диаминотиазолы, обладающие свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы 4
Классы МПК: | C07D277/42 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/426 1,3-тиазолы A61K31/427 не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца A61P35/00 Противоопухолевые средства |
Автор(ы): | ЧУ Синьцзи (US), ДИН Синцзи (US), ЯН Нань (US), КИМ Кюньцзинь (US), ЛОВИ Аллен Джон (US), МАККОМАС Уоррен Уилльям (US), МАЛЛИН Джр. Джон Гвилфойл (US), ТИЛЛИ Джефферсон Райт (US) |
Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2003-05-12 публикация патента:
27.11.2007 |
Изобретение относится к новым диаминотиазолам формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, а также к фармацевтической композиции на их основе. Соединения по настоящему изобретению ингибируют циклин-зависимую киназу 4 (Cdk4), являются селективными в отношении Cdk2 и Cdk1 и могут применяться для лечения или борьбы с раком, в частности с солидными опухолями. В общей формуле
R2 и R3 представляют собой водород; R4 выбран из группы, включающей низший алкил, С3-С 6циклоалкил, O-низший алкил, галоид, -NO 2, S-низший алкил, -CF3 и -CN; R 5 выбран из группы, включающей водород, O-низший алкил, низший алкил, галоид и -ОН, или, альтернативно, R 4 и R5 совместно с двумя атомами углерода и соединяющей их связью, принадлежащими бензольному циклу (С), к которому R4 и R 5 присоединены, могут образовывать цикл, состоящий из 5-6 атомов, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода и необязательно замещенный C1-С 4алкилом; R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR12, или, альтернативно, группа -NR 6R7 может являться циклом, состоящим из 5-6 атомов, необязательно включающим гетероатом, выбранный из азота или кислорода; R8 и R 9 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил; R10 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом, и -COOR12; R11 выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR 12; R12 является низшим алкилом; m принимает значения 1 или 2; и n принимает значения 0, 1 или 2; при условии, что в том случае, когда m принимает значение 2, а R4 является фтором, R 5 не является водородом, а также при том условии, что когда m принимает значение 2, а R4 является низшим алкилом, R5 не является гидроксилом. 5 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Соединение формулы
,
в котором O-R1 является группой, выбранной из
, и
R2 и R3 представляют тобой водород;
R4 выбран из группы, включающей низший алкил, C3-C 6циклоалкил, О-низший алкил, галоид, -NO 2, S-низший алкил, -СF3 и -CN;
R5 выбран из группы, включающей водород, O-низший алкил, низший алкил, галоид и -ОН,
или, альтернативно,
R4 и R5 совместно с двумя атомами углерода и соединяющей их связью, принадлежащими бензольному циклу (С), к которому R4 и R5 присоединены, могут образовывать цикл, состоящий из 5-6 атомов, включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода и необязательно замещенный С 1-С4алкилом;
R 6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, и -COOR12 ,
или, альтернативно,
группа -NR6 R7 может являться циклом, состоящим из 5-6 атомов, необязательно включающим гетероатом, выбранный из азота или кислорода;
R8 и R 9 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил;
R10 выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом, и -COOR12;
R11 выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR 12;
R12 является низшим алкилом;
m принимает значения 1 или 2; и
n принимает значения 0, 1 или 2;
при условии, что в том случае, когда m принимает значение 2, а R4 является фтором, R 5 не является водородом, а также при том условии, что когда m принимает значение 2, а R4 является низшим алкилом, R5 не является гидроксилом;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
2. Соединения по п.1, в которых R4 является галоидом.
3. Соединения по п.1 в которых R 4 является фтором.
4. Соединения по п.1, в которых R4 является низшим алкилом.
5. Соединения по п.9, в которых R4 является метилом.
6. Соединения по п.1, в которых R5 является галоидом или водородом.
7. Соединения по п.6, в которых R5 является фтором.
8. Соединения по п.1, в которых R4 является фтором, а R5 является O-метилом.
