производные диазабициклических алканов с nk1 -антагонистической активностью
Классы МПК: | C07D471/04 орто-конденсированные системы C07D487/04 орто-конденсированные системы A61K31/4985 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
Автор(ы): | ДЕ БУР Дирк (NL), КОЛЕН Хейн К. А. С. (NL), ХЕССЕЛИНК Майкл Б. (NL), ИВЕМА Баккер Ваутер И. (NL), КЕЙЛ Гейсберт Д. (NL), ВАН МАРСЕВЕН Ян Х. (NL), МАККРИРИ Эндрю К. (NL), ВАН СХАРРЕНБУРГ Гюстаф Й. М. (NL) |
Патентообладатель(и): | СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-04-02 публикация патента:
20.11.2007 |
Настоящее изобретение относится к производным диазабициклических алканов и их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам общей формулы
1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="/images/patents/157/2310656/2310656.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="44" WI="69">
где R1 фенил, 3-индолил или бензо[b]тиофен-3-ил, указанная фенильная группа может быть замещена галогеном; R2 и R3 независимо представляют галоген, СН3 или CF3; R4 представляет Н, ОН, СН2ОН, NH2 , диалкил(1-3С)N, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил или морфолин-4-ил, замещенный одной или двумя метальными или метоксиметильными группами, морфолин-4-иламино, морфолин-4-илметил, имидазол-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил; R5 - водород; R4 и R5 вместе могут представлять кетогруппу 1,3-диоксан-2-ил или 1,3-диоксолан-2-ил; R6 представляет Н, морфолин-4-ил, замещенный метальной группой, или СН2ОН, указанная группа СН2ОН может образовывать сложный эфир с органической кислотой; Х представляет О; n имеет значения 1 или 2.
Соединения обладают антагонистической активностью по отношению к NK1-рецептору. Описаны также промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений формулы I, фармацевтическая композиция и применение соединений для изготовления лекарственных средств для лечения, например, таких заболеваний, как хронические боли, воспалительные заболевания и расстройства центральной нервной системы. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы (I)
1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="/images/patents/157/2310656/2310656-9.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="44" WI="69">
где R1 представляет фенил, 3-индолил или бензо[b]тиофен-3-ил, указанная фенильная группа может быть замещена галогеном;
R2 и R3 независимо представляют галоген, СН3 или CF3;
R4 представляет Н, ОН, СН 2ОН, NH2, диалкил(1-3С)N, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил или морфолин-4-ил, замещенный одной или двумя метальными или метоксиметильными группами, морфолин-4-иламино, морфолин-4-илметил, имидазол-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил;
R 5 представляет Н, или
R4 и R5 вместе могут представлять кетогруппу 1,3-диоксан-2-ил или 1,3-диоксолан-2-ил;
R 6 представляет Н, морфолин-4-ил, замещенный метильной группой, или СН2ОН, указанная группа СН 2ОН может образовывать сложный эфир с органической кислотой;
n имеет значения 1 или 2; Х - представляет О;
а является асимметричным атомом углерода 8а или 9а, когда n равно 1 или 2 соответственно,
и их фармацевтически приемлемые соли, включая все возможные стереоизомеры, в которых заместители у асимметричных атомов углерода 3 и "а", а также у потенциально асимметричных атомов углерода 6 и 7, находятся в R-конфигурации или в S-конфигурации.
2. Соединения по п.1, имеющие формулу (1), где R1 представляет 3-индолил, R 2 и R3 являются группами CF 3 в положениях 3 и 5, и остальные символы имеют значения, указанные в п.1, включая все возможные стереоизомеры, как определено в п.1.
3. Соединения по п.2, имеющие формулу (1), в которых R4 представляет морфолин-4-ил или морфолин-4-ил, замещенный одной или двумя метальными или метоксиметильными группами, морфолин-4-иламино, морфолин-4-илметил или СН 2OH;
R6 представляет морфолин-4-илметил или СН2ОН, указанная группа СН 2ОН может образовывать сложный эфир с органической кислотой;
R5 представляет водород, и стереохимией которых является 3R.
4. Соединения, имеющие формулу (3) или (4)
где R1, R 2 и R3 имеют значения, приведенные в п.1, А и В представляют циклический или ациклический кеталь и L представляет уходящую группу, такую как хлор, бром или метансульфонат, используемые в синтезе соединений, имеющих формулу (1).
5. Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, в которые вовлечены нейрокинины, которые взаимодействуют с рецепторами NK1, например вещество Р, или которые могут лечиться путем манипуляций с такими рецепторами, содержащие фармакологически активное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-3 в качестве активного ингредиента.
6. Применение соединения по одному из пп.1-3 для изготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний, в которые вовлечены нейрокинины, которые взаимодействуют с рецепторами NK1 , например вещество Р, или которые могут лечиться путем манипуляций с такими рецепторами.
7. Применение по п.6, отличающееся тем, что указанными заболеваниями являются острые и хронические боли, рвота, воспалительные заболевания и расстройства центральной нервной системы.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к группе особенных производных диазабициклоалканов, имеющих интересную антагонистическую активность к рецептору нейрокинина NK1.
Изобретение относится также к способу получения новых соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество по меньшей мере одного из таких соединений в качестве активного ингредиента.
Из европейской патентной заявки ЕР 0655442 известны производные пиперазина с антагонистической активностью к нейрокинину. Новые производные пиперазина, разделяющие такую биологическую активность, раскрыты в ЕР 0899270, где описан ряд производных 2-(3-индолилметил)-1-бензоил-4-[(2-(бензиламино)этил)аминокарбонил]пиперазина, имеющих NK1-антагонистическую активность.
