лекарственная композиция, обладающая антиаллергическим и противовоспалительным действием

Формула изобретения

1. Лекарственная композиция, обладающая антиаллергическим и противовоспалительным действием, содержащая в качестве активного начала 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, а в качестве целевых добавок - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин или его фармацевтически приемлемую соль при следующем содержании ингредиентов, мас.%)

11-бета, 16-альфа, 17-альфа,
21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион
или его фармацевтически приемлемая соль	2,0-3,0
1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-
N,N-диметилпропиламин
или его фармацевтически приемлемая соль	3,5-4,5
микрокристаллическая целлюлоза	14,0-16,0
кросповидон	4,0-6,0
стеарат магния	0,5-1,0
лактоза	остальное

2. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли содержит 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21- тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-диона ацетонид.

3. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли содержит 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламина малеат, или 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламина сукцинат, или 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламина гидрохлорид, или 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламина цитрат.

4. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 0,1-0,4% коллоидного кремнезема и/или до 0,5% поверхностно-активного вещества лаурил сульфата натрия.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается композиций, обладающих антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Известна композиция для орального применения, обладающая противовоспалительным действием, содержащая в качестве активного ингредиента стероид в микрокристаллической форме, а в качестве носителя коллидон, авицел, прецирол и лактозу (см. RU 2126013 С1, 10.02.1999).

Однако данная композиция недостаточно эффективна и не обладает антиаллергическим действием.

Известна также композиция, обладающая антиаллергическим действием, содержащая в качестве активного вещества 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин или его фармацевтически приемлемую соль, например малеат, сукцинат, гидрохлорид, цитрат и т.п., а в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния при определенном содержании ингредиентов (см. RU 2253451 С1, 10.06.2005).

Однако данная композиция также недостаточно эффективна и не обладает противовоспалительным действием.

В качестве ближайшего аналога может быть указана композиция, обладающая антиаллергическим и противовоспалительным действием, содержащая в качестве активного начала 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, а в качестве целевых добавок - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния при определенном содержании ингредиентов (см. RU 2253453 С1, 10.06.2005).

Однако данная композиция также обладает низкой терапевтической активностью, вследствие чего требуется многократный прием препарата.

Задачей настоящего изобретения является разработка высокоэффективной фармацевтической композиции пролонгированного действия, обладающей как антиаллергическим, так и противовоспалительным действием.

Поставленная задача решается тем, что композиция, обладающая антиаллергическим и противовоспалительным действием, содержащая в качестве активного начала 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль, а в качестве целевых добавок - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния, согласно изобретению дополнительно содержит 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропил-амин или его фармацевтически приемлемую соль при следующем содержании ингредиентов (в мас.%):

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4 -прегнадиен-3,20-дион или его фармацевтически приемлемую соль 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил) -3-N,N-диметилпропиламин или его	2,0-3,0
фармацевтически приемлемую соль	3,5-4,5
микрокристаллическая целлюлоза	14,0-16,0
кросповидон	4,0-6,0
стеарат магния	0,5-1,0
лактоза	остальное

В качестве активного начала могут быть использованы как 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде основания, так и его фармацевтически приемлемая соль, например ацетонид, а также как 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин, так и его фармацевтически приемлемая соль, например малеат, сукцинат, гидрохлорид, цитрат.

Композиция может дополнительно содержать 0,1-0,4% коллоидного кремнезема для улучшения текучести смеси и/или до 0,5% поверхностно активного вещества лаурил сульфата натрия для улучшения смачиваемости.

Технический результат, получаемый в результате изобретения, заключается в том, что композиция обладает высокой эффективностью при лечении как аллергических, так и воспалительных заболеваний, что позволяет сократить сроки лечения, а также в том, что композиция обладает пролонгированным действием, что позволяет уменьшить трудоемкость лечения.

Композиция, согласно изобретению, иллюстрируется следующими примерами, которые однако не охватывают, а тем более не ограничивают весь объем притязаний данного изобретения.

Пример 1.

Способ получения.

Растворить активное вещество - 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион - в малом объеме метанола или этилацетата.

В смеситель поместить лактозу в количестве 20-25% от общего.