9. Соединение формулы
в котором R2 и R 3 представляют собой водород;
R4 выбран из группы, включающей низший алкил, С 3-С6циклоалкил, O-низший алкил, галоид, -NO2, S-низший алкил, -СF 3 и -CN;
R5 выбран из группы, включающей водород, O-низший алкил, низший алкил, галоид и -ОН, или, альтернативно,
R4 и R 5 совместно с двумя атомами углерода и соединяющей их связью, принадлежащими бензольному циклу (С), к которому R 4 и R5 присоединены, могут образовывать цикл, состоящий из 5-6 атомов, необязательно включающий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, и необязательно замещенный (С1-С4 )алкилом;
R6 и R7 независимо выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR12, или, альтернативно,
группа -NR6R7 может являться циклом, состоящим из 5-6 атомов, необязательно включающим гетероатом, выбранный из азота и кислорода;
R8 и R9 независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил;
R12 является низшим алкилом;
m принимает значения 1 или 2;
при условии, что в том случае, когда m принимает значение 2, а R 4 является фтором, R5 не является водородом, а также при том условии, что когда m принимает значение 2, а R4 является низшим алкилом, R 5 не является гидроксилом,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
10. Соединение по п.9, в которых m принимает значение 1.
11. Соединение формулы Iа согласно п.9, выбранное из группы, включающей
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-этил-3-фторфенил)метанон; соединение с трифторуксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-метокси-3-нитрофенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-метокси-3-нитрофенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-нитрофенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фениламино]-тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;
3-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-карбонил]бензонитрил;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этоксифенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-бромфенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-диметиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламино-2-метилпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-гидроксифенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
(R)-[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илпропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]-(3-фтор-4-гидроксифенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил) метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метилсульфанилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-трифторметилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил]бензо[1,3]диоксол-5-илметанон;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-изопропиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон;
1-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-бромэтанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-этиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диметиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метоксифенил)метанон; и
[4-Амино-2-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-метокси-фенил)метанон.
12. Соединение по п.9, в которых m принимает значение 2.
13. Соединение по п.12, выбранное из группы, включающей [4-Амино-2-[4-(3-аминопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон; и
[4-Амино-2-[4-(3-этиламинопропокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон.
14. Соединение формулы
,
в котором R2 и R 3 представляют собой водород;
R4 выбран из группы, включающей низший алкил, С 3-С6циклоалкил, галоид;
R 5 выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -ОН,
R10 выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR12;
R12 является низшим алкилом,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
15. Соединение по п.14, выбранное из группы, включающей
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;
(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон; и
(S)-[4-Амино-2-[4-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон, ацетат.
16. Соединение формулы
в котором R2 и R 3 представляют собой водород;
R4 выбран из группы, включающей низший алкил, С 3-С6циклоалкил, галоид;
R 5 выбран из группы, включающей водород, O-низший алкил, низший алкил, галоид и ОН;
R11 выбран из группы, включающей водород, низший алкил и -COOR 12;
R12 является низшим алкилом;
n принимает значения 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
17. Соединение по п.16, выбранное из группы, включающей
[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этил-4-фторфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-гидроксифенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(1-этилпирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил]-м-толилметанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-циклопропилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метилфенил)метанон; соединение с уксусной кислотой;
[4-Амино-2-[4-(пирролидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фтор-4-метоксифенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-этилфенил)метанон;
[4-Амино-2-[4-(пиперидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](4-гидрокси-3-пропилфенил)метанон;
трет-бутиловый эфир 3-[4-[4-амино-5-(3-фторбензоил)тиазол-2-иламино]фенокси]азетидин-1-карбоновой кислоты; и
[4-Амино-2-[4-(азетидин-3-илокси)фениламино]тиазол-5-ил](3-фторфенил)метанон.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы 4 (Cdk4) и селективностью в отношении Cdk2 и Cdk1, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, подходящая для парентерального введения.
20. Соединение по любому из пп.1-17, обладающее свойствами ингибитора циклин-зависимой киназы (Cdk4) и селективностью в отношении Cdk2 и Cdk1.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D277/42 амино- или иминогруппы, замещенные углеводородными радикалами, содержащими или не содержащими заместители
Класс C07D417/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/427 не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства