пролекарства на основе d-пролина

Формула изобретения

1.Производные D-пролина формулы

или

где R¹ и R ² независимо друг от друга означают низший алкокси, низший алкенилокси, гидрокси, -ОСН(СН₃)ОС(О)-низший алкил или -OCH₂C(O)N(R³ )(R⁴), при условии, что только один из R¹ или R² может означать гидрокси;

R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкенил или циклоалкил, или

R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют мостиковую группу X,

где X означает -О(СН₂)_n СН=СН(СН₂)_nО- или -О(СН₂)_mО-,

n = 1, 2 или 3, а

m = 4-8,

а также фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

2. Производное D-пролина формулы I по п.1, где R¹ и R ² идентичны.

3. Производное D-пролина формулы I по п.2, где R¹/R² оба означают - OCH₂C(O)N(R³ )(R⁴), a R³ и R ⁴ имеют значения, указанные в п.1.

4. Производное D-пролина формулы I по п.3, которое означает карбамоилметиловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-карбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,

аллилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-аллилкарбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,

изопропилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(изопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

трет-бутилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(трет-бутилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

циклопропилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(циклопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

диметилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(диметилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил} пирролидин-2-карбоновой кислоты или

диэтилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(диэтилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.

5. Производное D-пролина формулы I по п.2, где R¹/R² оба означают низший алкокси.

6. Производное D-пролина формулы I по п.5, которое означает метиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.

этиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил} пирролидин-2-карбоновой кислоты или

пропиловый эфир (R)-1-{6-оксо-6-[(R)-2-пропоксикарбонилпирролидин-1-ил]-гексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.

7. Производное D-пролина формулы IA по п.1.

8. Производное D-пролина формулы IA по п.7, где X означает -О(СН₂)_nСН=СН(СН2) _nО-.

9. Производное D-пролина формулы IA по п.8, которое означает (12R,21R)-14,19-диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.08,12]тетракоз-16-ен-2,7,13,20-тетраон,

(12R,23R)-14,21-диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.08,12]гексакоз-17-ен-2,7,13,22-тетраон или (12R,25R)-14,23-диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.08,12]октакоз-18-ен-2,7,13,24-тетраон.

10. Производное D-пролина формулы IA по п.7, где X означает -О(СН₂)_mО-

11. Производное D-пролина формулы IA по п.10, которое означает (12R,21R)-14,19-диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.08,12]тетракозан-2,7,13,20-тетраон,

(12R,23R)-14,21-диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.08,12]гексакозан-2,713,22-тетраон или (12R,25R)-14,23-диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.08,12]октакозан-2,7,13,24-тетраон.

12. Производное D-пролина по п.1, которое представляет собой 1-(2,2-диметилпропионилокси)этиловый эфир (R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-диметилпропионилокси)этоксикарбонил]пирролидин-1-ил}-6-оксогексаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.

13. Производное D-пролина формулы I и IA по п.1 в качестве пролекарства для получения лекарственного средства, обладающего свойствами снижать уровень компонента сывороточного амилоида Р и пригодного для лечения или профилактики всех форм центрального и системного амилоидоза.

14. Лекарственное средство, обладающее свойствами снижать уровень компонента сывороточного амилоида Р, содержащее пролекарство, выбранное из одного или более производных D-пролина формулы I и IA по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым производным D-пролина формулы

где или

R¹ и R² независимо друг от друга означают (низш.)алкокси, (низш.)алкенилокси, бензилокси, гидрокси, -ОСН(СН₃)ОС(O)-(низш.)алкил или -OCH₂C(O)N(R³ )(R⁴), при условии, что только один из R¹ или R² может означать гидрокси,

R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или циклоалкил, или

R¹ и R ² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют мостиковую группу X, где

Х означает -O(СН ₂)_nСН=СН(СН₂ )_nО- или -O(СН₂) _mО-,

n равно 1, 2 или 3, а

m равно 4-8, а также к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения заболеваний, при которых лечебное действие достигается благодаря снижению уровня компонента сывороточного амилоида Р (SAP), прежде всего при лечении или профилактике всех форм центрального и системного амилоидоза. Наиболее общими нарушениями, ассоциированными с амилоидозом, являются болезнь Альцгеймера, приступы сахарного диабета и амилоидная дистрофия:

- как основная причина неишемической сердечной недостаточности,

- как осложнение в результате длительного гемодиализа при почечной недостаточности,

- как осложнение при моноклональной гаммапатии,

- в результате хронических воспалительных процессов,

- в результате хронических инфекций,

- или при некоторых типах рака.

