3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I):

где:

Z является -NH-;

X является фенилом, который необязательно моно- или дизамещен галогеном; или

Х является радикалом:

Е является фенилом, который необязательно монозамещен галогеном;

Т является заместителем в Е по атому углерода и является -O(СН₂)_m -, -S(СН₂)_m-;

L является фенилом; или

L тиазолом, замещенным фенилом;

G₁, G₂, G ₃ и G₄, каждый независимо, является водородом, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, R ₂NH;

R₇ является -J;

W является простой связью;

М является>NR ₆;

Het является пирролидином, который может быть необязательно монозамещен по атому углерода R ₆, гидрокси;

каждый R₆ является одинаковым или разным, выбранным из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода;

R₂ выбирают из группы, включающей

каждый R₃ является одинаковым или разным, выбранным из водорода,

R₇ -(С(R₆)₂) _р-М-(С(R₆)₂ )_r-

или Het-(C(R₆ )₂)_q-W-(C(R ₆)₂)_r-,

R₄ является -NR₆ R₆,

J независимо является водородом, хлором, фтором или бромом;

а равно целому числу от 0 до 1;

n равно целому числу от 0 до 1;

m равно 1;

р равно целому числу от 2 до 4;

г равно целому числу от 1 до 4;

u равно 4;

при условии, что

а. если R ₆ является алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, такая алкенильная присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода;

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором Z является -NH-.

3. Соединение по п.1, в котором n равно целому числу 0.

4. Соединение по любому из п.1, в котором Х является -E-T-L.

5. Соединение по п.3, в котором Е является фенилом необязательно замещенным галогеном.

6. Соединение по п.3, в котором Т является O(СН₂)_m-, где m равно 0 или 1.

7. Соединение по п.4, в котором L является необязательно замещенным арилом.

8. Соединение по п.4, в котором L является тиазолом, необязательно замещенным фенилом.

9. Соединение по п.3, в котором гетероарильное кольцо является тиазолом.

10. Соединения по п.1, в котором Х является необязательно замещенным арилом.

11. Соединение по п.1, в котором фенил является монозамещенным.

12. Соединение по п.1, в котором Х является замещенным фенилом.

13. Соединение по п.1, в котором необязательные заместители выбирают из галогена, например, хлора и фенила.

14. Соединение по п.1, в котором G₁ и G₄ оба являются Н.

15. Соединение по п.1, в котором R₄ может быть, например, NR₆R ₆ или пептидом, содержащим от 2 до 10 естественных аминокислотных остатков, содержащих, по крайней мере, один неокисленный цистеиновый остаток, где R₄ присоединен к остальной молекуле через атом серы одного или более цистеиновых остатков.

16. Соединение по п.1, в котором каждый R₃ может быть выбран из водорода и Het-(C(R₆ )₂)_q-W-(C(R ₆)₂)_r.

17. Соединение по п.1, в котором каждый R₆ может быть выбран из водорода и алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода.

18. Соединение по п.1, которое является

N-(4-{3-хлор-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)сульфанил]анилино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил)-3,4-бис(диметиламино)-2-бутанамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

19. Соединение по п.1, которое является

N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил]-3,4-бис(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутирамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

20. Соединение по п.1, которое является

N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]-3-(диметиламино)бутанамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

21. Соединение по п.1, которое является

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,6-бис(диметиламино)гексанамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

22. Соединение по п.1, которое является

N-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-ди(1-пирролидинил)бутанамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

23. Соединение по п.1, которое является

(2R)-2-амино-5-({2-[(карбоксиметил)амино]-1-[({3-{[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]амино}-1-[(диметиламино)метил]-3-оксопропил}сульфанил)метил]-2-оксоэтил}амино)-5-оксопентановой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью.

24. Соединение по п.1, которое является

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамидом или его фармацевтически приемлемой солью.

25. Способ лечения, ингибирования роста или уничтожения неоплазм у млекопитающих, при необходимости такового, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.

26. Способ по п.25, в котором неоплазмы выбирают из группы, включающей неоплазмы груди, почек, мочевого пузыря, рта, гортани, пищевода, желудка, толстого кишечника, яичников и легких.

27. Способ лечения, ингибирования развития или уничтожения почечного поликистоза у млекопитающих, при необходимости такового, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.

28. Способ лечения, ингибирования или уничтожения полипов в толстом кишечнике у млекопитающих, при необходимости такового, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.

29. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора киназ EGF-R и HER2 которая содержит соединение формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемым носителем.

30. Композиция по п.29, в которой соединением формулы (I) является N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-24, который представляет собой взаимодействие соединения формулы (II)

где R₃, G_1-4 и Z такие, как определены в п.1,

с соединением формулы

где R₄ такой, как определен в п.1, с получением соответствующего соединения формулы (I);

или превращение основного соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к определенным замещенным соединениям 3-цианохинолина, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют действие определенных протеин-тирозин-киназ (ПТК) рецептора фактора роста и других протеин-киназ, тем самым ингибируя аномальный рост клеток определенных типов. Соединения в соответствии с данным изобретением, следовательно, полезны для лечения определенных заболеваний, которые являются результатом дерегулирования этих ПТК. Соединения в соответствии с данным изобретением являются противораковыми агентами и применяются в лечении рака у млекопитающих. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением применяются для лечения почечного поликистоза у млекопитающих. Данное изобретение также относится к получению указанных 3-цанохинолинов, их применению для лечения рака и почечного поликистоза и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Протеин-тирозин-киназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы от АТФ к тирозиновому остатку, расположенному на белковом субстрате. Протеин-тирозин-киназы играют очевидную роль в нормальном росте клеток. Множество белков рецепторов фактора роста действуют как тирозин-киназы и посредством данного процесса они воздействуют на подачу сигналов. Взаимодействие факторов роста с этими рецепторами является необходимым этапом в нормальном регулировании роста клеток. Однако, при определенных условиях, в результате либо мутации, либо чрезмерной экспрессии эти рецепторы могут стать дерегулированными. Результатом этого является неконтролируемая пролиферация клеток, которая может привести к росту опухоли и, в конечном счете, к заболеванию, известному как рак [Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993), и Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B.Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Среди киназ рецептора фактора роста и их протоонкогенов, которые были идентифицированы и которые являются целевыми для соединений в соответствии с данным изобретением, можно назвать киназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF-R киназу, белковый продукт erbB онкогена) и продукт, полученный с помощью Her2 (также обозначенного как новый или erbB-2) онкогена. Так как фосфорилирование является необходимым сигналом для наступления цитокинеза и так как чрезмерно экспрессированные или мутированные киназы связаны с раком, ингибитор данного действия, ингибитор протеин-тирозин-киназы, будет иметь терапевтическое значение для лечения рака и других заболеваний, характеризующихся неконтролируемым или аномальным ростом клеток. Например, чрезмерная экспрессия продукта киназы рецептора, полученного из онкогена Her2, связана с раком груди и яичников человека [Slamon, D.J. et al., Science, 244, 707 (1989), и Science, 235, 1146 (1987)]. Дерегулирование EGF-R киназы связано с опухолями эпидермиса [Reiss, M. et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], опухолями груди [Macias, A. et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] и опухолями, поражающими другие основные органы [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Из-за важности роли, играемой дерегулируемыми киназами рецептора в патогенезе рака, были проведены многие недавние исследования, направленные на разработку определенных ингибиторов ПТК в качестве мощных противораковых терапевтических агентов [некоторые недавние ссылки: Burke, T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992), и Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность киназы EGF-R и Her2 и поэтому полезны для лечения определенных болезненных состояний, таких как рак, которые возникают, по крайней мере, частично вследствие дерегуляции этих рецепторов. Соединения в соответствии с данным изобретением также применяются для лечения и профилактики определенных предраковых состояний, таких как рост полипов в толстой кишке, которые возникают, по крайней мере, частично вследствие дерегуляции этих рецепторов.

