магнитно-резонансная и рентгеновская контрастная композиция

Формула изобретения

Магнитно-резонансная и рентгеновская контрастная композиция на основе водных растворов комплексов гадолиния (Gd ³⁺), отличающаяся тем, что она содержит комплекс гадолиния (Gd³⁺) с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (ДТПА) или диметиламиддиэтилентриаминопетнауксусной кислоты (ДМАДТПА) и дополнительно содержит металлохромный индикатор с константой устойчивости от 12 до 16 единиц при рН от 6 до 8 единиц в концентрации 0,0001 - 0,5% от массы гадолиния.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, к средствам для магнитно-резонансной и рентгеновской контрастной диагностики, и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях.

Около 20 лет назад в клиническую практику была внедрена магнитно-резонансная томография (МРТ). Этот метод визуализации внутренних органов поднял современную медицину на качественно новый уровень. Несколько лет спустя после появления МРТ было разработано контрастное средство для магнитно-резонансной визуализации (МРВ). В настоящее время магнитно-резонансные контрастные средства (МРКС) - неотъемлемая часть клинической МРВ, так как позволяет увеличить объем диагностической информации [Тютин Л.А., Панфиленко А.Ф., Арзуманова Н.В. Магнитно-резонансная томография с использованием контрастного препарата Магневист. - Вестн. рентген. и радиол., 1996, №2, с.6-12].

Магнитно-резонансное контрастное средство увеличивает чувствительность, специфичность и диагностическую надежность магнитно-резонансной томографии, способствует не только констатации наличия патологического процесса, но и более точному определению степени его распространенности, сокращает время исследования и поэтому делает исследование более экономичным. МРКС позволяет получить отличную визуализацию метастазов опухолей в головном мозге (метастазы не имеют гематоэнцефалического барьера для МРКС), злокачественных опухолей в разных частях тела (МРКС быстро накапливается в опухолях, так как такие образования имеют как большее количество сосудов, так и сосуды с повышенной проницаемостью), рубцовых тканей, так как в них увеличено внеклеточное пространство и больше накапливается МРКС, и т.д.

В настоящее время известны следующие коммерческие магнитно-резонансные контрастные вещества, применяемые в клинической практике: Магневист германской фирмы Schering AG (водный раствор димеглюминовой соли гадопентата); Омнискан норвежской фирмы Sanofi Winthrop, NY, Nycomed (водный раствор комплекса гадолиния с диамидом диэтилентриаминопентауксусной кислоты), Дотарем - Laboratore Gubert, Aul nay-Sous-bois, Франция (маглюминовая соль гадотерата) и Про-Ханс, Гадотериол, совместного производства США (Bristol-Myers Squibb) и Италии (Bracco).

Начиная с конца 80-х годов комплексы гадолиния стали использовать и в качестве рентгеноконтрастных средств [Onnasch DG, Heintzen PH. Use of a contrast medium containing gadolinium in angiography. Biomed Tech (Beri). 1989; 34 Suppi: 181-3.].

Наиболее широко используется препарат Магневист, который был выбран в качестве прототипа [Gries H., Rosenberg D., Weinmann Н., Патент (DE) 3129906, МКИ А 61, опубл. 1981]. Препарат Магневист представляет собой 0,5 м водный раствор димеглюминовой соли гадопентата с рН 6,9-7,9, вязкостью 4,9 сП, плотностью 1,2 г/см³ при 20°С и коэффициентом распределения н-бутанол/буфер при рН 7,6 равном 0,0001.

Однако препарат Магневист не безопасен для медицинского применения, так как сложен для контроля его качества.

Технической задачей, на которую направлено настоящее изобретение, является повышение безопасности медицинского применения, упрощение контроля качества и защиты от фальсификации композиции на основе комплексов гадолиния (Gd³⁺) с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (ДТПА) или диметиламиддиэтилентриаминопетнауксусной кислоты (ДМАДТПА).

Поставленная задача решается тем, что контрастная композиция для магнитно-резонансной томографии и рентгеновских исследований на основе комплекса гадолиния согласно изобретению содержит от 0.1 до 1.5 моль/л комплекса гадолиния (Gd³⁺ ) с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (ДТПА) или диметиламиддиэтилентриаминопентауксусной кислотоы (ДМАДТПА) с рН 6-8 и дополнительно содержит от 0.0001 до 0.5% металлохромного индикатора от массы гадолиния. В качестве металлохромного индикатора используют хромазурол S или хромоксан чисто-голубой БЛД, растворы которых устойчивы в течение длительного времени. Хромазурол S и хромоксан чисто-голубой БЛД имеют контрастный переход (желтый - фиолетовый) в рабочем диапазоне рН от 6 до 8 единиц. Константа комплексообразования этих индикаторов составляет 12 до 16 единиц. Изменение цвета раствора композиции обусловлено образованием комплекса гадолиний-индикатор при распаде комплекса гадолиний-ДТПА или гадолиний-ДМАДТПА. Контроль цветом упрощает контроль качества и обеспечивает повышенную безопасность медицинского применения.

Положительный результат, получаемый при реализации предложенной композиции, заключается в высокой безопасности препарата в качестве магнитно-резонансной и рентгеновской контрастной композиции.

По сравнению с прототипом предложенная композиция отличается повышенной безопасностью медицинского применения, простым контролем качества и защитой от фальсификации комплексов гадолиния (Gd ³⁺) с динатриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (ДТПА) или диметиламиддиэтилентриаминопетнауксусной кислоты (ДМАДТПА) и содержит металлохромный индикатор, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию "новизна".

Проведенный авторами поиск по патентным и научно-техническим источникам не выявил аналогов предложенной композиции, характеризуемых признаками, идентичными по свойствам и полученному результату в своей совокупности существенным признакам предложенной композиции, что позволяет считать предложение заявителя соответствующим критерию "изобретательский уровень"

Композицию готовят следующим образом. Сначала получают комплекс гадолиния взаимодействием оксида или карбоната гадолиния с диэтилентриаминопентауксусной или диметиламиддиэтилентриаминопентауксусной кислотой в водной суспензии. Затем получают динатриевую соль комплекса гадолиния с ДТПА или ДМАДТПА, добавляя в раствор комплекса натрия гидроксид. В полученный раствор комплекса гадолиния (Gd³⁺ ) с натриевой солью диэтилентриаминопентауксусной кислоты (ДТПА) или диметиламиддиэтилентриаминопетнауксусной кислоты (ДМАДТПА) вносят сухой (или 0,1-0,4%-ный водный раствор) металлохромного индикатора до концентрации 0,0001-0,5 мас.% от массы гадолиния. Содержание основного вещества - комплекса гадолиния в композиции равно 0,5 моль/л, относительное содержание гадолиния в комплексе составляет 17% (в расчете на динатриевую соль гадолиния).

Сущность предлагаемого изобретения иллюстрируется фиг.1 и 2.

Таким образом, композиция позволяет увеличить объем диагностической информации за счет улучшения контрастности, обеспечивает повышенную безопасность медицинского применения за счет контроля качества, а также защиту от фальсификации.