Кроме того, амилоидозы включают множество различных заболеваний, таких как различные формы наследственных амилоидозов, более известных, как семейная амилоидная полиневропатия (FAP), скрапи и болезнь Крейцфельда-Якоба.

Соединения по настоящему изобретению можно также использовать при некоторых бактериальных инфекциях (M.Noursadeghi и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 14584-14589 (2000)).

Неожиданно было установлено, что соединения формул I и IA in vitro и in vivo легко превращаются в исходное соединение формулы

и, следовательно, могут использоваться в качестве пролекарств.

D-Пролин формулы II (исходное соединение) является известным соединением и заявлен в ЕР 915088.

Соединения формулы II обладают ограниченной биодоступностью. Следовательно, необходимо синтезировать производные соединения формулы II, которые были бы пригодными для перорального введения.

Молекула с оптимальной конфигурацией и физико-химическими свойствами, необходимыми для оказания требуемого лечебного действия на участок-мишень, не обязательно обладает наилучшей молекулярной формой и свойствами для доставки к участку непосредственного действия. Обычно только незначительная часть введенных доз достигает участка-мишени, а поскольку большинство агентов взаимодействуют также с другими мишенями, такая неэффективная доставка может привести в нежелательным побочным действиям. Указанное различие в параметрах при доставке и свойствах при действии in situ характерна для многих лекарственных средств. В связи с этим необходима биообратимая химическая модификация лекарственных средств, т.е. получения пролекарств, причем указанная модификация является единственным способом существенного улучшения общей эффективности лекарственного средства.

Следовательно, при разработке пролекарства следует обеспечить:

1. увеличение биодоступности и способности прохождения через различные биологические барьеры,

2. увеличение продолжительности фармакологического действия,

3. увеличение специфичности,

4. снижение токсичности и побочных реакций,

5. улучшение органолептических свойств и

6. увеличение стабильности и растворимости.

В большинстве случаев пролекарство является фармакологически неактивным производным исходного соединения, из которого в результате самопроизвольной или ферментативной трансформации в организме высвобождается активное лекарственное средство, и которое обладает улучшенными свойствами при доставке по сравнению с исходным соединением. Пролекарства позволяют преодолеть фармацевтические и/или фармакокинетические проблемы, которые возникают при использовании исходного лекарственного средства, из-за которых лекарственное средство имеет ограниченное клиническое применение.

В последнее время для применения в качестве пролекарств используется несколько типов биообратимых производных. В качестве пролекарств соединений, содержащих карбоксильную или гидроксильную группу, обычно используют сложные эфиры. Кроме того, в качестве пролекарств пептидов используют их 4-имидазолидиноны и т.п., описанные в обзоре Drugs of the Future, 16(5), 443-458 (1991), или N-оксиды, описанные в US 5691336.

Объектом настоящего изобретения являются новые соединения формул I и IA, предназначенные для решения фармацевтических и/или фармакокинетических проблем, связанных с применением D-пролина, которые ограничивают его клиническое применение в качестве лекарственного средства.

Наиболее предпочтительны пролекарства формулы I. Предпочтительны соединения формулы I, в которых R¹ и R ² идентичны и R¹/R ² означают -OCH₂C(O)N(R ³)(R⁴) или (низш.)алкокси, а R ³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил или циклоалкил.

Предпочтительными соединениями, в которых R¹/R ² означают -OCH₂C(O)N(R ³)(R⁴), являются следующие соединения:

карбамоилметиловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-карбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,

аллилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-аллилкарбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты,

изопропилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(изопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

трет-бутилкарбамоилметиловый эфир (R)-l-{6-[(R)-2-(трет-бутилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

циклопропилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(циклопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

диметилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(диметилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты или

диэтилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(диэтилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.

Предпочтительными соединениями, в которых R ¹/R² означают (низш.)алкокси, являются следующие соединения

метиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.

этиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты или

пропиловый эфир (R)-1{6-оксо-6-[(R)-2-пропоксикарбонилпирролидин-1-ил]-гексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты.

Кроме того, изобретение относится к соединениям формулы IA, где Х означает -O(СН₂) _nСН=СН(СН₂)_n О- или -O(СН₂)_mО-.

Соединениями, в которых Х означает -O(СН₂ )_nСН=СН(СН₂) _nО-, являются следующие соединения:

(12R,21R)-14,19-диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.08,12]тетракоз-16-ен-2,7,13,20-тетраон,

(12R,23R)-14,21-диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.08,12]гексакоз-17-ен-2,7,13,22-тетраон или

(12R,25R)-14,23-диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.08,12]октакоз-18-ен-2,7,13,24-тетраон.

Соединениями, в которых Х означает -O(СН₂ )_mО-, являются следующие соединения:

(12R,21R)-14,19-диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.08,12]тетракозан-2,7,13,20-тетраон,

(12R,23R)-14,21-диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.08,12]гексакозан-2,7,13,22-тетраон или

(12R,25R)-14,23-диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.08,12]октакозан-2,7,13,24-тетраон.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", используемые в описании заявки, включает соли металлов, соли аминокислот и соли неорганических или органических кислот. Примеры предпочтительных солей металлов являются соли щелочных металлов, например, лития (Li⁺), натрия (Na⁺ ) и калия (К⁺), предпочтительно натрия. Другими солями являются соли аминокислот, например, такие, как соли аргинина или лизина.

Если заместители в формулах, приведенных в описании заявки, связаны с основным ядром молекулы сплошной линией, это означает, что они находятся в -ориентации, т.е. над плоскостью молекулы, а пунктирная линия означает, что заместитель находится в -ориентации.

Термин "(низш.)алкил" означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и т.п.

Термин "циклоалкил" означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, прежде всего циклопентил.

Соединение формулы I или его соль получают известными способами. Кроме того, соединение формулы I можно получить этерификацией соединения формулы II или его соли при взаимодействии с соединением формулы Y-R (III), где Y означает атом галогена, предпочтительно атом хлора, a R ⁵ означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, бензил, -СН(СН ₃)ОС(O)- (низш.)алкил или -OCH₂C(O)N(R ³)(R⁴), a R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше.

В реакции этерификации исходное соединение III используют в соотношении приблизительно от 1 до 3 моль-эквивалентов на один моль-эквивалент исходного соединения II или его соли.

Примеры соединений формулы III включают: 2-хлорацетамид, N-(хлорацетил)аллиламин, N-(хлорацетил)изопропиламин, N-(хлорацетил)-трет-бутиламин, N-(хлорацетил)циклопропиламин, 2-хлор-N,N-диметилацетамид, 2-хлор-N,N-диэтилацетамид, 2-хлор-N,N-диизопропилацетамид или 2-хлор-N-трет-бутил-N-метилацетамид.

Указанную реакцию проводят в инертном растворителе. Пригодные растворители включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетон, ацетонитрил и т.п. Указанная методика иллюстрируется в примерах 1-9.

Соединение формулы I, где R¹ и R ² оба означают метокси (пример 10), получают при взаимодействии диазометана в диэтиловом эфире с соединением формулы II в тетрагидрофуране.

Кроме того, соединения, описанные в примерах 11-16, получают при взаимодействии соединения формулы II в присутствии амберлита IR120 (ионообменной смолы, выполняющей функцию катализатора) с этанолом, пропанолом, бутанолом, аллиловым спиртом, 3-бутен-1-олом и 4-пентен-1-олом.

Соединения формулы I, где R ² означает этокси, а R² означает бензилокси (пример 17), получают из смеси ангидрида адипиновой кислоты, гидрохлорида бензилового эфира D-пролина (D-пролин-О-бензил) и N-метилморфолина в дихлорметане в присутствии первичного амина, связанного с полимером, и смеси N-метилморфолина, 1-гидроксибензотриазола, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и этилового эфира D-пролина (H-D-пролин-O-этил).

Затем бензилоксигруппу расщепляют гидрогенолизом в присутствии палладия на угле в этилацетате с образованием гидроксигруппы (пример 18).