Также известно, что дерегуляция EGF рецепторов является фактором в росте эпителиальных кист при заболевании, описанном как почечный поликистоз [Du J., Wilson P.D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1), 487 (1995); Nauta, J. et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone, V.H. et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson, P.D. et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Соединения в соответствии с данным изобретением, которые ингибируют каталитическую функцию EGF рецепторов, как следствие полезны при лечении этих заболеваний.

Некоторые производные 3-цианохинолинов являются ингибиторами тирозин-киназ и описаны в заявке WO 9843960 (US 6002008). Такие 3-цианохинолины могут быть замещены на атоме углерода в положении 5-8 незамещенным фенилом, алкеном или алкином. В заявках WO 0018761 и WO 0018740 также описаны 3-цанохинолиновые ингибиторы. Также описан 3-цианохинолин с 4-(2-метиланилино) заместителем, имеющий ингибиторное действие по отношению к желудочной (Н⁺/К ⁺)АТФазе при высоких концентрациях [Ife, R., J. Med. Chem., 35(18), 3413 (1992)].

Соединения в соответствии с данным изобретением являются 3-цанохинолинами, которые ингибируют активность протеин-киназ, которые требуются для роста и дифференциации клеток, и поэтому полезны при лечении определенных заболеваний, которые возникают вследствие активности таких протеин-киназ. В частности, соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют активность EGF-R и Her2 киназ. Соединения в соответствии с данным изобретением являются противораковыми агентами и применяются для лечения рака у млекопитающих. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением применяются в лечении почечного поликистоза у млекопитающих.

Краткое описание изобретения

В соответствии с данным изобретением представлены соединения формулы (I)

где Z является -NH-, -O-, -S- или -NR-;

R является алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода;

Х является циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, который может быть необязательно замещен одним или более алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или

Х является пиридинилом, пиримидинилом или арилом и может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС ₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино, или

Х является бициклическим арильным или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим от 8 до 12 атомов углерода, где бициклическое гетероарильное кольцо содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где бициклическое арильное или бициклическое гетероарильное кольцо может быть необязательно моно-, ди-, три- или тетразамещено заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС₁-С ₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенил, тиофенокси (C ₆H₅S-), бензоил, бензил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино или

Х является радикалом

Е является пиридинилом, пиримидинилом или арилом, необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС ₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-алкиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино;

Т является заместителем в Е по атому углерода и является -NH(CH ₂)_m-, -O(CH₂ )_m-, S(CH₂) _m-, -NR(CH₂)_m -, -(CH₂)_m-, -(CH ₂)_mNH-, -(CH₂ )_mO-, -(CH₂) _mS- или -(CH₂)_m NR-;

L является арильным кольцом, необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС ₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино или

L является 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, где гетероарильное кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарильное кольцо может быть необязательно моно- или дизамещено заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, оксо, тио, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС ₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенил, тиофенокси (C₆H₅ S-), бензоил, бензил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, фениламино, бензиламино, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино.

Пиридинил, пиримидинил или арил являются пиридинильным, пиримидинильным или арильным радикалом соответственно, необязательно моно-, ди- или тризамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, азидо, гидроксиалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогенметил, алкоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (алкилС ₁-С₆)S-, гидрокси, трифторметил, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, бензоил, амино, алкиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащий от 2 до 12 атомов углерода, алканоиламино, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, алкеноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, алкиноиламино, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, карбоксиалкил, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкоксиалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, аминоалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, N-акиламиноалкил, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, N-акиламиноалкокси, содержащий от 2 до 9 атомов углерода, N,N-далкиламиноалкокси, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, меркапто и бензоиламино;

G ₁, G₂, G₃ и G₄, каждый независимо, является водородом, галогеном, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкенилокси, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилокси, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, гидроксиметилом, галогенметилом, алканоилокси, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкеноилокси, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, алкиноилокси, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, алканоилоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алкеноилоксиметилом, содержащим от 4 до 9 атомов углерода, алкиноилоксиметилом, содержащим от 4 до 9 атомов углерода, алкоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкилтио, содержащим от 1 до 6 атомов углерода (алкилС ₁-С₆)S-, алкилсульфинилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонамидо, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенилсульфонамидо, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилсульфонамидо, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, карбокси, карбоалкокси, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенилом, тиофенокси (C₆H₅S-), бензилом, амино, гидроксиамино, алкоксиамино, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, алкиламино, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламино, содержащим от 2 до 12 атомов углерода, N-акилкарбамоилом, N,N-диалкилкарбамоилом, N-алкил-N-алкениламино, содержащим от 4 до 12 атомов углерода, N,N-далкениламино, содержащим от 6 до 12 атомов углерода, фениламино, бензиламино, R₂NH,

при условии, что, либо G₂ , либо G₃, либо оба G₂ и G₃ являются R₂ NH;

Y является двухвалентным радикалом, выбранным из группы, включающей

R₇ является -NR ₆R₆, -OR₆, -J, -N(R₆)₃ ⁺Q^- или -NR₆ (OR₆);

М является >NR ₆, -O-, >N-(C(R₆) ₂)_pNR₆R ₆ или >N-(C(R₆) ₂)_p-OR₆;

W является >NR₆, -O- или связью;

Het является гетероциклическим радикалом, выбранным из группы, включающей морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперидин, пирролидин, азиридин, пиридин, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тиазол, тиазолидин, тетразол, пиперазин, фуран, тиофен, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, диоксан, 1,3-диоксолан, тетрагидропиран и

который может быть необязательно моно- или дизамещен по атому углерода R₆, гидрокси, -N(R ₆)₂, -OR₆, -(C(R₆)₂) _sOR₆ или -(C(R₆ )₂)_sN(R ₆)₂;

необязательно монозамещен по атому азота R₆ и

необязательно моно- или дизамещен по насыщенному атому углерода двухвалентными радикалами -О- или -O(C(R₆) ₂)_sO-;

R₆ является водородом, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, алкинилом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, карбоксиалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, фенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более галогеном, алкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, трифторметилом, амино, алкиламино, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, диалкиламино, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, нитро, циано, азидо, галогенметилом, алкоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алканоилоксиметилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, алкилтио, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, (алкилС₁-С ₆)S-, гидрокси, карбоксилом, карбоалкокси, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, фенокси, фенилом, тиофенокси (C ₆H₅S-), бензоилом, бензилом, фениламино, бензиламино, алканоиламино, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, или алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, при условии, что алкенильная или алкинильная группа присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода;

R ₂ выбирают из группы, включающей

R₃ является водородом, алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, карбокси, карбоалкокси, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, фенилом, карбоалкилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода,

R₄ является -NR ₆R₆, -OR₆, -SR₆,

цистеином или пептидом, содержащим от 2 до 10 естественных аминокислотных остатков, содержащих, по крайней мере, один неокисленный цистеиновый остаток, где R ₄ присоединен к остальной молекуле через атом серы в одном или более цистеиновом остатке;

R₈ и R₉, каждый независимо, является -(C(R ₆)₂)_rNR ₆R₆ или -(C(R₆ )₂)_rOR ₆;

J независимо является водородом, хлором, фтором или бромом;

а равно целому числу от 0 до 1;

g равно целому числу от 1 до 6;

k равно целому числу от 0 до 4;

n равно целому числу от 0 до 1;

m равно целому числу от 0 до 3;

р равно целому числу от 2 до 4;

q равно целому числу от 0 до 4;

r равно целому числу от 1 до 4;

s равно целому числу от 1 до 6;

u равно целому числу от 2 до 6;

Q^- представляет собой противоион, выбранный из солей, образованных из органических и неорганических кислот;

при условии, что

а) если R₆ является алкенилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, или алкинилом, содержащим от 2 до 7 атомов углерода, такая алкенильная или алкинильная группа присоединена к атому азота или кислорода через насыщенный атом углерода;

b) если Y является -NR₆- и R ₇ является -NR₆R₆ , -N(R₆)₃ ⁺Q^- или -NR₆ (OR₆), то g равно целому числу от 2 до 6;

с) если М является -О- и R₇ является -OR₆, то р равно целому числу от 1 до 4;

d) если Y является -NR₆-, то k равно целому числу от 2 до 4;

е) если Y является -О- и М или W является -О-, то k равно целому числу от 1 до 4;

f) если W не является связью с Het, связанным через атом азота, то q равно целому числу от 2 до 4, и если W является связью с Het, связанным через атом азота, и Y является -О- или -NR ₆-, то k равно целому числу от 2 до 4,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения в соответствии с данным изобретением представляют собой определенные замещенные 3-цианохинолины. В данной заявке на патент хинолиновые и хиназолиновые кольцевые системы будут пронумерованы, как показано ниже.