Неожиданно было обнаружено, что производные пиперазина также являются NK1-антагонистами, когда пиперазиновое кольцо и его N-4 заместитель являются конденсированными, образуя производные 1,4-диазабицикло[4.3.0]нонана, 1,4-диазабицикло[4.4.0]декана или 1,4-диазабицикло[4.5.0]ундекана.
Изобретение относится к соединениям общей формулы (1):
где:
- R1 представляет фенил, 2-индолил, 3-индолил, 3-индазолил или бензо[b]тиофен-3-ил, указанные группы могут быть замещены галогеном или алкилом (1-3С);
- R2 и R3 независимо представляют галоген, Н, ОСН3, СН 3 или CF3;
- R 4, R5 и R6 независимо представляют Н, ОН, О-алкил(1-4С), СН 2ОН, NH2, диалкил(1-3C)N, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил или морфолин-4-ил, замещенный одной или двумя метильными или метоксиметильными группами, морфолин-4-иламино, морфолин-4-илметил, имидазол-1-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил или 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, R4 и R5 вместе могут представлять кетогруппу 1,3-диоксан-2-ил или 1,3-диоксолан-2-ил;
- X представляет O или S;
n имеет значения 1, 2 или 3;
a является асимметричным атомом углерода 8а, 9а или 10а, когда n равно 1, 2 или 3 соответственно,
и их фармацевтически приемлемым солям.
Все соединения, имеющие формулу (1), в которой заместители у асимметричных атомов углерода 3 и "а", а также у потенциально асимметричных атомов углерода 6 и 7, находятся в R-конфигурации или в S-конфигурации, охватываются изобретением.
К изобретению принадлежат также пролекарства, т.е. соединения, которые, будучи введены человеку любым известным способом, превращаются в результате метаболизма в соединения, имеющие формулу (1). В частности, это относится к соединениям, в которых R 4, R5 R6 представляет гидрокси или гидроксиметильную группу, типичным примером чего является 3,5-бис(трифторметил)фенил[6-гидроксиметил-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (соединение 1 и его энантиомеры, см. ниже). Такие соединения могут быть этерифицированы, давая соединения, которые могут быть превращены в результате метаболизма в соединения, имеющие формулу (1).
Изобретение, в частности, относится к соединениям, имеющим формулу (1), где R1 представляет 3-индолил, R2 и R3 являются группами CF3 в положениях 3 и 5, X представляет кетогруппу, n имеет значения 1 или 2 и "a", R4, R5 и R 6 имеют значения, указанные выше, включая все возможные стереоизомеры, как указано выше.
Еще более предпочтительными являются соединения по изобретению, как оно описано выше, в которых R4 или R6 представляют или содержат или морфолино, или гидроксиметильную группу, R 5 представляет водород, и стереохимией которых является 3R.
Соединения, имеющие формулу (1), и их соли могут быть получены согласно по меньшей мере одному из следующих способов, известных для соединений такого типа.
Соединения по настоящему изобретению, в которых n = 1 и R4 и R 5 представляют водород, могут быть получены по общей методике, показанной на схеме 1:
Так, диэфир дикарбоновой кислоты I (полученный аналогично методу G.Cignnarella, G.Nathansohn J. Org. Chem , 1961, 26, 1500), может быть введен в реакцию сочетания с должным образом защищенной аминокислотой по стандартным методикам сочетания, какие описаны в M.Bodanzsky, A.Bodanzsky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1994, ISBN: 0-387-57505-7, для получения амида II. Защитная группа в II (обозначенная в формуле II как PG) может быть удалена с использованием известных методик (T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 3d ed., John Wiley & Sons, 1999). Последующая циклизация дает замещенный дикетопиперазин III, использование хиральной аминокислоты будет приводить к образованию диастереомеров, которые могут быть разделены на этой стадии с использованием стандартных хроматографических методов. Восстановление III активным гидридным реагентом, таким как гидрид лития-алюминия, приводит к аминоспирту, который может быть ацилирован подходящим хлорангидридом в условиях, которые общеизвестны в практике, для получения IV. Превращение спирта в подходящую подвижную группу, такую как метансульфонат, и последующая реакция с амином дают соединения V. Подробные сведения о соединениях, синтезированных данным путем, приведены ниже в примере 1.
Сложноэфирные пролекарства соединений IV могут быть получены ацилированием хлорангидридами в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при температурах между 20°С и 80°С (см. пример 6 ниже).
Соединения по изобретению, в которых n = 1 и R 6 = H, могут быть получены по общей методике, показанной на схеме 2. Так, реакция эфира аминокислоты с должным образом защищенным производным 4-гидроксипролина по стандартным методикам сочетания, какие описаны в M.Bodanzsky, A.Bodanzsky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1994, ISBN: 0-387-57505-7, дает дипептид VI. Защитная группа в VI может быть удалена с использованием известных методик (T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 3d ed., John Wiley & Sons, 1999). Последующая циклизация дает замещенный дикетопиперазин VII, данная реакция может быть осуществлена путем перемешивания в смеси ацетонитрила и пиперидина. Защита гидроксигруппы соединения VII образованием силилового простого эфира по стандартным методикам, какие описаны в T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis , 3d ed., John Wiley & Sons, 1999, и последующее восстановление активным гидридным реагентом, таким как гидрид лития-алюминия, приводит к аминоспиртам, подобным VIII. Соединения VIII могут быть ацилированы подходящим хлорангидридом в условиях, которые общеизвестны в практике, для получения IX. Превращение спирта в подходящую подвижную группу, такую как метансульфонат, и последующая реакция с амином дают соединения X. Подробные сведения о соединениях, синтезированных данным способом, приведены ниже в примере 2.