Соединение формулы I, где R¹ и R² оба означают -ОСН(СН₃)ОС(O)-трет-бутил (пример 19), получают при взаимодействии соединения формулы II с диазабициклоундеканом и (RS)-1-бромэтиловым эфиром 2,2-диметилпропионовой кислоты при комнатной температуре.

Кроме того, соединение формулы IA можно получить при взаимодействии аллилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-алкоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 20), или бут-3-енилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-бут-3-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 21), или пент-4-енилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-пент-4-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 22) с бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутения в дихлорметане. Реакцию проводят при температуре приблизительно 50°С.

Затем двойную связь в соединениях, описанных в примерах 20, 21 и 22, гидрируют по обычной методике в присутствии палладия на угле в этилацетате с образованием соединений, описанных в примерах 23, 24 и 25.

Как указано ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли можно использовать в качестве пролекарств исходных соединений формулы II, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Активность указанных соединений определяют, как описано ниже.

Использование соединений формулы I в качестве пролекарств исходных соединений формулы II иллюстрируется ниже в описании заявки.

Превращение пролекарств в соответствующие исходные соединения происходит благодаря гидролизу, и из литературы известно, что аналогичные реакции происходят in vivo.

Биологические испытания

Стабильность пролекарств в образцах крови и плазмы

В образцы крови и плазмы различных видов животных вводили шприцом эквимолярные количества (10 мкМ) пролекарства и исходного соединения в ДМСО и смесь инкубировали при 37°С в течение различного времени (до 60 мин). Реакцию останавливали осаждением белка ацетонитрилом, образцы центрифугировали (1800 g, при 10°С в течение 20 мин) и полученный супернатант анализировали непосредственно после получения.

Концентрацию образующегося исходного соединения определяли методом ЖХ-МС по следующей методике. Хроматографическая система включала сорбционную колонку (Х-Terra , МС С8 3?5 мкм, 2,1 (внутр. диаметр)×10 мм, фирма Waters) и колонку для анализа (Symmetry, С8 3,5 мкм, 2,1 (внутр. диаметр)×50 мм, фирма Warers), связанную с масс-спектрометром, снабженным трехмерным квадрупольным анализатором и интерфейсом с программой Turbo для ионизации электрораспылением (SCIEX API 2000). В качестве подвижной фазы использовали 1% муравьиную кислоту и ацетонитрил. Исходное соединение в смеси с дейтерированным внутренним стандартом сорбировали на сорбционной колонке и элюировали в крутом градиенте. Время удерживания (R)-1-{6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты составляло ˜2,1 мин. Элюат (300 мкл/мин) пропускали через блок ввода для ионизации электрораспылением (интерфейс Turbo) без разделения потока и распылялся азотом. Для масс-спектрометрического детектирования использовали многокомпонентный мониторинг (MRM) в положительном режиме. У исходного соединения наблюдался переход от 341,1 [М+Н]⁺ к 226,1 [фрагмент], а у внутреннего стандарта от 349,1 [М+Н]⁺ к 234,1 [фрагмент]. Результаты представлены в виде полупериода существования (конверсия пролекарства на 50%), причем для пролекарства в качестве исходного значения использовали 0% на 0 мин.

Анализ при инкубации с микросомами

Инкубацию с микросомами из печени крысы и человека проводили в непрерывном режиме с использованием автодозатора СТС PAL, что позволяло исключить любую деградацию пролекарств при обработке. Инкубированные смеси включали микросомы печени (препарат из печение крысы содержал 1,0 мг белка/мл, препарат из печени человека содержал 2,0 мг белка/мл), пролекарство 10 мкМ, MgCl₂ (3,3 мМ) и систему регенерации НАДФН, включающую глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, НАДФН и глюкоро-6-фосфат (в количестве эквивалентном 1 мМ НАДФН), в общем объеме 1,0 мл калий фосфатного буферного раствора (100 мМ, рН 7,4). Реакцию инициировали добавлением системы регенерации НАДФН при 37°С. Аликвотные части (по 5 мкл) отбирали через 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25 и 29 мин и анализировали в системе ЖХВР-МС/МС, включающей четырехканальный насос HP 1100 с дегазирующей ловушкой и МС/МС-спектрометр (PE-Sciex API 2000). В качестве аналитической колонки использовали Waters Symmetry Shield RP8 (2,1×50 мм, 3,5 мкм). Элюент: нелинейный градиент фаза А (МеОН/1% НСООН, 20:80) фаза Б (МеОН) в течение 2 мин, скорость потока 0,25 мл/мин. МС/МС-спектрометр (PE-Sciex API 2000) использовали для детекцирования пролекарств и исходного соединения, (R)-1-{6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил} пирролидин-2-карбоновой кислоты. Метаболический клиренс in vivo рассчитывали по опубликованным методикам (см. Houston J.B., Biochem. Pharmacol., 47, 1469-1479 (1994)). Внутренний клиренс (клиренс, таблица 1) рассчитывали по результатам измерения полупериода существования in vitro с учетом объема образца при инкубации и количества микросомального белка, используемого при инкубации in vitro. Внутренний клиренс выражали в мкл/мин/мкг микросомального белка. Для экстраполяции in vivo рассчитывали долю экстракции в печени (Е). В таблице приводится % МАВ, который равен 1-Е.