Предпочтительные бициклические арильные или бициклические гетероарильные кольцевые системы включают нафталин, 1,2,3,4-ттрагидронафталин, тетралин, индан, 1-оксо-индан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиафен, 1,1-диоксобензотиафен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Н-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[3,2-c]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-d]пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)-хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид, хиноксалин-N-оксид, хиназолин-N-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-осо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин, 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[e][1,4]диазепин или циннолин.

Предпочтительным пептидом, содержащим цистеин, является глутатион.

Если L является 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, предпочтительные гетероарильные кольца включают пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол или 1,2,4-триазол.

Любое или оба кольца бициклического арила или бициклического гетероарила могут быть полностью ненасыщены, частично насыщены или полностью насыщены. Оксозаместитель в бициклической арильной или бициклической гетероарильной группе означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Тиозаместитель в бициклической арильной или бициклической гетероарильной группе означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит группу, которая содержит гетероарильное кольцо, такое гетероарильное кольцо не содержит О-О, S-S или S-O связей в кольце.

Если L является 5- или 6-членным гетероарильным кольцом, оно может быть полностью ненасыщенно, частично насыщено или полностью насыщено. Гетероарильное кольцо может быть присоединено к Т через атом углерода или атом азота. Оксозаместитель в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет карбонильную группу. Тиозаместитель в гетероарильном кольце означает, что один из атомов углерода имеет тиокарбонильную группу.

Алкильная часть алкила, алкокси, алканоилокси, алкоксиметила, алканоилоксиметила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфонамида, карбоалкокси, карбоалкила, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, алканоиламино, N-акилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, N-алкиламиноалкокси и N,N-диалкиламиноалкокси включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Алкенильная часть алкенила, алкеноилоксиметила, алкенилокси, алкенилсульфонамидо включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или более ненасыщенных связей и все возможные конфигурационные изомеры. Алкинильная часть алкинила, алкиноилоксиметила, алкинилсульфонамидо, алкинилокси, включает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и одну или более ненасыщенных связей. Карбокси определен как -СО₂Н- радикал. Карбоалкокси, содержащий от 2 до 7 атомов углерода, определен как -CO₂R"- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Карбоксиалкил определен как HO₂C-R'''- радикал, где R''' является двухвалентным алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Карбоалкоксиалкил определен как R"O₂C-R'''- радикал, где R''' является двухвалентным алкильным радикалом и где R" и R''' вместе имеют от 2 до 7 атомов углерода. Карбоалкил определен как -COR"- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алканоилокси определен как -OCOR"- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алканоилоксиметил определен как R"CO₂ CH₂- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкоксиметил определен как R"OCH₂- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкилсульфинил определен как R"SO- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкилсульфонил определен как R"SO ₂- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Алкилсульфонамидо, алкенилсульфонамидо, алкинилсульфонамидо определены как R"SO₂ NH- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода или алкинильным радикалом, содержащим от 2 до 6 атомов углерода, соответственно. N-Алкилкарбамоил определен как R"NHCO- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. N,N-Диалкилкарбамоил определен как R"R'NCO- радикал, где R" является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, где R' является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода и R' и R" могут быть одинаковыми или разными. Если Х замещен, предпочтительно, чтобы он был моно-, ди- или тризамещен, где предпочтительным является моно- и дизамещение. Предпочтительно, чтобы из заместителей G₁ и G ₄, по крайней мере, один являлся водородом, и более предпочтительно, чтобы они оба были водородом. Также предпочтительно, чтобы Х являлся фенильным кольцом, необязательно замещенным, Z являлся -NH- и n было равно целому числу 0.

Het является гетероциклом, таким как определен выше, который может быть необязательно моно- или дизамещен по атому углерода R₆, необязательно монозамещен по атому азота R₆, необязательно моно- или дизамещен по атому углерода гидрокси, -N(R ₆)₂ или -OR₆ , необязательно моно- или дизамещен по атому углерода -(C(R ₆)₂)_sOR ₆ или -(C(R₆)₂ )_sN(R₆) ₂ и необязательно моно- или дизамещен по насыщенному атому углерода двухвалентным -О- или -O(C(R₆) ₂)_sO- (карбонильной и кетальной группой соответственно); в некоторых случаях если Het замещен -О- (карбонилом), карбонильная группа может быть гидрирована. Het может быть присоединен к W, если q равно целому числу 0, через атом углерода гетероциклического кольца, или если Het является гетероциклом, содержащим азот, который также содержит насыщенную связь углерод-азот, такой гетероцикл может быть присоединен к атому углерода через атом азота, если W является связью. Если q равно целому числу 0 и Het является гетероциклом, содержащим азот, который также содержит ненасыщенную связь углерод-азот, то атом азота в гетероцикле может быть присоединен к атому углерода, если W является связью, и полученный гетероцикл будет иметь положительный заряд. Если Het замещен R ₆, такое замещение может быть по атому углерода кольца, или, в случае гетероцикла, содержащего азот, который также содержит насыщенную связь углерод-азот, такой азот может быть замещен R₆, или в случае гетероцикла, содержащего азот, который также содержит ненасыщенную связь углерод-азот, такой азот может быть замещен R₆, и гетероцикл будет иметь положительный заряд. Предпочтительные гетероциклы включают пиридин, 2,6-дизамещенный морфолин, 2,5-дзамещенный тиоморфолин, 2-замещенный имидазол, замещенный тиазол, N-замещенный имидазол, N-замещенный 1,4-пиперазин, N-змещенный пиперадин и N-замещенный пирролидин.

Пептиды, указанные среди заместителей R₄, содержат от 2 до 10 естественных аминокислотных остатков, содержащих, по крайней мере, один неокисленный цистеиновый остаток. N-Концевые группы указанных пептидов могут быть ацилированы C₁-C₅ алканоильной группой и/или С-концевые группы могут быть этерифицированы С ₁-С₅ алкоксигруппой. В таких случаях имеется более чем один цистеиновый остаток, где каждый цистеин необязательно может быть присоединен к 3-цианохинолину через атом серы.

Z может быть, например, -NH-. Примером n является 0. В некоторых вариантах Х может быть, например, -E-T-L. Е может быть, например, необязательно замещенным арилом. Т может быть O(CH₂)_m-, где m равно от 0 до 1. L может быть, например, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, таким как пиридин, пиримидин, имидазол, тиазол, тиазолидин, пиррол, фуран, тиофен, оксазол и 1,2,4-триазол.

В некоторых вариантах Х является необязательно замещенным арилом, например, необязательно замещенным фенилом.

В других вариантах Х может быть замещенным или незамещенным бициклическим арилом или бициклическим гетероарилом, таким как нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, индан, 1-оксо-индан, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, нафтиридин, бензофуран, 3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран, бензотиафен, 1,1-диоксобензотиафен, индол, 2,3-дигидроиндол, 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол, бензотриазол, 1Н-индазол, индолин, бензопиразол, 1,3-бензодиоксол, бензоксазол, пурин, фталимид, кумарин, хромон, хинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, бензимидазол, хиназолин, пиридо[2,3-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиразин, пиридо[3,2-c]пиридазин, пиридо[3,4-b]пиридин, 1Н-пиразол[3,4-d]пиримидин, 1,4-бензодиоксан, птеридин, 2(1Н)-хинолон, 1(2Н)-изохинолон, 2-оксо-2,3-дигидробензтиазол, 1,2-метилендиоксибензол, 2-оксиндол, 1,4-бензизоксазин, бензотиазол, хиноксалин, хинолин-N-оксид, изохинолин-N-оксид, хиноксалин-N-оксид, хиназолин-N-оксид, бензазин, фталазин, 1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофталазин, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин, 2,4-диоксо-1,4-дигидро-2Н-бензо[d][1,3]оксазин, 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[e][1,4]диазепин или циннолин.