Соединения по изобретению, в которых n = 2 и R6 = H, могут быть получены по общей методике, показанной на схеме 3. Так, реакция эфира аминокислоты с 1-бензиловым эфиром 5-оксопиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (H.C.Beyerman, P.Boekee Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1959, 79, 648) по стандартным методикам сочетания, какие описаны в M.Bodanzsky, A.Bodanzsky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1994, ISBN: 0-387-57505-7, дает дипептиды XI; использование хиральных аминокислот будет приводить к образованию диастереомеров, и они могут быть разделены на этой (или на последующей) стадии с использованием стандартных хроматографических методов. Защита кетона в XI в виде циклического или ациклического кеталя, таких как описаны в T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis , 3d ed., John Wiley & Sons, 1999, дает соединения формулы XII, в которых А и В представляют циклический или ациклический кеталь. Данная реакция может быть проведена, следуя обычным методикам, которые общеизвестны специалистам. Удаление бензилоксикарбонильной группы в восстановительных условиях (H2 , Pd/C) в растворителе, таком как метанол, с последующей катализируемой кислотой циклизацией дает дикетопиперазины формулы XIII. Восстановление XIII активным гидридным реагентом, таким как гидрид лития-алюминия, приводит к амину, который может быть ацилирован подходящим хлорангидридом в условиях, которые общеизвестны в практике, для получения XIV. Гидролиз кеталя для получения XV может быть проведен методами, которые описаны в T.W.Greene, P.G.M.Wuts Protective groups in organic synthesis, 3d ed., John Wiley & Sons, 1999. Восстановительное аминирование XV подходящим амином в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, с восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, дает соединения формулы XVI.
Альтернативно, соединение XVI может быть получено из XV восстановлением кетона до спирта XVII восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия, в растворителе, таком как уксусная кислота. Спирт может быть превращен в подвижную группу (L), такую как хлор, бром или метансульфонат, в условиях, общеизвестных специалистам, давая XVIII. Замещение подвижной группы в XVIII подходящим амином в растворителе, таком как ацетонитрил, дает соединения формулы XVI. Подробные сведения о соединениях, синтезированных данным способом, приведены ниже в примерах 3, 4 и 5.
Промежуточные соединения VIII (схема 2), XIII (схема 3) и XVIII (схема 3) являются новыми соединениями. Изобретение относится также к этим новым соединениям.
Подходящие соли присоединения кислот могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, или с органическими кислотами, такими как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота и нафталинсульфокислота.
Соединения по изобретению общей формулы (1), а также их соли, имеют NK1-антагонистическую активность и показывают хорошую биодоступность. Они являются полезными при лечении расстройств, в которые вовлечены нейрокинины, которые взаимодействуют с NK1-рецепторами, например, нейрокинин-1 (вещество Р), или расстройств, которые могут подвергаться лечению путем манипуляции с данными системами. Примерами являются острые и хронические боли, рвота, воспалительные заболевания, такие как менингит, артрит, астма, псориаз и (солнечные) ожоги; желудочно-кишечные расстройства, в частности синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания желудка (болезнь Крона), язвенный колит; расстройства, связанные с чрезмерной подвижностью мочевого пузыря или желудочно-кишечного тракта, воспаление мочевых путей; аллергические реакции, такие как экзема и ринит; сердечно-сосудистые расстройства, такие как гипертония, атеросклероз, отек, ангина, гистаминовая головная боль и мигрень; кожные заболевания, такие как крапивница, красная волчанка и зуд; респираторные расстройства, включая хроническую обструктивную болезнь легких, спазмы бронхов, бронхопневмонию, бронхит, респираторный дистресс-синдром и синдром фиброзно-кистозной дегенерации; различные опухолевые заболевания; психиатрические и/или неврологические расстройства, такие как шизофрения и другие психотические расстройства; расстройства настроения, такие как биполярные I, биполярные II и униполярные депрессивные расстройства, подобные легкой депрессии, сезонному аффективному расстройству, посленочной депрессивной дистимии и сильной депрессии; расстройства, связанные с беспокойством, включая паническое нарушение (с агорафобией или без нее), социальные фобии, расстройство навязчивой компульсивности (со связанным с заболеванием тиком или без него или с шизотипальным расстройством), посттравматический стресс и общее состояние беспокойства; нарушения, расстройства, связанные с веществами, включая расстройства, связанные с приемом лекарств (подобные зависимости и злоупотреблению) и вызванные лекарствами расстройства (подобные синдрому отмены лекарства); расстройства общего развития, включая аутизм и болезнь Ретта; расстройства, связанные с дефицитом внимания и разрушительным поведением, такие как дефицит внимания и гиперактивность; нарушения контроля импульсов, подобные агрессии, патологической привязанности к игре; расстройства питания, подобные нервной анорексии и нервной булимии, тучности; нарушения сна, подобные бессоннице; тиковые нарушения, подобные синдрому Туретта; синдрому беспокойства ног; расстройства, характеризуемые ослаблением познавательной способности и памяти, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и нейрореабилитация (посттравматические повреждения мозга).
NK1-антагонистические свойства соединений по изобретению проверяли с использованием описанных ниже методик.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
Связывание с рецептором для NK1 -рецептора человека
Афинность соединений к NK1-рецепторам человека оценивали, используя методы связывания с меченым рецептором. Мембранные препараты готовили из клеток фибробластов яичника китайского хомячка (СНО), в которые был стабильно экспрессирован рецептор NK 1 человека. Мембраны инкубировали с [3 H]-веществом Р в отсутствие или в присутствии заданных концентраций соединений, разбавленных в подходящем буфере в присутствии ингибитора пептидазы, в течение 10 минут при 25оС. Отделение связанной радиоактивности от свободной проводили фильтрацией через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B с двумя 5 сек промывками. Связанную радиоактивность подсчитывали жидкостным сцинтилляционным счетчиком, используя счетчик Betaplate. Измеренную радиоактивность наносили на график как функцию концентрации замещающего испытуемого соединения и рассчитывали кривые замещения, используя четырехпараметрическую логистическую регрессию, дающую величины IC50 , т.е. концентрации замещающего соединения, при которых замещено 50% радиолиганда. Значения афинности pK1 рассчитывали, корректируя величины IC50 в соответствии с концентрацией радиолиганда и его афинностью к NK1-рецептору человека по уравнению Чена-Прусова:
pK1 = -log[IC 50/(1+S/Kd)],
в котором IC50 является таковым, как описано выше, S представляет концентрацию [3H]-вещества Р, использованную при анализе, выраженную в моль/л, и K d - есть константа равновесной диссоциации [ 3H]-вещества Р для NK1-рецептора человека (в моль/л).
Измерения сАМР
Эффект испытуемых соединений при образовании циклической АМФ (сАМР) оценивали, используя клетки фибробластов СНО, стабильно экспрессированные клонированными рецепторами NK 1 человека. В дополнение к сочетанию с фосфолипазой С NK 1-рецепторы человека способны также стимулировать аденилатциклазу, которая превращает ATP в cAMP. Для испытаний клетки культивировали в 24-луночных планшетах. Перед экспериментами среду заменяли не содержащей сыворотки культуральной средой 1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="/images/patents/157/2310656/2310656-7.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -DMEM, содержащей [3H]-аденин, который захватывается клетками и последовательно превращается в меченый радиоактивностью аденозин, AMP, ADP и, наконец, в меченый радиоактивностью ATP. Спустя 2 часа клетки дважды промывают забуференным фосфатом солевым раствором (pH 7,4) в присутствии 1 мМ изобутилметилксантина (IBMX, ингибитора фосфодиэстераз, которые гидролизуют cAMP в AMP). Вслед за этим клетки стимулировали 10 нМ веществом Р в отсутствие или присутствии испытуемых соединений в соответствующих разведениях в PBS/IBMX в течение 20 мин. После стимуляции среду отсасывали и клетки экстрагировали 5% трихлоруксусной кислотой. Радиомеченные ATP и cAMP извлекали из экстракта, используя последовательную колоночную хроматографию. Экстракты разделяли ионообменной хроматографией на колонках DOWEX 50WX4, позволяющих извлекать ATP. Колонки последовательно помещали на верх колонок с оксидом алюминия и элюировали водой. Извлечение cAMP проводили элюированием колонок с оксидом алюминия 100 мМ имидазолом (pH 7,4). Во фракциях и ATP, и cAMP определяли радиоактивность, используя жидкостной сцинтиляционный счетчик, и рассчитывали коэффициенты превращения как:
Соотношения «концентрация-отклик» строили нанесением на график превращения cAMP как функции концентрации соединения, и рассчитывали значения IC50 четырехпараметрической логистической регрессией. Величины антагонистической активности (pA2) рассчитывали, используя уравнение:
1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="" height=100 BORDER="0">
в котором IC50 испытуемого соединения получали из соотношения концентрация-эффект, [SP] представляет концентрацию вещества Р (в моль/л, обычно 10 нМ), и EC50 представляет активность вещества Р по отношению к клонированным NK1-рецепторам человека.
Индуцированное NK 1-агонистом подергивание лап у песчанок
Способность NK1-антагонистов антагонизировать подергивание ног, вызванное центральным введением NK 1-агонистов, была показана ранее (Rupniak and Williams, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 265: 179), Bristow and Young, 1994 (Eur. J. Pharmacol. 254: 245)). Поэтому авторы использовали данную модель для оценки in vivo активности соединений по изобретению.
За 60 мин до анестезии N2O (0,8 л/мин), галотаном (3%) и O2 (0,8 л/мин) самцам песчанки (40-60 г, Charles River) вводили носитель или испытуемое соединение (перорально). После успешной общей анестезии устанавливали подачу анестезирующего агента: N2O (0,6 л/мин), галотан (1,5%) и О2 (0,6 л/мин), и делали надрез по средней линии скальпа. GR 73632 вводили в церебровентрикулярную область (АР - 0,5 мм, L - 1,2 мм и вертикаль - 4,5 мм от темени). После выхода из анестезии (около 3-4 мин) в течение 5 минут регистрировали реакцию подергивания лап. Выбранным критерием антагонизма данной реакции было определено замедление подергивания в течение 1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 5 мин.
Соединения по изобретению обладают высокой афинностью к NK1-рецепторам с величиной рКi 1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 7,0 в описанном выше опыте по связыванию. Соединения по изобретению являются также активными в сАМР тесте, причем значения их рА2 находятся в линейной связи со значениями их рКi. Некоторые из соединений, охватываемых изобретением, проникают через гематоэнцефалический барьер, о чем свидетельствует их активность в испытании на индуцированном агонистом нейрокинина подергивании лап у песчанок. Данное свойство делает их полезными для лечения расстройств ЦНС.
Изобретение будет дополнительно пояснено следующими частными примерами.
