензия (Р ср. ЛА 24,6 мм рт.ст., Рсист. ЛА не определялось). Тест 6-минутной ходьбы - 170 м. На фоне добавления к подобранной терапии (нитратами, ингибиторами АПФ, диуретиками) небиволола (в дозе 5 мг/сутки) в конце периода наблюдения отмечался прирост фракции выброса (до 43%), однако динамики со стороны давления в легочной артерии не выявлено (Р ср. ЛА - 24,6 мм рт.ст.), сохраняется прежний уровень одышки при физической нагрузки и переносимость физических нагрузок.

Всем больным в начале и через 10 недель наблюдения проводились тест 6-минутной ходьбы для оценки переносимости физических нагрузок и функционального класса ХСН, Доплер- ЭХО-КГ с определением размера камер сердца, ФВ, среднего давления в легочной артерии по методу Kitabataki и при наличии трикуспидальной регургитации - систолического давления в легочной артерии (на основании уравнения Бернулли). Кроме того, определялся уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови с ЭДТА методом ИФА (Biomedica group). Все пациенты к моменту включения в исследование принимали ингибиторы АПФ, петлевые диуретики, верошпирон, нитраты в подобранной дозе, 33% - дигоксин. К этой терапии добавлялся небиволол в максимальной дозе 5 мг/сутки, группу контроля составили больные, продолжавшие прием прежней терапии.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica-5, использовались методы непараметрического анализа (критерий Уилкоксона для парных выборок, корреляция по Спирмену).

Была выявлена достоверная корреляционная связь между показателями абсолютной динамики ЭТ-1 и абсолютной динамики Р ср. ЛА (r Spearmen = 0,56, р = 0,008) (см. чертеж).

При уровне ЭТ-1 менее 1,5 фмоль/мл не наблюдалось достоверного снижения этого показателя на фоне 10-недельной терапии небивололом и отмечалась лишь недостоверная тенденция к снижению давления в легочной артерии при его повышении. В группе больных с концентрацией ЭТ-1 1,5-5 фмоль/мл отмечалось достоверное снижение уровня ЭТ-1 на фоне 10-недельной терапии небивололом (табл.1), наблюдалось улучшение клинических показателей легочной гемодинамики (уменьшение одышки, улучшение результата теста 6-минутной ходьбы), а также снижение давления в легочной артерии при ЭХО-КГ исследовании (табл.2, 3). В контрольной группе больных с концентрацией ЭТ-1 в диапазоне 1,5-5 фмоль/мл наблюдалась лишь недостоверная тенденция к снижению уровню ЭТ-1 и тенденция к снижению давления в легочной артерии и увеличению результатов теста 6-минутной ходьбы, которые не достигли уровня достоверности. При высоких значениях ЭТ-1 включение в терапию небиволола не приводило к достоверным изменениям уровня ЭТ-1 и показателей легочной гемодинамики.

Таким образом, концентрация ЭТ-1 в плазме крови 1,5-5,0 фмоль/мл является прогностическим показателем для назначения терапии небивололом для коррекции легочной гемодинамики у больных ХСН.

Таблица 1 Динамика уровня ЭТ-1 в плазме крови у больных ХСН, осложнившейся развитием вторичной легочной гипертензии на фоне включения небиволола в стандартную терапию.
Концентрация ЭТ-1	До начала лечения		Через 10 недель наблюдения		Достоверность различий
	М±m	Медиана	М±m	Медиана	p
Больные, получавшие небиволол в дополнение к стандартной терапии ХСН
<1,5 фмоль/мл	0,814±0,084	0,80	0,759±0,125	0,750	NS (>0,05)
1,5-5 фмоль/мл	2,160±0,178	2,125	1,230±0,186	1,225	0,010
>5 фмоль/мл	7,68±2,169	6,1	9,70±1,99	10,0	NS (>0,05)
Больные, продолжавшие прием только стандартной терапии (группа контроля)
1,5-5 фмоль/мл	2,290±0,443	2,30	2,230±0,245	2,450	NS (>0,05)

Таблица 2 Динамика среднего давления в легочной артерии по данным ЭХО-КГ у больных ХСН с различными концентрациями ЭТ-1 на фоне включения небиволола в стандартную терапию.
Среднее давление в ЛА	До начала лечения		Через 10 недель наблюдения		Достоверность различий
Концентрация ЭТ-1	М±m	Медиана	М±m	Медиана	Р
Больные, получавшие небиволол в дополнение к стандартной терапии ХСН
<1,5 фмоль/мл	16,4±1,04	16	16,1±1,3	16	NS (>0,05)
1,5-5 фмоль/мл	24,43±2,01	22,0	18,91±2,32	18,0	0,027
>5 фмоль/мл	26,9±1,5	26,0	26,0±1,4	26,0	NS (>0,05)
Больные, продолжавшие прием только стандартной терапии (группа контроля)
1,5-5 фмоль/мл	24,6±0,72	24,6	23,2±0,76	23,0	NS (>0,05)

Таблица 3 Динамика систолического давления в легочной артерии по данным ЭХО-КГ у больных ХСН с различными концентрациями ЭТ-1 на фоне включения небиволола в стандартную терапию
Систолическое давление в ЛА	До начала лечения		Через 10 недель наблюдения		Достоверность различий
Концентрация ЭТ-1	М±m	Медиана	М±m	Медиана	p
Больные, получавшие небиволол в дополнение к стандартной терапии ХСН
<1,5 фмоль/мл	Кол-во наблюдений не позволяет вычислить достоверность различий
1,5-5 фмоль/мл	42,0±3,39	45,0	31,6±3,37	35,0	0,043
>5 фмоль/мл	Кол-во наблюдений не позволяет вычислить достоверность различий
Больные, продолжавшие прием только стандартной терапии (группа контроля)
1,5-5 фмоль/мл	40,5±2,10	41,0	40,0±3,85	40,5	NS (>0,05)

Источники информации

1. Moraes DL., Colucci WS., Givertz MM. Secondary Pulmonary Hypertension in Chronic Heart Failure The Role of the Endothelium in Pathophysiology and Management. Circulation. 2000; 102: 1718.

2. Abramson SV, Burke JF, Kelly JJ Jr, et al. Pulmonary hypertension predicts mortality and morbidity in patients with dilated cardiomyopathy. Ann Intern Med. 1992; 116: 888-895.

3. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology European Heart Journal (2004) 25, 1341-1362.

4. Гуревич М.А.; Санина Н.П.; Хохлова Т.Ф.; Бувальцев В.И. Оценка клинико-гемодинамического действия небиволола у больных с хронической сердечной недостаточностью. Рос. кардиол. журнал, 2001; №2, стр.38-41.

5. Brune S, Schmidt T, Tebbe U, Kreuzer H. Hemodynamic effects of nebivolol at rest and on exertion in patients with heart failure. Angiology. 1990 Sep; 41 (9 Pt 1): 696-701.

6. Nauser T.D., Stites S.W. Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. Am. Fam. Physician 2001; 63: 1789-98, 1800.

7. Luscher TF., Barton M. Endothelins and Endothelin Receptor Antagonists. Therapeutic Considerations for a Novel Class of Cardiovascular Drugs Circulation. 2000; 102: 2434.