крем для лечения кожи, поврежденной солнцем

Формула изобретения

1. Крем для лица для наружного лечения видимых солнечных повреждений, вызванных процессами, включающими в себя воздействие свободных радикалов, активные ингредиенты которого находятся в носителе на водной основе, отличающийся тем, что 0,5-7 мас.% D,L- -липоевой кислоты, 0,05-0,5 мас.% кофермента Q-10 и 0,01-3 мас.% ацетил-L-карнитина гидрохлорида составляют эти активные ингредиенты, и что носитель на водной основе содержит 20-80 мас.% воды и 1-40 мас.% каприлового/капринового триглицерида.

2. Крем по п.1, отличающийся тем, что он содержит 5 мас.% D,L- -липоевой кислоты, 0,3 мас.% кофермента Q-10 и 0,03 мас.% ацетил-L-карнитина гидрохлорида.

3. Крем по п.1, отличающийся тем, что он содержит 1 мас.% D,L- -липоевой кислоты, 0,3 мас.% кофермента Q-10 и 0,03 мас.% ацетил-L-карнитина гидрохлорида.

4. Способ приготовления крема по п.1, включающий стадии растворения активного ингредиента, представляющего собой D,L- -липоевую кислоту, в каприловом/каприновом триглицериде перед смешиванием с остальными компонентами данного крема, и добавления каприлового/капринового триглицерида с растворенной D,L- -липоевой кислотой к носителю на водной основе.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к крему типа, описанного в ограничительной части п.1 формулы изобретения, для местного лечения кожи, имеющей видимые фотоповреждения, вызванные процессами, включающими в себя воздействие свободных радикалов.

Кроме того, изобретение относится к наполнителю для указанного крема в соответствии с тем, как описано ниже, и способу приготовления крема, как описано в п.4 формулы изобретения.

В любую эпоху и на любой стадии развития люди использовали различные средства улучшения своей внешности и юный внешний вид все более и более идеализировался. Индивидуальные характеристики человека строго связаны с тем, как выглядит его лицо. В связи с этим разработаны кремы и косметика для лица, позволяющие подчеркивать и усиливать юношеские черты и скрывать и уменьшать признаки старения. Кроме того, юный внешний вид может быть усилен наличием загара.

Клетки кожи повреждаются в результате воздействия солнечного света и УФ-излучения, которое в конце концов вызывает видимое повреждение, то есть фотоповрежденную кожу, характеризующуюся локальной чрезмерной пигментацией, дряблостью, мелкими линиями, морщинами, увеличенными порами, мешками под глазами и развитием черных или потемневших пробок в сальных железах. Состояние фотоповрежденной кожи ухудшается в результате курения, несоответствующего питания, болезни и стресса.

В настоящее время принято считать, что фотоповреждение кожи вызывается действием короткоживущих промежуточных соединений кислорода и азота, известных как свободные радикалы, которые большей частью образуются в митохондриях клетки. Свободные радикалы могут повреждать генетический материал клеток и митохондрий, а также снижать продуцирование энергии митохондриями. Так как свободные радикалы встречаются повсеместно, на клеточном уровне существуют определенные механизмы защиты, включающие в себя взаимодействие антиоксидантных питательных веществ, репаративных ферментов и различных механизмов адаптации.

Нерепарированные повреждения накапливаются, приводя к постепенному уменьшению продуцирования энергии и увеличению продуцирования свободных радикалов.

Постоянно предпринимаются усилия, направленные на то, чтобы оказать воздействие на кожу и остановить или задержать развитие фотоповреждения кожи путем местного применения антиоксидантных соединений. Одним из таких примеров является ослабление фототоксического ответа путем использования антиоксидантных витаминов С и Е.

Имеется также реальное доказательство того, что антиоксиданты могут действовать как противовоспалительные агенты на клеточном уровне, ингибируя активацию определенных связанных с воспалением ферментов (киназ), равно как и транскрипционных факторов, таких как ядерный фактор кВ. Употребление антиоксидантов на коже может предотвращать экспрессию генов провоспалительных цитокинов, таких как TNF- , IL-1, IL-2, IL-6 и IL-8, которые все являются существенными для возникновения воспалительных ответов на воздействие солнца.