Необязательные заместители могут быть выбраны, например, из галогена, например хлора, и фенила.

В некоторых вариантах G₁ и G₄ оба являются Н.

R₄ может быть, например, NR₆R₆ или пептидом, содержащим от 2 до 10 естественных аминокислотных остатков, содержащих, по крайней мере, один неокисленный цистеиновый остаток, где R ₄ присоединен к остальной молекуле через атом серы одного или более цистеиновых остатков.

Каждый R ₃ может быть выбран из водорода, алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, R₇-(C(R ₆)₂)_s, где R₇ является NR₆R ₆ и Het-(C(R₆)₂ )_q-W-(C(R₆) ₂)_r-.

В соединениях в соответствии с данным изобретением каждый R₆ может быть выбран из водорода и алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением описаны ниже. Если не указано иначе, заместители такие, как описано выше.

А. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0 и Х является арилом, необязательно замещенным, или их фармацевтически приемлемые соли.

В. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0, Х является фенилом, необязательно замещенным, или их фармацевтически приемлемые соли.

С. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0, Х является арилом, необязательно замещенным, и G₁ и G₄ являются Н, или их фармацевтически приемлемые соли.

D. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0 и Х является замещенной бициклической арильной или бициклической гетероарильной кольцевой системой, или их фармацевтически приемлемые соли.

Е. Соединения формулы (I), в которых Z является -NH-, n равно целому числу 0, Х является фенилом, необязательно замещенным, и G₁ и G₄ являются Н, или их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли включают

N-(4-{3-хлор-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)сульфанил] анилино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил)-3,4-бис(диметиламино)-2-бутанамид,

N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил]-3,4-бис(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутирамид,

N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]-3-(диметиламино)бутанамид,

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,6-бис(диметиламино)гексанамид,

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-ди(1-пирролидинил)бутанамид,

(2R)-2-амино-5-({2-[(карбоксиметил)амино]-1-[({3-{[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]амино}-1-[(диметиламино)метил]-3-оксопропил}сульфанил)метил]-2-оксоэтил}аино)-5-оксопентановая кислота и

N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид

или их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать один или более асимметричных атомов углерода; в таких случаях соединения в соответствии с данным изобретением включают их отдельные диастереомеры, рацематы и отдельные R и S энантиомеры. Некоторые из соединений в соответствии с данным изобретением могут содержать одну или более двойных связей; в таких случаях соединения в соответствии с данным изобретением включают каждый из возможных конфигурационных изомеров, а также смеси таких изомеров. Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит группу, содержащую одинаковые заместители более одного (например, когда R₇ является -NR₆R₆), каждый заместитель (в данном примере это R₆) может быть одинаковым или разным.

Для соединений формулы (I), определенных выше и упоминаемых в описании, если не указано иначе, применяются следующие термины.

Галоген, при использовании в данном описании, означает хлор, фтор, бром и йод.

Алкил, при использовании в данном описании, означает разветвленную или прямую цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, необязательно замещенные фенилом, фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителем, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, пергалогеналкила, галогена, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбоксиалкила, алкиламино и диалкиламино, тиоалкила, алкоксикарбонила и ацила.

Алкенил, при использовании в данном описании, означает разветвленную или прямую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, где цепь содержит, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод, и все возможные конфигурационные изомеры. Алкенил может быть использован как синоним термина олефин и включает алкилидены. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, 1,4-бутадиенил, 3-гексен-1-ил и подобные, необязательно замещенные фенилом, фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителем, предпочтительно 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, пергалогеналкила, галогена, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбоксиалкила, алкиламино и диалкиламино, тиоалкила, алкоксикарбонила и ацила.

Алкинильная группа определена как прямая или разветвленная углеводородная цепь, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, которая содержит, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод, и включает пропинил и подобные, необязательно замещенные фенилом, фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителем, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, пергалогеналкила, галогена, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбоксиалкила, алкиламино и диалкиламино, тиоалкила, алкоксикарбонила и ацила.

Алкокси, при использовании в данном описании, означает группу алкил-О-, в которой алкильная группа такая, как определена выше. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси и полиэфиры, включая -O-(CH₂)₂ OCH₃.

Циклоалкил, при использовании в данном описании, означает простой карбоцикл, имеющий насыщенное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода и, более предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенных 1-3 независимо выбранными алкильными группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил и подобные.

Арил, при использовании в данном описании, означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода. Моноциклические кольца предпочтительно имеют 6 членов, бициклические кольца предпочтительно имеют 8, 9, 10 или 12 членов. Примеры арильных групп включают фенил, альфа-нафтил, бета-нафтил, инденил и подобные, независимо замещенные одним или более заместителями, более предпочтительно от 1 до 3 заместителями. Фенил, при использовании в данном описании, относится к 6-членному ароматическому кольцу, необязательно моно-, ди- или тризамещенному.

Гетероарил означает незамещенное или необязательно замещенное моноциклическое 5- или 6-членное кольцо, которое содержит от 1 до 4, в частности от 1 до 2 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера, при условии, что гетероарил не содержит O-O, S-S или S-O связи. Определенные примеры включают тиофен, фуран, пиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и 1,3,5-триазин. Гетероарильное кольцо может быть окислено, если гетероатомом является атом азота, с получением соответствующего N-оксида, включая пиридин-N-оксид. Гетероарильное кольцо может быть окислено по атому серы с получением соответствующего сульфоксида или сульфона, включая тиофен-1-оксид. Гетероциклическое кольцо может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, такую как 1,3,4-оксадиазол-2-он.

Бициклический гетероарил, при использовании в данном описании, относится к насыщенным или частично ненасыщенным бициклическим кольцам, имеющим от 8 до 20 атомов углерода в кольце, содержащим 1-4 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенным от 1 до 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными при условии, что бициклический гетероарил не содержит O-O, S-S или S-O связи. Определенные примеры включают индол, 2,3-дигидроиндол, 2-индазол, изоиндазол, хинолин, изохинолин, тетрагидрохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензотриазол, бензотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, 1,2-бензопиран, циннолин, фталазин, хиназолин, 1,8-нафтиридин, пиридо[2,3-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиридин, пиридо[4,3-b]пиридин, пиридо[2,3-d]пиримидин, пурин и птеридин, и подобные. Любое или оба кольца бициклической кольцевой системы могут быть частично насыщены или полностью насыщены. Бициклическая группа может быть окислена по атому азота с получением соответствующего N-оксида, такого как хинолин-N-оксид. Бициклическая группа может быть окислена по атому серы с получением соответствующего сульфоксида или сульфона, такого как бензотиофен-1-оксид. Бициклическая кольцевая система может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, такую как 2-инданон.

Если термины применяются в сочетании, определение каждой отдельной части сочетания сохраняется, если не указано иначе. Например, пергалогеналкил относится к алкильной группе, такой как определена выше, и пергалоген относится ко всем атомам водорода алкильной группы, замещенным галогеном, как определено выше. Примером является трифторметил.

Некоторые соединения в соответствии с данным изобретением имеют центры асимметрии. Соединение могут поэтому существовать, по крайней мере, в двух и часто более чем в двух изомерных формах. Данное изобретение охватывает все стереоизомеры соединений, являются ли они чистыми от других стереоизомеров или смешаны с другими стереоизомерами в любой пропорции, и, таким образом, включает, например, рацемическую смесь энантиомеров, а также диастереомерную смесь изомеров. Абсолютная конфигурация любого соединения может быть определена обычной рентгеновской кристаллографией. Оптически активные изомеры могут быть получены, например, разделением рацемических производных или асимметричным синтезом. Разделение может быть проведено методами, известными специалистам в данной области техники, например, в присутствии разделяющего агента, хроматографически или их комбинацией.