Медленно добавить раствор 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-диона и перемешать до полного растворения в лактозе.

Удалить растворитель.

Сделать навеску второго активного начала - 1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламина - и поместить во второй смеситель. Добавить лактозу в количестве, эквивалентном весу активного начала. Перемешать до полной однородности смеси. Снова добавить лактозу в количестве, эквивалентном весу ингредиентов, уже находящихся в смесителе, и снова перемешать.

Полученную смесь пересыпать в первый смеситель.

Все перемешать.

Добавить остальную лактозу, указанную в рецептуре, перемешать.

Добавить микрокристаллическую целлюлозу, а затем - кросповидон.

Перемешать.

Через мелкое сито для диспергирования добавить стеарат магния.

Перемешать.

Пересыпать содержимое смесителя в облицованные контейнеры и отправить на таблетирование.

Во время изготовления таблеток через короткие интервалы времени контролируют продукт по весу и твердости.

В случае нанесения покрытия используют традиционные в фармации способы.

Примеры составов композиций.

Пример 2.

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4 -прегнадиен-3,20-дион	2,0
1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)- 3-N,N-диметилпропиламин	3,5
Микрокристаллическая целлюлоза	16,0
Кросповидон	4,0
Стеарат магния	0,5
Лактоза	74,0

Пример 3.

Ядро:

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4 -прегнадиен-3,20-диона ацетонид	3,0
1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил) -3-N,N-диметилпропиламина малеит	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	14,5
Кросповидон	6,0
Стеарат магния	1,0
Лактоза	71,0

Оболочка: из поливинилпирролидона, взятого в количестве 30% от общей массы композиции.

Пример 4.

Ядро:
11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор- 1,4-прегнадиен-3,20-диона ацетонид	2,5
1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил)- 3-N,N-диметилпропиламина сукцинат	4,0
Микрокристаллическая целлюлоза	15,0
Кросповидон	5,0
Стеарат магния	0,5
Лактоза	73,0

Оболочка: смесь ацетилфталилцеллюлозы и касторового масла 2:1, взятая в количестве 5% от массы таблетки.

Пример 5.

Ядро:
11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4 -прегнадиен-3,20-дион	2,5
1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил) -3-N,N-диметилпропиламина гидрохлорид	4,0
Микрокристаллическая целлюлоза	15,0
Кросповидон	6,0
Стеарат магния	1,0
Лактоза	71,2
Коллоидный кремнезем	0,3

Оболочка: ацетилфталилцеллюлоза в количестве 10% от массы таблетки.

Пример 6.

11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагидрокси-9-альфа-фтор-1,4 -прегнадиен-3,20-дион	2,5
1-(пара-хлорфенил)-1-(2-пиридил) -3-N,N-диметилпропиламина цитрат	4,0
Микрокристаллическая целлюлоза	15,0
Кросповидон	5,0
Стеарат магния	0,7
Лактоза	72,2
Коллоидный кремнезем	0,1
Лаурил сульфат натрия	0,5

Пример 7.

Изучение противовоспалительной активности композиции на модели острого воспаления.

Модель ПАФ-индуцированного отека у крыс по методу Ezeamuzie и Urnezurike (Ezeamuzie Ch., Urnezurike C.C., Effect ofhistamine H2-receptor antagonists on acute inflammatory of the rat paw oedema. J.Pharmacol., 1989, 41, 261-265).

В эксперименте были использованы крысы-самцы весом 200-300 г. Полный адъювант Фрейнда (ПАФ) вводили субплантарно по 0,1 мл в правую лапу. Композицию по примеру 2 вводили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг в 0,5 мл 1%-ного раствора крахмала за 24 и 2 часа после введения флогогенного агента. Объем лап измеряли через 24 часа после инициации процесса с помощью плетизмометра. Терапевтическую эффективность соединения сравнивали с активностью известного противовоспалительного препарата - индометацина. Изучаемая композиция оказала существенное противовоспалительное действие: торможение ПАФ-индуцированного отека составило 64%. Индометацин тормозил отек на 82%, однако вызвал гибель всех получавших внутрижелудочно этот препарат животных. В случае использования заявленной композиции не было ни одного случая гибели животных.