Большое количество существующих кремов содержит активные ингредиенты, обладающие способностью «улавливать» радикалы. Одним из таких ингредиентов является ретиноевая кислота, до настоящего времени единственный ингредиент, относительно которого имеется научное согласие в том, что это соединение в некотором отношении может оказывать позитивное воздействие на фотоповрежденную кожу.

Другие кремы описаны в WO 00/53176 (содержит комбинацию липоевой кислоты и аминокислоты цистеина), в ЕР 0945127 (может содержать ацетилкарнитин в комбинации с другими антиоксидантами, например липоевой кислотой), в DE 19806947 А1 (может содержать ацетилкарнитин и Q-10) и US 5912272 (содержит Q-10). Кроме того, имеются отдельные кремы, содержащие антиоксиданты, которые совместно способствуют продуцированию энергии в клетках. Общим для этих кремов является то, что подразумевается, что они оказывают влияние на изменения кожи, связанные со старением, которое едва ли можно считать уникальным. Ни для какого из упомянутых выше кремов не заявлены синергические эффекты между липоевой кислотой, Q-10 и ацетилкарнитином в сбалансированных пропорциях.

Данным изобретением решается задача создания крема, обладающего способностью уменьшать в значительной степени видимые признаки фотоповреждения кожи. Это достигается благодаря использованию крема, созданного в соответствии с данным изобретением, чьи отличительные признаки указаны в п.1 формулы изобретения.

Подобно ретиноевой кислоте этот крем уменьшает видимые признаки фотоповреждения кожи, не вызывая побочных эффектов, типичных для ретиноевой кислоты.

В начальной стадии некоторые люди могут иметь сильную реакцию на то количество d,l- -липоевой кислоты, которое присутствует в креме такого типа, в связи с чем данным изобретением предусматривается использование крема с меньшим количеством d,l- -липоевой кислоты. Отличительные признаки этого крема указаны в п.3 формулы изобретения.

Задача, решаемая данным изобретением, состоит также в создании носителя, который может заключать в себя и стабилизировать активные ингредиенты крема и из которого они могут действовать оптимальным образом в течение достаточно длительного периода времени. Отличительные признаки предложенного носителя указаны ниже.

В задачу, решаемую данным изобретением, также входит создание способа диспергирования и эмульгирования d,l- -липоевой кислоты в этом носителе при производстве крема. Это достигается способом, охарактеризованным в п.4 формулы изобретения.

Липоевая кислота представляет собой эффективный жиро- и водорастворимый антиоксидант, который может синтезироваться растениями, равно как и животными. Антиоксидантная активность присутствует как у ее окисленной, так и у восстановленной формы дигидролипоевой кислоты. Липоевая кислота эффективно улавливает, inter alia, гидроксильные радикалы, синглетный кислород и оксид азота(V) и действует как модулятор воспалительного ответа в клетке. По меньшей мере теоретически, размер и характеристики растворимости данной молекулы должны создавать лучшие условия для клинического воздействия на кожу по сравнению с другими признанными антиоксидантами. При местном нанесении на кожу липоевая кислота быстро проникает через роговой слой эпидермиса и может быть обнаружена в дерме в пределах приблизительно 4 часов. Липоевая кислота легко трансформируется в свою восстановленную форму и эффекты как липоевой, так и дигидролипоевой кислоты после экзогенного применения липоевой кислоты очевидны как на внутри-, так и на внеклеточном уровне.