Соединения формулы (I) могут быть получены в виде неорганических или органических солей методами, известными специалистам в данной области техники (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 411-415, 1989). Специалисту в данной области техники хорошо известно, что соответствующая соль выбирается на основе физической и химической стабильности, текучести, гигроскопичности и растворимости. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) с кислотной группой могут быть получены из органических и неорганических оснований, например, со щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, литий, кальций или магний, или органические основания и N-тетраалкиламмониевые соли, такие как N-тетрабутиламмониевые соли. Так же, если соединение в соответствии с данным изобретением содержит основную группу, соли могут быть получены из органических и неорганических кислот (например, -N(R₆)₃ Q^-). Например, соли могут быть получены из уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и подобных известных приемлемых кислот. Q ^- является противоионом, который включает, но не ограничен ими, ацетат, хлорид, бромид и нитрат. Соединения также могут применяться в виде сложных эфиров, карбаматов и других обычных пролекарств, которые при введении в указанной форме превращаются в активный фрагмент in vivo.

Следовательно, данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая содержит соединение в соответствии с данным изобретением в сочетании или в виде ассоциата с фармацевтически приемлемым носителем. В частности, данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая содержит эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.

В дополнение к характеристикам, перечисленным выше, некоторые соединения в соответствии с данным изобретением являются промежуточными соединениями, применяемыми для получения других соединений в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение также представляет способы получения соединений формулы (I), где данные способы представляют собой один из следующих:

а) взаимодействие соединения формулы (II)

где R₃, G _1-4 и Z такие, как определены выше,

с соединением формулы

R₄-H (III)

где R₄ такой, как определен выше,

с получением соответствующего соединения формулы (I)

или

b) взаимодействие соединения формулы (IV)

где s, R₆, G _1-4 Х и Z такие, как определены выше, и J' является Cl, Br или I,

с соединением формулы (V)

R ₁₀-H (V),

где R₁₀ является радикалом, выбранным из группы

где a, R₆, R ₇, R₈, R₉, p, u и q такие, как определены выше,

с получением соответствующего соединения формулы (Ia)

или

с) взаимодействие соединения формулы (VI)

где s, R₆, G _1-4, Х и Z такие, как определены выше, и J' является Cl, Br или I,

с соединением формулы (V)

R ₁₀-H (V),

где R₁₀ такой, как определен выше,

с получением соответствующего соединения формулы (Ib)

При необходимости в любых описанных выше реакциях реакционноспособные группы или сайты заместителей могут быть защищены перед проведением реакции и затем защита может быть снята.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены из (а) коммерчески доступных исходных веществ, (b) известных исходных веществ, которые могут быть получены, как описано в литературе, или (с) новых промежуточных соединений, описанных в схемах и экспериментах ниже.

Реакции проводят в растворителе, соответствующем применяемым реагентам и веществам и подходящем для проводимого превращения. Специалисту в области органического синтеза понятно, что различные функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать проводимым химическим превращениям. Это делает необходимым определение последовательности стадий синтеза. Соответствующие решения также должны быть приняты в отношении защиты реакционноспособных функциональных групп для предотвращения нежелательных побочных реакций.

Заместители в исходных веществах могут быть несовместимы с некоторыми условиями реакций. Такие ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакций, очевидны специалистам в данной области техники. Реакции, где это необходимо, проводят в инертных атмосферах.

Получение соединений в соответствии с данным изобретением, охватываемых формулами 2 и 4, показано на схеме 1, где Z, X, n, R₃, R₄, G ₁, G₂, G₃ и G₄ такие, как описаны выше. Обработка ненасыщенного амида формулы 1 или 2 спиртом, амином, меркаптаном или пептидом, содержащим цистеин формулы 5 в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии основного катализатора, такого как триэтиламин и подобные, по реакции присоединения Михаэля дает соединения в соответствии с данным изобретением, представленные формулами 2 и 4. В некоторых случаях, если соединения 1 или 3 уже содержат основную функциональную группу, отсутствует необходимость добавлять дополнительный основной катализатор для получения соединений формул 2 и 4 соответственно в соответствии с данным изобретением. В случаях, когда продукт содержит более одного асимметричного атома углерода, полученные диастереомеры могут быть разделены методами хроматографии.

Схема 1

Соединения в соответствии с данным изобретением, представленные формулами 8 и 9, также могут быть получены, как показано ниже на схеме 2, где Z, X, n, R₃ , R₄, G₁, G ₂, G₃ и G₄ такие, как описаны выше. J' является атомом галогена (Br, I или Cl) и 10 является первичным или вторичным амином, где R ₁₀ является радикалом, выбранным из группы

R ₈R₉-CH-N(R ₆)-, R₇ -(C(R₆)₂ )_p-N(R₆ )-, Het-(C(R₆) ₂)_q-N(R ₆)-, (R₆) ₂N-,

где R₆, R ₇, R₈, R₉, p, u и q такие, как определены выше.

Взаимодействие соединений 6 и 7 с амином 10 в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил, воплощается в двухстадийном способе, включающем замещение атома галогена амином и присоединение амина к двойной связи ненасыщенного амина по Михаэлю с получением соединений в соответствии с данным изобретением 8 или 9 соответственно.

Схема 2

Подобные превращения могут применяться к изомерным промежуточным соединениям 11-14 с получением других соединений 15-18 в соответствии с данным изобретением.

Исходные вещества 1, 3, 6, 7 и 11-14, необходимые для получения соединений в соответствии с данным изобретением, могут быть получены как описано в патенте США 6002008 и в заявках WO 0018761 и WO 0018740.

Характерные соединения в соответствии с данным изобретением оценивали в нескольких стандартных фармакологических тестах, которые показали, что соединения в соответствии с данным изобретением обладают значительной активностью как ингибиторы протеин-киназ и являются антипролиферативными агентами. Болезненные состояния, которые могут быть излечены или ингибированы ингибиторами протеин-киназы включают те, этиология которых, по крайней мере, частично вызвана дефектом выше сигнального пути от протеин-киназы (например, рак толстой кишки); те, этиология которых, по крайней мере, частично вызвана чрезмерно экспрессированной протеин-киназой (например, рак легких или полипы в толстом кишечнике), и те, этиология которых, по крайней мере, частично вызвана дерегулированной протеин-киназой (постоянное изменение генов; глиобластома). На основании активности, показанной в стандартных фармакологических тестах, можно сделать вывод, что соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве антинеопластических агентов. В частности, такие соединения могут применяться при лечении, ингибировании роста или искоренении неоплазм, таких как неоплазмы груди, почек, мочевого пузыря, рта, гортани, пищевода, желудка, толстого кишечника, яичников, легких, поджелудочной железы, печени, простаты и кожи.

Кроме антинеопластических агентов, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться при лечении или ингибировании различных заболеваний, связанных с протеин-тирозин-киназой, включающих почечный поликистоз, полипы в толстом кишечнике, рестеноз; атеросклероз; ангиофиброму; гемангиому; диабет; острую и хроническую нефропатию; саркому Капоши; неоваскуляризацию, связанную с дегенерацией желтого пятна; ревматоидный артрит; остеоартрит; отторжение трансплантата; псориаз; волчанку; гомологичную болезнь; гломерулонефрит; аллергии дыхательных путей и кожи; аутоиммунное облысение; аутоиммунный гипертиреоз; рассеянный склероз; атопический дерматит и системный склероз, и могут применяться в качестве антибактериальных и антивирусных агентов.

В данном изобретении термины неоплазма и опухоль являются взаимозаменяемыми и означают аномальный рост ткани, не имеющей физиологической функции.

В данном изобретении термин «обеспечить эффективное количество соединения» означает либо непосредственное введение данного соединения, либо введение пролекарства, производного или аналога, которые будут обеспечивать эффективное количество соединения в организме.

В дополнение к указанным выше характеристикам, некоторые соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения других соединений в соответствии с данным изобретением.