Пример 1 (см. схему 1)
Стадия 1 : К смеси гидрохлорида диэтилового сложного эфира транс-пирролидин-2,5-дикарбоновой кислоты (4,2 г) и N1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="/images/patents/157/2310656/2310656-7.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -карбобензилокси-D-триптофана (10,0 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли 1,3-диизопропилкарбодиимид (2,6 мл) и затем 4-диметиламинопиридин (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли диизопропилэтиламин (2,5 мл) и перемешивание продолжали еще одни сутки. Реакцию гасили NaOH (водн., 2 н.), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na2SO 4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, MTBE), получая смесь (2R,5R,2'R) и (2S,5S,2'R) диэтилового сложного эфира 1-[2-бензилоксикарбониламино-3-(1Н-индол-3-ил)пропионил]пирролидин-2,5-дикарбоновой кислоты (8,25 г, 90%). Rf 0,62 (EtOAc) (промежуточные соединения 1 и 2).
Стадия 2: Смесь (2R,5R,2'R) и (2S,5S,2'R) диэтилового эфира 1-[2-бензилоксикарбониламино-3-(1Н-индол-3-ил)пропионил]пирролидин-2,5-дикарбоновой кислоты (8,5 г), палладия на угле (10%, 250 мг) и этанола (250 мл) гидрировали в течение ночи Н2 (1 атм). Катализатор удаляли фильтрацией через целит и оставшийся раствор концентрировали в вакууме. Полученные два диастереомера могут быть разделены флэш-хроматографией (SiO 2, CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 95:4,5:0,5), получая этиловый сложный эфир (3R,6S,8aS)-3-(1H-индол-3-илметил)-1,4-диоксооктагидропирроло[1,2-a]пиразин-6-карбоновой кислоты (2,3 г) и этилового сложного эфира (3R,6R,8aR)-3-(1Н-индол-3-илметил)-1,4-диоксооктагидропирроло[1,2-a]пиразин-6-карбоновой кислоты (1,75 г) (промежуточные соединения 3 и 4).
Стадия 3: К суспензии гидрида литий-алюминия (1,2 г) в ТГФ (50 мл) добавляли раствор этилового эфира (3R,6R,8aR)-3-(1Н-индол-3-илметил)-1,4-диоксооктагидропирроло[1,2-a]пиразин-6-карбоновой кислоты (1,75 г) в ТГФ (50 мл). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов, затем добавляли по каплям смесь воды (3 мл) и ТГФ (30 мл), после чего добавляли 50% гидроксид натрия (водн., 0,5 мл) и нагревание при кипении с обратным холодильником продолжали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли диизопропилэтиламин (4 мл) и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (2,4 мл), и перемешивание продолжали в течение ночи. Добавляли этилацетат и смесь экстрагировали бикарбонатом натрия (5% водн. раствор). Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH2Cl 2/MeOH/NH4OH 95:4,5:0,5), получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,6R,8aR)-6-гидроксиметил-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (1,49 г). MH+ 526; Rf 0,20 (EtOAc) (соединение 1).
Стадия 4: Смесь (3,5-бис(трифторметил)фенил)-[(3R,6R,8aR)-6-гидроксиметил-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (1,30 г), трифенилфосфина (1,2 г), четыреххлористого углерода (4 мл) и ацетонитрила (40 мл) нагревали при 70°С в течение 6 часов. После охдаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали ионообменной хроматографией в колонке с сильным катионным ионообменником (SCX), получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,6R,8aR)-6-хлорметил-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (1,06 г) (промежуточное соединение 5).
Стадия 5: К раствору (3,5-бис(трифторметил)фенил)-[(3R,6R,8aR)-6-хлорметил-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (1,06 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляли морфолин (15 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 6 часов. После охдаждения до комнатной температуры добавляли этилацетат и 5% водный бикарбонат натрия и слои разделяли. Органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, MTBE/MeOH/NH4 OH 95:4,5:0,5), получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,6R,8aR)-3-(1Н-индол-3-илметил)-6-(морфолин-4-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (407 мг). Rf 0,46 (MTBE/MeOH/NH 4OH 95:4,5:0,5) (соединение 2).
Подобным образом были получены следующие соединения:
Соединение 3: MH + 595, Rf 0,71 (CH 2Cl2/MeOH/NH4 OH 90:10:1)
Соединение 4: Rf 0,38 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 90:10:1)
Пример 2 (см. схему 2)
Стадия 1: К смеси N1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="/images/patents/157/2310656/2310656-7.gif" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -9-фторенилметоксикарбонил-L-транс-4-гидроксипролина (10,2 г), гидрохлорида метилового сложного эфира D-триптофана (8,1 г) и гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония (15 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли диизопропилэтиламин (15 мл) при 0оС. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали дважды водой и дважды 2 М соляной кислотой. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (200 мл) и добавляли пиперидин (25 мл), спустя 2 часа при комнатной температуре образовавшийся 1-(9Н-фторен-9-илметил)пиперидин удаляли фильтрацией, а оставшийся раствор оставляли на 72 часа. Образовавшееся кристаллическое вещество отбирали путем фильтрации, получая (3R,7R,8aS)-7-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4-дион (7,4 г) (промежуточное соединение 6).
Стадия 2: К раствору (3R,7R,8aS)-7-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4-диона (2,5 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляли имидазол (1,7 г) и трет-бутилхлордифенилсилан (4,35 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc), получая (3R,7R,8aS)-7-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4-дион (4,6 г, 99%) (промежуточное соединение 7).