Таблица 1
Пример №	Микросомы крысы		Микросомы человека		Плазма крысы 1/2 ч
	Клиренс	МАВ %	Клиренс	МАВ %
1	5	88	1	93	0,4
2	18	66	64	20	Низкий
3	82	30	16	50	Низкий
4	625	5	57	22	Низкий
5	36	50	8	67	Низкий
6	7	84	1	96	0,8
7	9	73	2	90	0,2
10	9	79	2	90	1,3
11	46	44	5	77	0,4
12	253	12	73	18

Из результатов, приведенных в таблице, видно, что соединения формулы I являются эффективными пролекарствами исходного соединения формулы II.

Установлено, что соединения формулы I проявляют низкую стабильность в плазме, где они распадаются с образованием соединения формулы II. При инкубировании в присутствии микросом указанные соединения обладают стабильностью в интервале от средней до низкой с образованием соединения II. Биодоступность определяли для нескольких соединений, описанных в примерах 12 (100%), 3 (8%), 5 (8%) и 13 (10%). Для сравнения биодоступность исходного соединения формулы II равна 4%.

Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения формулы I обладают более высокой биодоступностью при пероральном введении и, следовательно, являются ценными для лечения заболеваний, при которых лечебное действие достигается благодаря снижению уровня SAP, прежде всего заболеваний, указанных выше.

По результатам биологических испытаний соединения формулы I можно использовать в качестве пролекарств соединений формулы II.

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить пероральным способом, например, в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, соединения можно вводить ректальным способом, например, в форме суппозиториев, или парентеральным способом, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно перерабатывать в смеси с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими эксципиентами для получения таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул. Пригодными носителями при получении таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п.

Пригодными эксципиентами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.

Пригодными эксципиентами при получении растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п.

Пригодными эксципиентами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п.

Пригодными эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, маскирующие агенты или антиоксиданты. Кроме того, они могут содержать другие терапевтически ценные соединения.

Дозы могут изменяться в широком интервале и должны соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. При пероральном введении доза составляет от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг/сут соединения общей формулы I, хотя верхний предел можно превысить в соответствии с показаниями.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1

Карбамоилметиловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-карбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 93,5 мг (1 ммоль) 2-хлорацетамида в 2 мл диметилформамида добавляли 14,9 мг (0,1 ммоль) иодида натрия и 139 мл (1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали водой, 2% раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 100 мг (44%) карбамоилметилового эфира (R)-1-[6-[(R)-2-карбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде пены светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 455 (М+Н ⁺, 100).

Пример 2

Аллилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-аллилкарбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 134 мг (1 ммоль) N-(хлорацетил)аллиламина в 3 мл диметилформамида добавляли 14,9 мг (0,1 ммоль) иодида натрия и 139 мл (1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали водой. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 200 мг (75%) аллилкарбамоилметилового эфира (R)-1-[-6-[(R)-2-аллилкарбамоилметоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета, МС: m/е (%): 535 (М+Н ⁺, 100).

Пример 3

Изопропилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(изопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 136 мг (1 ммоль) N-(хлорацетил)изопролиламина в 3 мл диметилформамида добавляли 14,9 мг (0,1 ммоль) иодида натрия и 139 мл (1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали водой. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 200 мг (74%) изопропилкарбамоилметилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-(изопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, МС: m/е (%): 539 (М+Н⁺, 100).