Применяемые тесты и результаты описаны ниже.

Стандартные фармакологические тесты

Характерные соединения в соответствии с данным изобретением оценивали в нескольких стандартных фармакологических тестах, которые показали, что соединения в соответствии с данным изобретением обладают значительной активностью как ингибиторы протеин-тирозин-киназ и являются антипролиферативными агентами. На основании активности, показанной в стандартных фармакологических тестах, можно сделать вывод, что соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве антинеопластических агентов. Применяемые тесты и результаты описаны ниже.

Ингибирование киназ рецептора эпидермального фактора роста (EGF-R) и HER2 с применением рекомбинантных ферментов

1,7 т.п.н. кДНК кодирующей человеческий HER2 цитоплазмический домен (HER2-CD, аминокислота 676-1255) и 1,6 т.п.н. кДНК для EGFR цитоплазмического домена (EGFR-CD, аминокислота 645-1186) отдельно клонируют в векторы бакуловирусной экспрессии, pBlueBacHis2B (Invitrogen) и pFASTBacHTc (GIBCO). Кодирующая последовательность (His) ₆ расположена в 5' конце выше HER2 и EGFR последовательностей. Клетки Sf-9 инфицируют при мз=10 в течение 3 дней для экпрессии белка. Осадки с клетками Sf-9 солюбилизируют на льду в буфере, содержащем 5 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ NaCl, 1% Triton, 10 мкМ молибдата аммония, 100 мкМ ванадата натрия, 10 мкг/мл апротинина, 10 мкг/мл лейпептина, 10 мкг/мл пепстатина и 16 мкг/мл бензамидина HCl в течение 20 мин с последующим центрифугированием в течение 20 мин. Неочищенную надосадочную жидкость экстракта пропускают через высокопроизводительную колонку, уравновешенную Ni-NTA (Qiagen, Valencia, CA) и промывают 10 мМ и 100 мМ имидазола для удаления неспецифического связывания. Белки с гистидином на конце элюируют 250 мМ и 500 мМ имидазола и диализируют с 50 мМ NaCl, 20 мМ HEPES, 10% глицерином и (1 мкг/мл каждого) апротинином, лейпептином и пепстатином в течение 2 часов. Всю процедуру очистки проводят при температуре 4°С или на льду. Очищенные материалы подвергают электрофорезу с последующим окрашиванием Кумасси голубым для определения чистоты композиции и проводят вестерн-блоттинг для идентификации белка. Ферменты аликвотируют и хранят при температуре -80°С.

Ингибирование аутофосфорилирования EGFR и HER2 киназ измеряют с помощью DELFIA/времяразрешающей флуориметрии. Соединения растворяют в 100% ДМСО и разбавляют до соответствующих концентраций 25 мМ HEPES, рН 7,4. В каждой ячейке 10 мкл соединения инкубируют с 10 мкл рекомбинантного фермента EGF-R или HER2 (разбавление 1:80 в 100 мМ HEPES) в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем в течение 1 часа добавляют 10 мкл 5х буфера (содержащего 20 мМ HEPES, 2 мМ MnCl₂, 100 мкМ Na ₃VO₄ и 1 мМ ДТТ) и 20 мкл 0,1 мМ АТФ/50 мМ MgCl₂. Положительный и отрицательный контроль получают в каждом планшете инкубированием фермента с или без АТФ/MgCl₂. В конце инкубации жидкость отсасывают и промывают три раза буфером для промывки. В каждую ячейку добавляют 75 мкл (400 нг) меченного европием анти-фосфотирозинового антитела и инкубируют в течение еще 1 часа. После промывки добавляют усиливающий раствор и сигнал определяют с помощью Victor (Wallac Inc) с возбуждением при длине волны 340 нм и испусканием при длине волны 615 нм. Все реагенты получают от Wallac Inc (Wallac/Perkin-Elimer). Процент ингибирования аутофосфорилирования соединением рассчитывают: 100-[(тест-отрицательный контроль)/(положительный контроль-отрицательный контроль)]. Значения IC₅₀ получают из кривых процентов ингибирования 8 дозами соединения. Результаты определений для соединений в соответствии с данным изобретением показаны ниже в таблице 1.

Таблица 1
Ингибирование HER2 и EGF-R киназ (IC50 мкг/мл)
Пример	HER2 IC50 (мкг/мл)	HER2 % ингибирования при 2 мкг/мл	EGF-R IC50 (мкг/мл)
1	0,886
1	0,529		3,2
1		63
2		57
3	4,7		0,33
5	1		1,0
7	0,022
8	0,662		1,7

Ингибирование роста раковых клеток

Четыре линии клеток карциномы человека, А431 (карцинома эпидермиса), SKBR3 (карцинома груди), SW620 (карцинома толстого кишечника) и MDA-MB435 (карцинома груди), ВТ474 (карцинома груди) и две линии клеток мышей, 3Т3 (фибробласты мышей) и HER2-3T3 (фибробласты мышей, трансфицированные HER2 человека) применяют для исследования пролиферации клеток. Клетки выдерживают в среде RPMI-1640, содержащей 5% фетальной бычьей сыворотки. Клетки помещают в 96-ячеечные планшеты с плотностью 2,5 х 10⁴/мл для 3Т3 и 3Т3/HER2 и 5,0 х 10⁴/мл для остальных линий клеток. На следующий день соединения дозируют при 0,5, 5, 50, 500 и 5000 нг/мл и культивируют в течение 2 дней. В конце периода инкубации выживание клеток определяют исследованием с Сульфородамином С, как описано ранее (Skehan, P.; Stornet, R.; Scudiero, D.; Monks, A.; McMahon, J.; Vistica, D.; Warren, J.; Bokbosch, H.; Kenny, S.; Boyd, M. New Colorimetric Cytotoxic Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112). Значения IC₅₀ (концентрация, необходимая для ингибирования роста клеток на 50%) получают из кривых роста, они показаны в таблице 2 ниже вместе с результатами множественных определений.

Таблица 2
Ингибирование роста раковых клеток in vitro (IC50 мкг/мл)
Пример	MDA-MB435	SW620	A431	SKBR3	3T3	HER2-3T3	BT474
1	0,42	0,67	0,242	0,006	0,76	0,041
1	0,6	0,34	0,37	0,009	0,7	0,04	0,02
1	0,09	>5	0,28	0,003	0,57	0,03
2	3,25	2,58	0,466	0,128	4,39	0,702
2	4,05	2,95	0,572	0,129	4,47	1,26
3	7,1		0,48	0,11
3	2,8	1,1	0,27	0,17	1,3	1,7
5	0,36		0,87	0,58
5	0,49	0,19	0,73	0,14	0,42	1,1
7	0,48		0,13	0,0025
7	0,22	0,23	0,09	0,0025	0,35	0,017
7		0,28	0,057	0,0011	0,37	0,014
8	>5	>5		0,098	>5	2,24
8	3,5	>5	0,2	0,107	>5	0,4
8	1,9	>5	0,21	0,208	>5	0,35

In vivo ингибирование роста мышиных 3Т3 клеток, трансфицированных HER2

Характерные соединения в соответствии с данным изобретением (перечислены ниже) оценивают с помощью стандартного фармакологического теста in vivo, в котором измеряют их способность ингибировать рост опухоли у голых мышей. Мышиные 3Т3 фибробласты, трансфицированные Her2, выращивают in vitro. Самок атимичных nu/nu мышей (Charles River, Wilmington, MA) применяют для данного in vivo стандартного фармакологического теста. Группу 2 х 10⁶ клеток подкожно вводят мышам (день ноль). Начиная с 1 дня мышей лечат внутривенным введением через день, всего 11 дней, 30 мг/кг/дозу исследуемого соединения в 0,5% Methocel/0,4% Tween 80. Контрольные животные получают только носитель. Массу опухоли определяют каждые 7 дней [(длина х ширина ²)/2] в течение 21 дня. Средний рост опухоли в мг (средняя масса опухоли на 7, 14 и 21 день) рассчитывают для каждой лечимой группы. Статистический анализ (t-тест Стьюдента) средней массы опухоли позволяет сравнить лечимые и контрольные группы. Значение р ,05 показывает статистически значимое снижение роста опухоли в лечимой группе по сравнению с контрольной группой.

Соединение примера 7 оценивают на предмет его способности ингибировать рост мышиной опухоли фибробласта, которая трансфицирована человеческой HER2 in vivo с применением стандартного фармакологического теста, описанного выше. Полученные результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3
In vivo ингибирование роста опухолей, состоящих из мышиных фибробластов, трансфицированных человеческой HER2 у мышей с применением соединения примера 7
a	b	c	d	b	c	d	b	e
Лечение	День	%	(p)	День	%	(p)	День	S/T
	7	Т/С		14	Т/С		21
Контроль (0,5% Methocel, 0,4% Tween 80)	260			2222				0/20*
Соединение примера 7	39	15	<0,01	261	12	<0,01	1849	10/10

Все соединения вводят в дни 1, 3, 5, 7, 9 и 11.

b) средний вес опухоли в мг,

с) % Т/С = (средний вес опухоли лечимой группы)/(средний вес опухоли группы плацебо) х 100,

d) статистический анализ (t-тест Стьюдента) веса опухоли. Значение р ,05 показывает статистически значимое снижение веса опухоли в лечимой группе по сравнению с группой плацебо,

е) S/T = № выживших/№ на день +28 после имплантации раковых клеток.

* Умерщвлены на 14 день из-за размера опухоли.

Как показано в таблице 3, соединение примера 7 значительно ингибирует рост опухоли. При 30 мг/кг (вводимых в.б.) на 14 день опухоли у контрольных мышей были в среднем в 8,5 раз больше, чем опухоли у мышей, которых лечили соединением примера 7.

Основываясь на результатах, полученных для характерных соединений в соответствии с данным изобретением, соединения в соответствии с данным изобретением являются антинеопластическими агентами, пригодными для лечения, ингибирования роста или уничтожения неоплазм. В частности, соединения в соответствии с данным изобретением применяются для лечения, ингибирования роста или уничтожения неоплазм, которые экспрессируют EGFR, таких как неоплазмы груди, почек, мочевого пузыря, рта, гортани, пищевода, желудка, толстого кишечника, яичников и легких. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением применяются для лечения, ингибирования роста или уничтожения неоплазм груди, которые экспрессируют белок - рецептор, вырабатываемый erbB2 (Her2) онкогеном. На основании полученных результатов можно сделать вывод, что соединения в соответствии с данным изобретением также применяются для лечения почечного поликистоза.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут функционировать in vivo как пролекарства. В результате химической реакции или метаболизма соединения в соответствии с данным изобретением превращаются в другие соединения, которые применяют в лечении рака и почечного поликистоза.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в чистом виде или могут быть объединены с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями для введения, например, растворителями, разбавителями и подобными, и могут вводиться перорально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергируемые порошки, гранулы или суспензии, содержащие, например, от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например, от около 10 до 50% сахара, и эликсиры, содержащие, например, от около 20 до 50% этанола, и подобные, или парентерально в форме стерильных инъецируемых растворов или суспензий, содержащих от около 0,05 до 5% суспендирующего агента, в изотонической среде. Такие фармацевтические формы могут содержать, например, от около 0,05 до около 90% активного ингредиента в сочетании с носителем, более часто от 5 до 60 мас.%.

Эффективная доза активного ингредиента может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения и тяжести лечимого состояния. Однако, в общем, удовлетворительные результаты получают при введении соединений в соответствии с данным изобретением в ежедневной дозе от около 0,5 до около 1000 мг/кг массы тела, необязательно отдельными дозами от 2 до 4 раз в день, или в форме с замедленным выделением. Предполагаемая общая дневная доза составляет от около 1 до 1000 мг, предпочтительно от около 2 до 500 мг. Лекарственные формы, подходящие для введения вовнутрь, содержат от около 0,5 до 1000 мг активного соединения в однородной смеси с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Такой режим дозирования может быть изменен для получения оптимального терапевтического ответа. Например, в день может вводиться несколько отдельных доз или доза может быть пропорционально снижена, как показано в крайних терапевтических ситуациях.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться перорально, а также внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дикальцийфосфат, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и каолин, жидкие носители включают стерильную воду, полиэтиленгликоли, неионные поверхностно-активные вещества и съедобные масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, которые зависят от природы активного ингредиента и желаемого способа введения. Также могут быть добавлены адъюванты, обычно применяемые для получения фармацевтических композиций, такие как вкусовые агенты, красители, консерванты и антиокислители, например, витамин Е, аскорбиновая кислота, бутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол.

Предпочтительные с точки зрения простоты получения и введения фармацевтические композиции включают твердые композиции, особенно таблетки и капсулы с твердым или жидким наполнителем. Предпочтительно пероральное введение соединений.

В некоторых случаях может быть желательным введение соединений непосредственно в дыхательные пути в виде аэрозолей.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут вводиться парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии таких активных соединений представляют собой свободные основания или фармакологически приемлемые соли, которые могут быть получены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть получены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения данные препараты содержат консерванты для предотвращения роста микроорганизмов.

Фармацевтические формы, применяемые для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед введением. Во всех случаях формы должны быть стерильными и должны быть жидкими до такой степени, чтобы было возможным применение шприца. Они должны быть стабильными в условиях получения и хранения и должны быть защищены от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или среда для дисперсии, содержащая, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.

Для лечения рака соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в сочетании с другими противораковыми агентами или одновременно с лучевой терапией. Другие агенты или лучевая терапия могут применяться одновременно или в разное время с соединениями в соответствии с данным изобретением. Такая сочетанная терапия может иметь синергический эффект и улучшать эффективность. Например, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в сочетании с митотическими ингибиторами, такими как таксол или винбластин, алкилирующими агентами, такими как цисплатин или циклофосамид, противометаболическими агентами, такими как 5-фторурацил или гидроксимочевина, интеркаляторами ДНК, такими как адриамицин или блеомицин, ингибиторами топоизомеразы, такими как этопозид или камптотецин, противоангиогенными агентами, такими как ангиостатин, и антиэстрогенными агентами, такими как тамоксифен.

Соединения в соответствии с данным изобретением и их получение иллюстрированы следующими неограничивающими примерами.

Пример 1

N-(4-{3-Хлор-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)сульфанил] анилино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил)-3,4-бис(диметиламино)-2-бутанамид

12 мл 2 М раствора диметиламина в тетрагидрофуране охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют 3,28 г (4,95 ммоль) N-(4-{3-хлор-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)сульфанил]анилино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил)-4-бром-2-бутенамида в 30 мл N,N-дметилформамида. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение около 24 часов. Реакционную смесь выливают на лед и полученную смесь экстрагируют 1:1 (об/об) этилацетатом-тетрагидрофураном. Растворители удаляют в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагеле. Колонку промывают 1:19 (об/об) метанолом-этилацетатом, затем продукт элюируют 94:5:1 (об/об/об) этилацетатом-метанолом-триэтиламином в виде смеси указанного в заголовке соединения и N-(4-{3-хлор-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)сульфанил]анилино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил)-4-(диметиламино)-2-бутенамида. Эту смесь повторно подвергают хроматографии на силикагеле и указанное в заголовке соединение элюируют 99:1 (об/об) метиленхлоридом-триэтиламином. Это дает 724 мг (23%) N-(4-{3-хлор-4-[(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)сульфанил]анилино}-3-циано-7-метокси-6-хинолинил)-3,4-бис(диметиламино)-2-бутанамида. Электрораспыление МС (М+Н) = 672,2, (М+2Н) = 336,8.