Стадия 3: К суспензии гидрида лития-алюминия (1,8 г) в ТГФ (120 мл) добавляли раствор (3R,7R,8aS)-7-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-1,4-диона (4,6 г) в ТГФ (35 мл). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи, затем по каплям добавляли смесь воды (1,8 мл) и ТГФ (30 мл), с последующим вводом гидроксида натрия (2 М, 2×1,8 мл). Образовавшиеся соли удаляли фильтрацией и оставшийся раствор концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в этилацетате (100 мл) и ТГФ (20 мл), добавляли диизопропилэтиламин (5 мл) и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, МТВЕ/гексан 2:1), получая (3R,7R,8aS)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-3-(1Н-индол-3-илметил)октагидропирроло[1,2-a]пиразин-7-ильный сложный эфир 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (4,2 г, 65%). МН+ 752 (промежуточное соединение 8).
Стадия 4: Смесь (3R,7R,8aS)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-3-(1Н-индол-3-илметил)октагидропирроло[1,2-a]пиразин-7-ильного эфира 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (4,2 г), 1,4-диоксана (45 мл), метанола (12 мл) и 4 М гидроксида натрия (водн., 3 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали, получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7R,8aS)-7-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (4 г) (соединение 5).
Стадия 5а: К раствору 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7R,8aS)-7-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (0,54 г) в этилацетате (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2 мл) и метансульфонилхлорид (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. К остатку добавляли морфолин (4 мл) и смесь нагревали при 95°С в течение 4 часов. Избыток морфолина удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7S,8aS)-3-(1Н-индол-3-илметил)-7-(морфолин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (81 мг). МН+ 581 (соединение 6).
Стадия 5b: К раствору 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7R,8aS)-7-гидрокси-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (0,68 г) в диметилформамиде (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2 мл) и метансульфонилхлорид (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем добавляли бромид цезия (в избытке) и смесь перемешивали в течение 5 часов при 95°С. Промежуточный бромид выделяли распределением между водой и этилацетатом, концентрированием органического слоя и очисткой хроматографией. К бромиду добавляли морфолин (4 мл) и смесь нагревали при 95°С в течение 4 часов. Избыток морфолина удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7R,8aS)-3-(1Н-индол-3-илметил)-7-(морфолин-4-ил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (101 мг). МН+ 581 (соединение 6).
Аналогичным образом были получены соединения 8 и 9.
Пример 3 (см. схему 3)
Стадия 1: К раствору 1-бензилового сложного эфира 5-оксопиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (93,5 г) в ацетонитриле (1 л) добавляли раствор диизопропилкарбодиимида (53 мл) в ацетонитриле (50 мл) и смесь охлаждали до 5°С. К полученной суспензии порциями добавляли гидрохлорид метилового сложного эфира D-триптофана (85,5 г) и по каплям раствор диизопропилэтиламина (58,6 мл) в ацетонитриле (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, дважды промывали соляной кислотой (1 М) и дважды водой, сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая смесь бензиловых сложных эфиров (2R,2'R)- и (2S,2'R)-2-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-5-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (171,2 г) (промежуточные соединения 9 и 10), которую использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 2: Смесь бензиловых эфиров (2R,2'R)- и (2S,2'R)-2-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-5-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (138,9 г), щавелевой кислоты (180 г) и 1,3-пропандиола (87 мл) в ацетонитриле (1,5 л) нагревали при 40°С в течение 20 часов. После этого растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH 2Cl2/MeOH 99:1), получая смесь бензиловых сложных эфиров (9R,2'R)- и (9S,2'R)-9-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-1,5-диокса-8-азаспиро[5.5]ундекан-8-карбоновой кислоты (118 г). МН+ 536, R f 0,07 (CH2Cl2 /MeOH 99:1) (промежуточные соединения 11 и 12).
Стадия 3: К раствору смеси бензиловых эфиров (9R,2'R)- и (9S,2'R)-9-[2-(1H-индол-3-ил)-1-метоксикарбонилэтилкарбамоил]-1,5-диокса-8-азаспиро[5.5]ундекан-8-карбоновой кислоты (92,8 г) в метаноле (1 л) добавляли 10% палладий на угле (5 г). Полученную смесь гидрировали с Н 2 (1 атм) в течение ночи при комнатной температуре. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и оставшийся раствор концентрировали в вакууме, получая смесь метиловых сложных эфиров (2R,9'R)- и (2R,9'S)-2-[(1,5-диокса-8-азаспиро[5.5]ундекан-9-карбонил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (69,0 г). Rf 0,24 (CH 2Cl2/MeOH/NH4 OH 92:7,5:0,5) (промежуточные соединения 13 и 14).
Стадия 4: Смесь метиловых эфиров (2R,9'R)- и (2R,9'S)-2-[(1,5-диокса-8-азаспиро[5.5]ундекан-9-карбонил)амино]-3-(1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты (69,0 г) и уксусной кислоты (9 мл) в ацетонитриле (900 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали до примерно одной трети от ее первоначального объема. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией, получая (3R,9aS)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксан] (23,7 г, Rf 0,34 (Et2 O/MeOH 9:1)). Концентрирование фильтрата и очистка остатка флэш-хроматографией (SiO2, Et2O/MeOH 9:1) дают (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксан] (20,6 г, Rf 0,18 (Et2 O/MeOH 9:1) (промежуточное соединение 15).
Стадия 5: К суспензии гидрида лития-алюминия (10,6 г) в ТГФ (500 мил) добавляли по каплям раствор (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)гексагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-1,4-дион-7,2'-[1,3]диоксана] (20,6 г) в ТГФ (100 мл), и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 суток. После охлаждения до 5°С по каплям добавляли воду (9,2 мл), 2 М гидроксид натрия (водн., 18,4 мл) и опять воду (9,2 мл). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение еще одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксан] (19,7 г, Rf 0,16 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5)) (промежуточное соединение 16), которое без очистки использовали на следующей стадии.
Стадия 6: К раствору (3R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксана] (19,7 г) в дихлорметане добавляли диизопропилэтиламин (9,6 мл) при комнатной температуре и при 5°С, 3,5 бис(трифторметил)бензоилхлорид (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH 2Cl2/MeOH/NH4 OH 96:3,75:0,25), получая (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксан] (30,0 г). Rf 0,35 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 96:3,75:0,25) (соединение 10).
Стадия 7: Смесь (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидроспиро[2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7,2'-[1,3]диоксана] (30,0 г) в уксусной кислоте (150 мл) и 6 М соляной кислоты (150 мл) нагревали при 40°С в течение трех суток. После охлаждения до комнатной температуры добавляли дихлорметан (750 мл) и 2 М гидроксид натрия (водн., 1700 мл). Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH2Cl 2/MeOH 98:2), получая (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-он (21,7 г). Rf 0,12 (CH2 Cl2/MeOH 98:2) (соединение 11).
Стадия 8: К суспензии (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-она (5,6 г) в уксусной кислоте (75 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,78 г). Полученную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре и затем выливали в воду и подщелачивали 2 М гидроксидом натрия (водн.). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, суспендировали в толуоле и концентрировали в вакууме, получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7S,9aR)-7-гидрокси-3-(1H-индол-3-илметил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (5,7 г). Rf 0,35 (CH2 Cl2/MeOH 9:1) (соединение 12).
Стадия 9: К суспензии 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7S,9aR)-7-гидрокси-3-(1H-индол-3-илметил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (3,85 г) в ацетонитриле добавляли четырехбромистый углерод (11,6 г) и трифенилфосфин (9,18 г), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH 2Cl2/MeOH 98:2), получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,9aR)-7-бром-3-(1H-индол-3-илметил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (3,5 г). МН+ 588, Rf 0,38 (CH2Cl2/MeOH 97:3) (промежуточное соединение 17).
Стадия 10: Смесь 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,9aR)-7-бром-3-(1H-индол-3-илметил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (2,94 г) и морфолина (0,92 мл) в ацетонитриле (100 мл) нагревали при 80°С в течение 40 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO2, CH 2Cl2/MeOH/NH4 OH 980:18,75:1,25), получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)7-морфолин-4-илоктагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (1,6 г, Rf 0,33 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5)) (соединение 13) и 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7S,9aR)-3-(1Н-индол-3-илметил)-7-морфолин-4-илоктагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (1,28 г, Rf 0,27 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5)) (соединение 14).
Аналогичным образом были получены соединения 15-23 и 33-40.
Пример 4 (см. схему 3)
Смесь (3R,9aR)-2-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-3-(1H-индол-3-илметил)октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-7-она (0,785 г, см. пример 3, стадии 1-7), пирролидона (0,107 г), уксусной кислоты (0,09 г) и триацетоборгидрида натрия (0,47 г) в 1,2-дихлорэтане (60 мл) перемешивали в течение трех суток при комнатной температуре. Полученную смесь выливали на воду, подщелачивали бикарбонатом натрия (5% водн. р-р) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl 2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5), получая [3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7R,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)-7-пирролидин-1-илоктагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанон (0,20 г, Rf 0,23 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5)) (соединение 24) и 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7S,9aR)-3-(1H-индол-3-илметил)-7-пирролидин-1-илоктагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)метанон (0,48 г, Rf 0,15 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 92:7,5:0,5)) (соединение 25).
Аналогичным образом были получены соединения 26-28.
Пример 5 (см. схему 3)
Стадия 1: К суспензии (3R,7S,9aR)-(3-бензил-7-гидроксиоктагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)метанона (3,3 г, получен аналогично примеру 3, стадии 1-8) в дихлорметане (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,4 мл) и метансульфонилхлорид (0,8 мл) при 5°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2 , CH2Cl2/MeOH 95:5), получая (3R,7S,9aR)-3-бензил-2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-7-ильный сложный эфир метансульфоновой кислоты (3,8 г). R f 0,67 (CH2Cl2 /MeOH 95:5) (промежуточное соединение 18).
Стадия 2: Смесь (3R,7S,9aR)-3-бензил-2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)октагидропиридо[1,2-a]пиразин-7-ильного эфира метансульфоновой кислоты (1,97 г) и морфолина (0,44 мл) в ацетонитриле (50 мл) нагревали при 80°С в течение 40 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (SiO 2, CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 980:18,75:1,25), получая 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7R,9aR)-3-бензил-7-морфолин-4-илоктагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (0,97 г, Rf 0,24 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 96:3,75:0,25)) (соединение 29) и 3,5-бис(трифторметил)фенил[(3R,7S,9aR)-3-бензил-7-морфолин-4-илоктагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]метанон (0,75 г, Rf 0,15 (CH2 Cl2/MeOH/NH4OH 96:3,75:0,25)) (соединение 30).
Аналогичным образом были получены следующие соединения:
соединения 31 и 32,
соединение 41: R f 0,11 (CH2Cl2 /MeOH/NH4OH 96:3,75:0,25),
соединение 42: Rf 0,06 (CH2Cl 2/MeOH/NH4OH 96:3,75:0,25),
соединение 43: Rf 0,08 (CH 2Cl2/MeOH/NH4 OH 96:3,75:0,25),
соединение 44: Rf 0,05 (CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 96:3,75:0,25),
соединения 45, 46, 55, 56, 58 и 59,
соединение 57: Rf 0,10 (CH 2Cl2/MeOH/NH4 OH 98:1,85:0,15).