Кофермент Q-10, как и липоевая кислота, может синтезироваться как растениями, так и животными. Аутосинтез Q-10 у людей происходит через мевалонатный путь, в котором синтезируются различные жиры и жироподобные вещества. Q-10 действует как антиоксидант в своей восстановленной форме, в форме убихинола. Концентрация убихинола в сравнении с другими антиоксидантами особенно высока в эпидермисе в противоположность дерме. Это можно интерпретировать как большую необходимость в антиоксидантной защите эпидермиса с помощью убихинола. Ассимиляция Q-10, нанесенного на кожу, происходит относительно быстро и определяется концентрацией и продолжительностью контакта. Когда Q-10 нанесен на кожу в виде раствора в этиловом спирте, после проникновения через роговой слой эпидермиса приблизительно 20% его достигает живой части эпидермиса и 2% дермы.

Кроме их антиоксидантных свойств, и липоевая кислота, и Q-10 играют фундаментальную роль в процессе продуцирования энергии клеткой. Липоевая кислота присутствует в нескольких ферментативных системах в цикле лимонной кислоты митохондрии. Показано, что обогащение липоевой кислотой улучшает работу митохондрии и может реверсировать некоторые из процессов, вовлеченных в старение. Q-10 формирует часть цепи переноса электронов, где данное вещество увеличивает электронную передающую способность, равно как и электрический потенциал на поверхности внутренней мембраны митохондрии.

Другое вещество, включенное в состав крема по настоящему изобретению, представляет собой ацетилкарнитин. Ацетилкарнитин включен в состав крема ввиду его способности в каталитических количествах восстанавливать окисление жирных кислот митохондрии, которое ослаблено в старых митохондриях.

В контролируемых исследованиях показано, что Q-10 в определенной степени оказывает воздействие на фотоповрежденную кожу. Ацетилкарнитин обнаружен в различных продуктах по уходу за кожей, но без каких-либо сообщений об его влиянии на фотоповрежденную кожу. В открытом неконтролируемом клиническом исследовании было показано, что липоевая кислота оказывает определенное воздействие на фотоповрежденную кожу.

Комбинирование липоевой кислоты с Q-10 и ацетилкарнитином в определенных количествах дает замечательный синергический эффект, при котором комбинация всех трех веществ приводит к усилению воздействия на фотоповрежденную кожу по сравнению с отдельно взятыми липоевой кислотой, Q-10 и ацетилкарнитином в одном и том же носителе.

Крем, описанный в настоящем изобретении, содержит носитель на водной основе, который был специально разработан для диспергирования и эмульгирования липоевой кислоты, Q-10 и ацетилкарнитина. Кроме этого, компоненты носителя предназначены для придания крему подходящей консистенции и действуют как смягчающий агент, а также как агент, сохраняющий влагу. Подходящий препарат для получения указанного синергического эффекта имеет следующие ингредиенты: от 0,5 до 7 мас.% d,l- -липоевой кислоты, предпочтительно 5,0 мас.%; от 0,05 до 0,5 мас.% кофермента Q-10, где 0,3 мас.% является сбалансированным количеством; от 0,01 до 3 мас.% ацетил-l-карнитина гидрохлорида, где 0,03 мас.% является сбалансированным количеством; и они включены в идеальный носитель, составляющий основную формулу для вышеупомянутых ингредиентов, содержащий 20-80 мас.% воды, где 46,32 мас.% является сбалансированным количеством; 5-50 мас.% ксантановой смолы в 2%-ном водном растворе, где 15,0 мас.% является сбалансированным количеством; 1-40 мас.% каприлового/капринового триглицерида, где 13,0 мас.% является сбалансированным количеством; 1-25 мас.% миндального масла (Prunus dulcis), где 4,0 мас.% является сбалансированным количеством; 0,5-10 мас.% стеарата ПЭГ-75, где 3,3 мас.% является сбалансированным количеством; 0,5-10 мас.% глицерилстеарата, где 2,7 мас.% является сбалансированным количеством; 1-10 мас.% цетеарилового спирта, где 3,0 мас.% является сбалансированным количеством; 1-10 мас.% диметикона, где 3,0 мас.% является сбалансированным количеством; 1-15 мас.% глицерина, где 3,0 мас.% является сбалансированным количеством; 0,1-1,0 мас.% феноксиэтанола, где 0,355 мас.% является сбалансированным количеством; 0,05-1,0 мас.% метилпарабена, где 0,085 мас.% является сбалансированным количеством; 0,005-0,5 мас.% бутилпарабена, где 0,02 мас.% является сбалансированным количеством; 0,005-0,5 мас.% этилпарабена, где 0,02 мас.% является сбалансированным количеством; 0,005-0,5 мас.% пропилпарабена, где 0,01 мас.% является сбалансированным количеством; 0,005-0,5 мас.% изобутилпарабена, где 0,01 мас.% является сбалансированным количеством; 0,05-5 мас.% гидроксида натрия в 10%-ном водном растворе, где 0,4 мас.% является сбалансированным количеством; 0,05-5 мас.% отдушки, где 0,25 мас.% является сбалансированным количеством, и 0,05-5 мас.% карбомера, где 0,2 мас.% является сбалансированным количеством.