Пример 8.

Изучение противоаллергической активности заявленной композиции.

В эксперименте были использованы мыши-самцы масс сой 18-20 г. В качестве аллергена использовали пикрилхлорид и эритроциты барана.

Композицию по примеру 6 вводили внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг в 0,5 мл 1%-ного раствора крахмала трехкратно - за 24 часа, за 2 часа до и 2 часа после введения разрешающей дозы аллергена. В каждой группе было 10-12 животных. Терапевтическую эффективность заявленной композиции сравнивали с действием эталонного глюкокортикостероидного препарата будесонида.

Исследования показали, что торможение развития аллергического отека при использовании заявленной композиции составило 70±4,5%; у будесонида при внутрижелудочном введении в условиях данной модели эффект был также значителен и составил 73±8,9%.

Пример 9.

Определение острой токсичности.

Острую токсичность заявленной композиции ( по примеру 2) изучали в опытах на белых мышах весом 18-20 г с определением ЛД₅₀ по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. Прозоровская М.П. Табличный метод определения ЛД₅₀ веществ с низкой биологической активностью. Фармакология и токсикология, 1980, 6, 733-735) при внутрибрюшинном введении.

Наблюдения за животными проводили в течение 48 часов после введения препарата. Результаты исследований показали, что ЛД₅₀ исследуемой композиции больше 4000 мг/кг, что свидетельствует о низкой токсичности заявляемой композиции.

Пример 10.

Изучение антианафилактической активности предложенной композиции на модели экспериментальной астмы in vivo проводили на морских свинках, которых сенсибилизировали введением овальбумина по Andersson (Andersson P., Antigen-induced bronchial anapylaxis in actively sensitized guinea-pigs, Allergy, 1980, 35, 63-71). Через 21 день после начала сенсибилизации животных наркотизировали этаминалом натрия, а затем внутривенно вводили исследуемое соединение, после чего через 2-3 мин также внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина. Бронхоспастическую реакцию моделировали по Konzett-Rossler (Konzett H., Rossler R. Versuchsanord nung zu untersuchungen an der Bronchialmuskulatur, Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Path.Pharmak., 1940, 195, 71-74).

Регистрировали сопротивление дыхательных путей воздушному потоку с помощью датчика, связанного с аппаратом искусственного дыхания, подсоединенного к препаритрованной трахее. Эффект заявленной композиции оценивали по степени предупреждения бронхоспазма, выраженной в процентах по отношению к контролю.

Исследования показали, что заявленная композиция обладает высокой антианафилактической активностью - степень предупреждения бронхоспазма - 34,3±3,6 (% от максимального).

Были проведены также клинические испытания заявленной композиции, которые показали ее высокую эффективность при лечении таких воспалительных заболеваний, как остеоартрит, ревматоидный артрит, спондилезные деформации, приступы подагры, люмбаго, острый отит, цистит, зубная боль, синусит, простатит и т.п.

Высокая эффективность заявленной композиции была установлена при лечении аллергических заболеваний - аллергического ринита, аллергической диареи, бронхиальной астмы, аллергического гастрита, крапивницы, экземы, нейродермита, стоматита, аллергических конъюнктивита и кератита, облитерирующего эндартериита и т.п.

Необходимо отметить, что клинические испытания заявленной композиции показали, что при ее применении терапевтический эффект длится 24-48 часов, иногда до 72 часов, тогда как при применении композиций, содержащих в своем составе в качестве активного начала только 11-бета, 16-альфа, 17-альфа, 21-тетрагид-рокси-9-альфа-фтор-1,4-прегнадиен-3,20-дион или только 1-(пара-хлор-фенил)-1-(2-пиридил)-3-N,N-диметилпропиламин, терапевтический эффект длится 8-12 часов, при этом клинико-лабораторные показатели воспаления (СОЭ, С-реактивный протеин) нормализуются уже на 5-7 дни приема, а время лечения сокращается до 7-12 дней.

Таким образом, предложенная композиция является препаратом пролонгированного действия, обладает высокой эффективностью при лечении аллергических и воспалительных заболеваний, позволяет сократить сроки лечения и снизить его трудоемкость.