Пример 6 (эфиры-пролекарства)
К раствору (3,5-бис(трифторметил)фенил)-[(3R,6R,8aR)-6-гидроксиметил-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]метанона (0,52 г) в ацетонитриле (40 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилэтиламин (0,17 мл) и раствор ацетилхлорида (0,8 мл) в ацетонитриле (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO2 , CH2Cl2/MeOH 97:3), получая 2-(3,5-бис(трифторметил)бензоил)-3-(1Н-индол-3-илметил)гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-6-илметиловый сложный эфир метансульфоновой-уксусной кислоты (0,32 г, R f 0,33 (CH2Cl2 /MeOH 97:3)) (соединение 47).
Аналогичным образом были получены следующие соединения:
соединение 48: R f 0,50 (CH2Cl2 /MeOH 97:3),
соединение 49: Rf 0,51 (CH2Cl2/MeOH 97:3),
соединение 50: Rf 0,50 (CH 2Cl2/MeOH 97:3),
соединение 51: Rf 0,12 (CH2Cl 2/MeOH 98:2),
соединение 52: Rf 0,47 (CH2Cl2/MeOH 95:5),
соединение 53: Rf 0,21 (CH 2Cl2/MeOH 97:3),
соединение 54.
Соединения по изобретению, как показано на примерах соединений 1-59, обладают высокой афинностью к NK 1-рецепторам с величиной рКi 1 -антагонистической активностью, патент № 2310656" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 7,0 в описанном выше опыте по связыванию. Как подробно показано в приведенных примерах, некоторые из этих соединений были использованы в качестве промежуточных при синтезе других соединений. Соединения по изобретению являются активными в сАМР тесте, значения их рА2 находятся в линейной связи со значениями их рКi. Некоторые из соединений, охватываемых изобретением, проникают через гематоэнцефалический барьер, о чем свидетельствует их активность при испытании с индуцированным агонистом нейрокинина подергиванием лап у песчанок. Данное свойство делает их полезными для лечения расстройств ЦНС.
Соед. | Х | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | n | 3 | 6 | 7 | a |
1 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | 1 | R | R | R | ||||
2 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | CH2OH | 1 | R | R | R | |||
3 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | CH2N(CH2 CH2)2O | 1 | R | R | S | |||
4 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | CH2N(CH2 CH2)2O | 1 | R | S | R | |||
5 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | ОН | CH2N(CH2CH 2)2O | 1 | R | R | S | ||
6 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 1 | R | S | S | |||
7 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 1 | R | R | S | |||
8 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 1 | R | R | R | |||
9 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 1 | R | S | R | |||
10 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | ОСН2СН2СН 2О | 2 | R | R | ||||
11 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | =О | 2 | R | R | ||||
12 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | ОН | 2 | R | R | R | |||
13 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
14 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
15 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | S | |||
16 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | S | |||
17 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | S | |||
18 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | S | |||
19 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | пиперидин-1-ил | 2 | R | R | R | |||
20 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | пиперидин-1-ил | 2 | R | S | R | |||
21 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | 2,6-диметилморфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
22 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | 2,6-диметилморфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
23 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | имидазол-1-ил | 2 | R | S | R | |||
24 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | пирролидин-1-ил | 2 | R | R | R | |||
25 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | пирролидин-1-ил | 2 | R | S | R | |||
26 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | диэтиламино | 2 | R | R | R | |||
27 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | диэтиламино | 2 | R | S | R | |||
28 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-иламино | 2 | R | RS | R | |||
29 | O | фенил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
30 | O | фенил | 3-CF 3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
31 | O | фенил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | S | |||
32 | O | фенил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | S | |||
33 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
34 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
35 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | 3-метоксиметилморфолин-4-ил | 2 | R | RS | R | |||
36 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | 3,5-бис(метоксиметил)морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
37 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | 3,5-бис(метоксиметил)морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
38 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил | 2 | R | RS | R | |||
39 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | транс-3,5-диметилморфолин-4-ил | 2 | R | RS | R | |||
40 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | цис-3,5-диметилморфолин-4-ил | 2 | R | RS | R | |||
41 | O | 3-индолил | 3-Cl | 5-Cl | морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
42 | O | 3-индолил | 3-Cl | 5-Cl | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
43 | O | 3-индолил | 3-CH 3 | 5-CH3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
44 | O | 3-индолил | 3-CH3 | 5-CH 3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
45 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-F | морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
46 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-F | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
47 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | CH 2OCOCH3 | 1 | R | R | R | |||
48 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | CH 2OCOC(CH3)3 | 1 | R | R | R | |||
49 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF3 | CH2OCO(CH 2)5CH3 | 1 | R | R | R | |||
50 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | CH2OCO(CH 2)8CH3 | 1 | R | R | R | |||
51 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | CH2OCO(CH 2)2CH3 | 1 | R | R | R | |||
52 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | CH2OCOCH 2OCOCH3 | 1 | R | R | R | |||
53 | O | 3-индолил | 3-CF 3 | 5-CF3 | СН 2ОН сложный эфир никотиновой кислоты | 1 | R | R | R | |||
54 | O | 3-индолил | 3-CF3 | 5-CF 3 | CH2OCOCH 2N(CH3)2 | 1 | R | R | R | |||
55 | O | 4-фторфенил | 3-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
56 | O | 4-фторфенил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
57 | O | 3-индолил | 2-CF3 | 5-CF 3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R | |||
58 | O | бензо[b]тиофен-3-ил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | R | R | |||
59 | O | бензо[b]тиофен-3-ил | 3-CF3 | 5-CF3 | морфолин-4-ил | 2 | R | S | R |
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/4985 пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)