Пример 4

трет-Бутилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(трет-бутилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил} пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 149 мг (1 ммоль) N-(хлорацетил)-трет-бутиламина в 3 мл диметилформамида добавляли 14,9 мг (0,1 ммоль) иодида натрия и 139 мл (1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали водой. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 205 мг (72%) трет-бутилкарбамоилметилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-(трет-бутилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/е (%): 567 (М+Н⁺, 100).

Пример 5

Циклопропилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(циклопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 134 мг (1 ммоль) N-(хлорацетил)циклопропиламина в 3 мл диметилформамида добавляли 14,9 мг (0,1 ммоль) иодида натрия и 139 мл (1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали водой. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 190 мг (71%) циклопропилкарбамоилметилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-(циклопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 535 (M+Н⁺, 100).

Пример 6

Диметилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(диметилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 103 мл (1 ммоль) 2-хлор-N,N-диметилацетамида в 2,5 мл диметилформамида добавляли 14,9 мг (0,1 ммоль) иодида натрия и 139 мл (1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали водой. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 190 мг (84%) диметилкарбамоилметилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-(диметилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета, МС: m/е (%): 511 (М+Н ⁺, 100).

Пример 7

Диэтилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(диэтилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 137 мг (1 ммоль) 2-хлор-N,N-диэтилацетамида в 3 мл диметилформамида добавляли 14,9 мг (0,1 ммоль) иодида натрия и 139 мл (1 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали водой. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 260 мг (92%) диэтилкарбамоилметилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-(диэтилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла желтого цвета, МС: m/е (%): 567 (М+Н ⁺, 100).

Пример 8

Диизопропилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(диизопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 680 мг (2,0 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 708 мг (4 ммоль) 2-хлор-N,N-диизопропилацетамида в 10 мл диметилформамида добавляли 60,0 мг (0,4 ммоль) иодида натрия и 557 мл (4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 885 мг (71%) диизопропилкарбамоилметилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-(диизопропилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил} пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла, МС: m/е (%): 623 (М+Н⁺, 100).

Пример 9

трет-Бутилметилкарбамоилметиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-(трет-бутилметилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 680 мг (2,0 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 652 мг (4 ммоль) 2-хлор-N-трет-бутил-N-метилацетамида в 10 мл диметилформамида добавляли 60 мг (0,4 ммоль) иодида натрия и 557 мл (4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 сут, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические экстракты сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 1,02 г (85%) трет-бутилметилкарбамоилметилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-(трет-бутилметилкарбамоилметоксикарбонил)пирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества, МС: m/е (%): 595 (М+Н ⁺, 100).

Пример 10

Метиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

К раствору 500 мг (1,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана добавляли раствор диазометана в диэтиловом эфире (˜6 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение ночи добавляли метанол и растворители упаривали. Остаток переносили в дихлорметан, экстрагировали солевым раствором и сушили сульфатом натрия. После удаления растворителя получали 400 мг (72%) метилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-метоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 369 (М+Н ⁺, 100).

Пример 11

Этиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 54 мг амберлита® IR120 в 10 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 105 мг (55%) этилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 397 (М+Н ⁺, 100).

Пример 12

Пропиловый эфир (R)-1-{6-оксо-6-[(R)-2-пропоксикарбонилпирролидин-1-ил]гексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 54 мг амберлита® IR120 в 10 мл пропанола перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, остаток растворяли в дихлорметане и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 65 мг (31%) пропилового эфира (R)-1-{6-оксо-6-[(R)-2-пропоксикарбонилпирролидин-1-ил]гексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 424 (М ⁺, 3), 268 (100), 156 (21), 70 (69).

Пример 13

Бутиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-бутоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 54 мг амберлита® IR120 в 10 мл бутанола перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 70 мг (31%) бутилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-бутоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 453 (М+Н ⁺, 100).

Пример 14

Аллиловый эфир (R)-1-{6-[(R)-2-аллоксикарбонилпирролидин-1 -ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 1,02 г (3 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 3 г амберлита® IR 120 в 30 мл аллилового спирта перемешивали при комнатной температуре в течение 96 ч. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 620 мг (49%) аллилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-аллоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 421 (М+Н ⁺, 100).

