новые соединения в качестве противовоспалительных, иммуномодулирующих и противопролиферативных агентов

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I) и его соли

где

А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О или SO₂ и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R ¹;

D представляет собой О, S, SO₂ , NR⁴ или СН₂;

Z¹ и Z² независимо друг от друга являются О;

R¹ независимо является Н;

R² является OR ⁶;

R³ является Н;

R ⁴ является Н;

R⁶ является Н;

R⁸ является водородом или алкилом;

Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO ₂, и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической, или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF₃, метокси, метил или NO ₂, где алкильная группа обозначает насыщенную С ₁-С₆алкильную группу, которая является необязательно замещенной одним или более заместителями R ;

моноциклическая или полициклическая кольцевая система, обозначает моноциклическую ароматическую или ароматическую бициклическую или трициклическую кольцевую систему;

циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему из трех атомов углерода;

алкоксильная группа означает О-алкил, который определен выше;

галогеновой группой является хлор, бром, фтор или иод;

Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO ₂, N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF₃, COMe, фенокси, SMe, CF₃ и SO₂ CH₃ или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или

m имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0 или 1;

р имеет значение 0 или 1;

r имеет значение 0 или 1; и

q имеет значение от 0 до 1 и где

алкильная группа обозначает насыщенную С₁-С ₆алкильную группу, которая является, необязательно, замещенной одним или более заместителями R ;

R независимо является Н;

моноциклическая или полициклическая кольцевая система, обозначает моноциклическую ароматическую или ароматическую бициклическую или трициклическую кольцевую систему;

циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему из трех атомов углерода;

алкоксильная группа означает О-алкил, который определен выше;

галогеновой группой является хлор, бром, фтор или йод;

при условии, что когда кольцо А является незамещенным карбоциклом, содержащим пять атомов углерода и с одной двойной связью между CZ¹ и CZ ²-заместителями, где Z¹=Z ²=О и R²=ОН и r=1, исключаются следующие соединения:

q=0; Y=фенил; Е=фенилен;

q=1; m=1; n=1; R³=Н; Е=фенилен; Y=4-хлорфенил; D=O, S;

q=1; m=1; n=1; R³=Н; Е=фенилен; Y=фенил; D=О.

2. Соединение общей формулы (I) и его соли

где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R¹ ;

Z¹ и Z² независимо друг от друга являются О;

R¹ является независимо Н;

R² является OR ⁶;

R³ является Н;

R ⁶ является Н;

R⁸ является водородом или метилом;

Е является бензгидрильной группой, незамещенной кольцевой системой или моноциклической ароматической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей CF₃, алкокси, СО ₂Н, SO₂Me, NHCOMe, COMe, галоген, метил или NO₂;

Y является водородом, галогеном, галогеналкилом или алкилом;

m имеет значение 0;

n имеет значение 0;

r имеет значение 1; и

q имеет значение 0; и где

алкил обозначает насыщенную С ₁-С₆алкильную группу, которая является, необязательно, замещенной одним или более заместителями R ;

R независимо является Н;

галогеналкильная группа обозначает алкильную группу, которая является замещенной 1-5, предпочтительно тремя атомами галогена, алкильная группа определена выше;

алкоксильная группа обозначает О-алкил, который определен выше;

галогеновой группой является хлор, бром, фтор или иод;

кольцевая система означает ароматическую бициклическую или трициклическую кольцевую систему;

при условии, что когда кольцо А является незамещенным карбоциклом, содержащим пять атомов углерода и одну двойную связь между CZ ¹ и CZ²-заместителями, где Z ¹=Z²=О и R² =ОН и r=1, исключаются следующие соединения:

q=0; Y=водород; Е=фенилен или нафтилен, фенилен, замещенный одним или двумя атомами хлора или 2-метилом, 4-метилом, 4-метокси, 4-этокси, 2, 6-диэтилом, 2-хлор-4-метилом, 4-бромом, 4-циано, 2,3-дифтором, 2,6-дифтором, 2,3,4-трифтором.

3. Соединение по п.1, где r=1 и Е представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил, 2-антраценил, 9Н-тиоксатен-10,10-диоксид или циклоалкил.

4. Соединение по п.1, Z¹ и Z² оба представляют собой О и r=1 и Е представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил, 2-антраценил, 9Н-тиоксатен-10,10-диоксид или циклоалкил.

5. Соединение по п.1, где Е представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил, 2-антраценил, 9Н-тиоксатен-10,10-диоксид или циклоалкил и r=1 и R ² представляет собой ОН или OR⁶.

6. Соединение по п.1, где Z¹ и Z ² оба представляют собой О и r=1 и Е представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил, 2-антраценил, 9Н-тиоксатен-10,10-диоксид или циклоалкил и R² представляет собой ОН или OR⁶.

7. Соединение по п.1, включая соединения, исключенные из п.1, для использования в качестве лекарственного средства, ингибирующего дигидроорорат дегидрогеназу (DHODH).

8. Соединение по п.2, включая соединения, в которых кольцо А является незамещенным карбоциклом, содержащим пять атомов углерода и одну двойную связь между CZ¹ и CZ²-заместителями, где Z ¹=Z²=О и r=1 и R² =ОН:

q=0; Y=водород; Е=фенилен или нафтилен, фенилен, замещенный одним или двумя атомами хлора или 2-метилом, 4-метилом, 4-метокси, 4-этокси, 2, 6-диэтилом, 2-хлор-4-метилом, 4-бромом, 4-циано; для использования в качестве лекарственного средства ингибирующего дигидроорорат дегидрогеназу (DHODH).

9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении дигидроорорат дегидрогеназы (DHODH), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-7, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей, вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

10. Применение соединения, определенного в любом из пп.7 и 8, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для использования в лечении заболевания или терапевтического проявления, в котором ингибирование дигидрооратдегидрогеназы является полезным.

11. Применение по п.10, где заболевание или показание выбрано из группы, включающей ревматизм, острые иммунологические нарушения, аутоиммунные болезни, болезни, вызванные злокачественной пролиферацией клетки, воспалительные болезни, болезни, которые вызваны протозойными заражениями у людей и животных, болезни, которые вызваны вирусными инфекциями и легочным пневмоцистозом, фиброз, увеит, ринит, астма или атропатия.

12. Применение по п.10, включая соединения, исключенные по пункту 2, где заболевание или показание выбрано из группы, включающей ревматизм, острые иммунологические нарушения, аутоиммунные болезни, болезни, вызванные злокачественной пролиферацией клетки, воспалительные болезни, болезни, которые вызваны протозойными заражениями у людей и животных, болезни, которые вызваны вирусными инфекциями и легочным пневмоцистозом, фиброз, увеит, ринит, астма или атропатия.

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 для ингибирования DHODH.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.