Крем для лица получали следующим образом: брали D,L- -липоевую кислоту, растворяли ее в каприловом триглицериде, приготавливали носитель на водной основе, добавляли к этому носителю каприловый триглицерид с растворенной D,L- -липоевой кислотой, после чего указанные ингредиенты перемешивали.

С целью клинического подтверждения эффектов данного крема на структуру кожи лица с участием квалифицированного персонала из дерматологического отделения Karolinska hospital было проведено традиционное клиническое исследование. В исследовании принимали участие 32 пациента женского пола в возрасте от 40 до 75 лет, имеющих типы кожи соответственно I, II и III по Фицпатрику (Fitzpatrick) (Validity and Practicality of Sun-Reactive Skin Types I through VI, Archives of Dermatology, Vol.124, p.869-871, June 1988). На пациентах применяли случайным образом кодированный verum (истинный) крем для левой или правой стороны лица и крем-плацебо для другой стороны лица. Verum-крем был составлен в соответствии с представленным здесь изобретением, а крем-плацебо имел идентичную композицию за исключением того, что отсутствовала липоевая кислота. Кремы накладывали каждое утро и вечер в течение испытательного периода продолжительностью двенадцать недель. В начале испытания обученной медсестрой-исследователем были сделаны точные силиконовые реплики около угла глазной щели левой и правой стороны лица соответственно. Каждая пациентка была сфотографирована специализированным по коже фотографом и подвергнута оценке врачом с учетом одиннадцати различных аспектов. Оценка врачом была повторена в пяти разных случаях, последний случай имел место в конце испытательного периода. Создание силиконовых реплик и фотографирование были повторены в конце испытательного периода теми же самыми профессионалами.

Оценки, сделанные врачом в конце испытательного периода, сравнивали с оценками, сделанными в начале испытания (клиническая оценка). Ту же самую процедуру использовали с фотографическим сравнением (фотографическая оценка). Силиконовые реплики в конце испытательного периода сравнивали с соответствующими репликами в начале испытательного периода, используя лазерную профилометрию (лазерное профилометрическое измерение). Компьютерная лазерная профилометрия представляет собой объективную систему для количественного анализа изменений в структуре поверхности кожи. Окончательно сами участники оценили результат лечения, используя форму оценки в четырех случаях в течение испытательного периода, последний раз в конце этого периода.

В клинической и фотографической оценках, так же как в самооценках общего внешнего вида, использовали следующую шкалу: 1 = хуже, 2 = никаких изменений не идентифицировано, 3 = едва заметное/заметное улучшение, 4 = умеренное - очевидное улучшение, 5 = явное - резко выраженное улучшение. Лазерные профилометрические измерения показывают изменение, рассчитанное в процентах от начальной величины. При оценке результатов испытания использовали согласованный парный тест Вилкоксона (Wilcoxon). Результаты представлены на Фиг.1-4. Фиг.1 (самооценка) р=0,0015; Фиг.2 (фотографическая оценка) р=0,025; Фиг.3 (клиническая оценка) р=0,033; Фиг.4 (лазерное профилометрическое измерение) р<0,001.