Пример 15

Бут-3-ениловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-бут-3-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 1,02 г (3 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 3 г амберлита® IR 120 в 25 мл 3-бутен-1-ола перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 490 мг (37%) бут-3-енилового эфира (R)-1-[6-[(R)-2-бут-3-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 449 (М+Н ⁺, 100).

Пример 16

Пент-4-ениловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-пент-4-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 2,04 г (6 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 5 г амберлита® IR 120 в 25 мл 4-пентен-1-ола перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, остаток переносили в дихлорметан и экстрагировали 2% раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили сульфатом натрия и растворитель упаривали, при этом получали 1,6 г (58%) пент-4-енилового эфира (R)-1-[6-[(R)-2-пент-4-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 477 (М+Н ⁺, 100).

Пример 17

Бензиловый эфир (R)-1-[6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 403 мг (3,15 ммоль) ангидрида адипиновой кислоты, 604 мг (2,5 ммоль) гидрохлорида D-Pro-OBzl и 274 мл (2,5 ммоль) N-метилморфолина в 10 мл дихлорметана перемешивали при комнатой температуре в течение 1 ч. Затем добавляли 0,5 г первичного амина, связанного с полимером, (2 мэкв./г) и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Смесь фильтровали и добавляли 823 мл (7,5 ммоль) N-метилморфолина, 338 мг (2,5 ммоль) 1-гидроксибензотриазола, 429 мг (2,5 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 450 мг (2,5 ммоль) H-D-Pro-Oet, смесь перемешивали в течение еще 48 ч. Растворитель удаляли и продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат), при этом получали 135 мг (12%) бензилового эфира (R)-1-[6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 459 (М+Н ⁺, 100).

Пример 18

(R)-1-[6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

Смесь 92 мг (0,2 ммоль) бензилового эфира (R)-1-[6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 30 мг 10% палладия на угле в 5 мл этилацетата гидрировали в течение ночи. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, при этом получали 70 мг (R)-1-[6-[(R)-2-этоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 369 (М+Н ⁺, 100).

Пример 19

1-(2,2-Диметилпропионилокси)этиловый эфир (R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-диметилпропионилокси)этоксикарбонил]пирролидин-1-ил}-6-оксогексаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров)

К раствору 170 мг (0,5 ммоль) (R)-1-[6-[(R)-2-карбоксипирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 149 мг (1 ммоль) диазабициклоундекана в 4 мл диметилформамида добавляли 209 мг (1 ммоль) (RS)-1-бромэтилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворитель упаривали, остаток переносили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали 2% раствором бикарбоната натрия, буферным раствором с рН 7 и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат), при этом получали 55 мг (18%) 1-(2,2-диметилпропионилокси)этилового эфира (R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-диметилпропионилокси)этоксикарбонил]пирролидин-1-ил}-6-оксогексаноил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (смесь диастереоизомеров) в виде бесцветного масла, МС: m/е (%): 597 (М+Н⁺, 100).

Пример 20

(12R,21R)-14,19-Диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.08.12]тетракоз-16-ен-2.7.13.20-тетраон

Смесь 420 мг (1 ммоль) аллилового эфира (R)-1-{6-[(R)-2-аллоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил}пирролидин-2-карбоновой кислоты и 40 мг бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутения в 30 мл сухого дихлорметана перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/ацетон, 8:2), при этом получали 110 мг (28%) (12R,21R)-14,19-диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.0 8,12]тетракоз-16-ен-2,7,13,20-тетраона в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 393 (М+Н⁺, 100).

Пример 21

(12R,23R)-14,21-Диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.0 8.12]гексакоз-17-ен-2,7,13.22-тетраон

Смесь 410 мг (0,92 ммоль) бут-3-енилового эфира (R)-1-[6-[(R)-2-бут-3-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты и 40 мг бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутения в 30 мл сухого дихлорметана перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/ацетон, 8:2), при этом получали 200 мг (51%) (12R,23R)-14,21-диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.0 8,12]гексакоз-17-ен-2,7,13,22-тетраона в виде масла, МС: m/е (%): 421 (М+Н⁺, 100).