Пример 2

N-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-метоксихинолин-6-ил]-3,4-бис(3-гидроксипирролидин-1-ил)бутирамид

N-[4-(3-Хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]-4-бром-2-бутенамид (150 мг, 0,3 ммоль) в 0,7 мл ДМФ подвергают взаимодействию с (R)-(+)-3-пирролидинолом (0,2 мл, 2,4 ммоль) при комнатной температуре. После протекания реакции в течение 4 часов реакционный раствор добавляют в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученный осадок фильтруют и последовательно промывают водой и эфиром с получением 150 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества, т. пл. 139-143°С; МС (ЭР): m/z рассчитано 583,2236, найдено 583,2242 (М+1).

Пример 3

N-[4-(3-Хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]-3-(диметиламино)бутанамид

К перемешиваемому раствору N-[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]-2-бутенамида (0,212 г, 0,50 ммоль) в 25 мл 2,0 М диметиламина в тетрагидрофуране добавляют 0,02 мл 40% водного Triton B. Через 66 ч при температуре 25°С раствор концентрируют и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Остаток из органического слоя растворяют в эфире и раствор пропускают через слой Magnesol. Слой промывают эфиром и этилацетатом с получением после выпаривания продукта в виде янтарной пены (0,23 г). Масс спектр (электрораспыление, m/e): 469,9 (М+Н)⁺, 235,5 (М+2Н) ⁺².

Пример 4

N-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-6-хлор-2-гексенамид

К перемешиваемому раствору 6-амино-4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-7-этокси-3-хинолинкарбонитрила (0,89 г, 2,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,47 мл, 2,7 ммоль) в 16 мл тетрагидрофурана при температуре 0°С добавляют свежеприготовленный раствор 6-хлор-2-гексеноилхлорида в 4 мл тетрагидрофурана в течение 30 секунд. Смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 2,5 ч и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с метиленхлоридом-этилацетатом с получением 0,83 г янтарного твердого вещества; масс спектр (электрораспыление, m/e): 574,8 (М+Н)⁺.

Пример 5

N-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,6-бис(диметиламино)гексанамид

Перемешиваемую смесь N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-6-хлор-2-гексенамида (0,58 г, 1,0 ммоль), NaI (0,15 г, 1,0 ммоль), йодида тетрабутиламмония (74 мг, 0,20 ммоль), 4,0 мл диметилформамида и 10 мл 2,0 М диметиламина в тетрагидрофуране нагревают при температуре 50°С в течение 8 часов. После добавления 5 мл 2,0 М диметиламина в тетрагидрофуране смесь нагревают при температуре 50°С в течение еще 8 часов. После выпаривания диметиламина и тетрагидрофурана смесь перемешивают в воде, доводят до рН ˜9 добавлением карбоната калия и фильтруют. Неочищенный продукт промывают водой, сушат и подвергают хроматографии на силикагеле с метиленхлоридом-этилацетатом-метанолом-триэтиламином с получением 464 мг указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества; масс спектр (электрораспыление, m/e): 628,9 (М+Н)⁺, 315,1 (М+2Н) ⁺².

Пример 6

(Е)-N-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-хлор-2-бутенамид и (Е)-N-{4-[4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-бром-2-бутенамид

Смесь 3,4 г (7,66 ммоль) 6-амино-4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-7-этокси-3-хинолинкарбонитрила и N,N-дизопропилэтиламина (2,65 мл, 15,3 ммоль) перемешивают в 68 мл тетрагидрофурана и охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют 4-бром-бут-2-еноилхлорид (1,13 мл, 9,95 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение 30 минут растворитель выпаривают и полученное масло перемешивают с насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом. Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением масла. Очистку проводят флэш-хоматографией (50% этилацетат в метиленхлориде) с получением рыжевато-коричневого твердого вещества (7,3 г, 80% выход), состоящего из 50% (Е)-N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-хлор-2-бутенамида и 50% (Е)-N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-бром-2-бутенамида, т. пл. 117-120°С; МС (ЭР): 547,1 (М+1), 593,0 (М+1).

Анализ для (50% С₂₉Н ₂₄BrClN₄O₃ + 50% С₂₉Н₂₄Cl ₂N₄O₃)·0,8Н ₂О:

найдено: С 59,32; Н 4,07; N 9,45;

рассчитано: С 59,64; Н 4,42; N 9,59.

Пример 7

N-{4-[-4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-ди(1-пирролидинил)бутанамид

612 мг (1,1 ммоль) (Е)-N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-хлор-2-бутенамида и (Е)-N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-бром-2-бутенамида перемешивают в 6 мл N,N-диметилформамида и охлаждают до температуры -50°С. По каплям добавляют пирролидин (55 мкл, 0,66 ммоль) в течение 30 минут. После перемешивания в течение 2 ч при температуре -50°С по каплям добавляют еще 0,250 мл (3,0 ммоль) пирролидина в течение 1,5 часов и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 16 часов. Добавляют раствор насыщенного бикарбоната натрия и продукт экстрагируют этилацетатом и метиленхлоридом. Оба органических слоя объединяют, сушат над сульфатом натрия, пропускают через слой Magnesol и выпаривают до масла. Очистку проводят флэш-хоматографией (40:4:2 = этилацетат: метанол: гидроксид аммония) и препаративной тонкослойной хроматографией (40:4:1 = этилацетат: метанол: триэтиламин) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (284 мг, 40%), т. пл. 85-87°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 10,59 (шс, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,51-7,33 (м, 7Н), 7,26-7,16 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н), 2,98 (шс, 1Н), 2,71-2,60 (м, 8Н), 2,49 (м, 2Н) 1,74 (м, 5Н), 1,64 (м, 5Н), 1,43 (т, 3Н); HRMS (ESI-FTMS) 653,29959 (M+1).

Пример 8

(2R)-2-Амино-5-({2-[(карбоксиметил)амино]-1-[({3-{[4-(3-хлор-4-фторанилино)-3-циано-7-этокси-6-хинолинил]амино}-1-[(диметиламино)метил]-3-оксопропил}сульфанил)метил]-2-оксоэтил}аино)-5-оксопентановая кислота

Смесь 0,50 г (1,07 ммоль) 4-диметиламино-бут-2-еноевой кислоты [4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]амида, 0,328 г (1,07 ммоль) глутатиона и 0,2 мл триэтиламина в смеси растворителей, содержащей 10 мл метанола, 4 мл воды и 4 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 7 ч и затем хранят в течение ночи в холодильнике. Растворители удаляют при пониженном давлении при температуре 30°С. Этанол добавляют и удаляют три раза с получением 0,81 г указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого порошка. Образец этого порошка очищают ВЭЖХ. Затем продукт выделяют в виде трифторацетата.

Анализ для С₃₄ Н₄₀N₈O ₈ClFS + С₂HF₃ O₂)₃:

рассчитано: С 43,00; Н 3,88; N 10,03, Cl 3,17; найдено: С 42,23; Н 4,17; N 10,03, Cl 3,23.

Пример 9

N-{4-[-4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид

Раствор (Е)-N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (400 мг, 0,719 ммоль) и 1,5 мл 2 н. диметиламина в ТГФ нагревают при температуре 36°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 часов. После отгона летучих растворителей остаток обрабатывают 1,5 мл 2 н. диметиламина в ТГФ и снова нагревают при температуре 36°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 часов. После удаления растворителя остаток очищают препаративной ТСХ (в этилацетате : метаноле : триэтиламине = 10:1:1) с получением 260 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (выход 60%), т. пл. 102-104°С; МС (ЭР): 601,3 (М+1).

Пример 10

N-{4-[-4-(Бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид

Раствор N-{4-[4-(бензилокси)-3-хлоранилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)-2-бутанамида (400 мг, 0,719 ммоль) и 1,5 мл 2 н. диметиламина в ТГФ нагревают при температуре 36°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 часов. После отгона летучих растворителей остаток обрабатывают 1,5 мл 2 н. диметиламина в ТГФ и снова нагревают при температуре 36°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 часов. После удаления растворителя остаток очищают препаративной ТСХ (в этилацетате : метаноле : триэтиламине = 10:1:1) с получением 260 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (выход 60%), т. пл. 102-104°С; МС (ЭР): 601,3 (М+1).