Пример 22

(12R,25R)-14.23-Диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.08.12]октакоз-18-ен-2,7,13,24-тетраон

Смесь 1,20 г (2,5 ммоль) пент-4-енилового эфира (R)-1-[6-[(R)-2-пент-4-енилоксикарбонилпирролидин-1-ил]-6-оксогексаноил] пирролидин-2-карбоновой кислоты и 40 мг бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутения в 30 мл сухого дихлорметана перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/ацетон, 8:2), при этом получали 430 мг (38%) (12R,25R)-14,23-диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.0 8,12]октакоз-18-ен-2,7,13,24-тетраона в виде масла, МС: m/е (%): 449 (М+Н⁺, 100).

Пример 23

(12R,21R)-14,19-Диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.0 8.12] тетракозан-2,7,13,20-тетраон

Смесь 260 мг (0,66 ммоль) (12R,21R)-14,19-диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.0 8,12]тетракоз-16-ен-2,7,13,20-тетраона и 30 мг 10% палладия на угле в 10 мл этилацетата гидрировали в течение ночи. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, при этом получали 255 мг (98%) (12R,21R)-14,19-диокса-1,8-диазатрицикло[19.3.0.0 8,12]тетракозан-2,7,13,20-тетраона в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 395 (М+Н⁺, 100).

Пример 24

(12R,23R)-14,21-Диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.08,12]гексакозан-2,7,13,22-тетраон

Смесь 150 мг (0,36 ммоль) (12R,23R)-14,21-диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.0 8,12]гексакоз-17-ен-2,7,13,22-тетраона и 20 мг 10% палладия на угле в 5 мл этилацетата гидрировали в течение ночи. Смесь фильтровали, растворитель упаривали, при этом получали 120 мг (79%) (12R,23R)-14,21-диокса-1,8-диазатрицикло[21.3.0.08,12]гексакозан-2,7,13,22-тетраона в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/е (%): 423 (М+Н ⁺, 100).

Пример 25

(12R,25R)-14,23-Диокса-1.8-диазатрицикло[23.3.0.0 8,12]октакозан-2,7,13,24-тетраон

Смесь 400 мг (0,9 ммоль) (12R,25R)-14,23-диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.08,12]октакоз-18-ен-2,7,13,24-тетраона и 40 мг 10% палладия на угле в 10 мл этилацетата гидрировали в течение ночи. Осадок удаляли фильтрованием, растворитель упаривали, при этом получали 245 мг (61%) (12R,25R)-14,23-диокса-1,8-диазатрицикло[23.3.0.08,12]октакозан-2,7,13,24-тетраона в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/е (%): 451 (М+Н ⁺, 100).

Пример А

Таблетки следующего состава получали обычным методом:

	мг на таблетку
Активное соединение	5
Лактоза	45
Кукурузный крахмал	15
Микрокристаллическая целлюлоза	34
Стеарат магния	1
Масса таблетки	100

Пример Б

Получали капсулы следующего состава:

	мг на капсулу
Активное соединение	10
Лактоза	155
Кукурузный крахмал	30
Тальк	5
Масса содержимого капсулы	200

Активное соединение, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивали с помощью смесителя, затем измельчали на соответствующем устройстве. Смесь снова помещали в смеситель, добавляли тальк и тщательно перемешивали. Затем на соответствующем оборудовании заполняли смесью твердые желатиновые капсулы.

Пример В

Получали суппозитории следующего состава:

	мг на суппозиторий
Активное соединение	15
Смесь для суппозитория	1285
Всего	1300

Смесь для суппозитория расплавляли в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивали и охлаждали до 45°С. Затем в смесь добавляли тонко измельченное порошкообразное активное соединение и перемешивали до полного диспергирования. Смесь разливали в формы для суппозиториев соответствующего размера, охлаждали, затем суппозитории вынимали из форм и упаковывали по одному в вощеную бумагу или металлическую фольгу.

Пример Г

Раствор для инъекций следующего состава получали обычным методом:

Активное соединение	1,0 мг
1 н. HCl	20,0 мкл
Уксусная кислота	0,5 мг
NaCl	8,0 мг
Фенол	10,0 мг
1н. NaOH	q.s. до рН 5
Н2O	q.s. до 1 мл