офтальмические композиции, содержащие аскомицин

Формула изобретения

1. Стабилизированная водная офтальмическая композиция, применяемая для лечения опосредуемых иммунной системой состояний глаза, включающая 0,005-3,0 мас.% на общую массу композиции аскомицина или его производных, таких как FK506, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин и аналоги FK506, которые сохраняют основную структуру FK506 и обладают иммунологическими свойствами, и от 0,05 до 10 мас.% на общую массу композиции по меньшей мере одного полимера, выбранного из ряда, включающего

I) сополимер или блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена и

II) гомо- или сополимер акриловой кислоты.

2. Композиция по п.1, где гомо- или сополимер акриловой кислоты является сшитым.

3. Композиция по п.1, где указанная стабилизированная композиция дополнительно содержит повышающий тоничность агент, буфер и консервант.

4. Композиция по п.1, где указанная стабилизированная композиция дополнительно содержит офтальмический носитель.

5. Композиция по п.1, где аскомицином или его производным является 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.

6. Применение стабилизированной композиции по одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемых иммунной системой состояний глаза.

7. Применение по п.6, где опосредуемым иммунной системой состоянием является «сухой глаз».

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к офтальмическим композициям, например гелям, содержащим аскомицин или соединение из класса FK506, которые предназначены для применения один раз в день.

Известно, что офтальмические композиции, как правило, применяют 2-4 раза в день, причем такое многократное применение на практике не является оптимальным, что обусловлено, например, тем, что для осуществления оптимального лечения пациент всегда должен иметь при себе лекарственное средство и пациент вынужден отвлекаться несколько раз в день. Такое многократное введение лекарственного средства, в частности офтальмической композиции, как правило, связано с проблемами передозировки и/или недостаточной дозировки. Передозировка, как правило, может вызывать раздражение глаза, в то время как недостаточная дозировка, как правило, может приводить к возобновлению симптомов.

Таким образом, существует необходимость в создании офтальмических лекарственных средств, предназначенных для так называемого once-a-day administration (введения один раз в день).

FK506 представляет собой известный антибиотик из класса макролидов, который продуцируется штаммом Streptomyces tsukubaensis No 9993. Он является также эффективным иммунодепрессантом. Структура FK506 приведена в приложении к справочнику Merck Index, 11-е изд. в пункте А5. Методы получения FK506 описаны в ЕР 184162. Известно большое количество производных, антагонистов, агонистов и аналогов FK506, которые сохраняют основную структуру FK506 и обладают по меньшей мере одним из его биологических свойств (например, иммунологическими свойствами). Такие соединения описаны в многочисленных публикациях, например в ЕР 184162, ЕР 315978, ЕР 323042, ЕР 423714, ЕР 427680, ЕР 465426, ЕР 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, ЕР 484936, ЕР 532088, ЕР 532089, ЕР 569337, ЕР 626385, WO 93/5059 и т.п. Ниже в настоящем описании аскомицины и их производные, включая FK506, обозначены как "аскомицины".

Предпочтительными аскомицинами для применения согласно настоящему изобретению являются FK506; 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, описанный в примере 66а ЕР 427680 (ниже обозначенный как соединение А); {[1Е-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-этил-6,16,20-тригидрокси-4-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-15,17-диметокси-5,11,13,19-тетраметил-3-окса-22-азатрицикло [18.6.1.0(1,22)]гептакоз-10-ен-2,8,21,27-тетраон, описанный в примерах 6d и 71 ЕР 569337; и {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)], 13R, 14S, 17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R}17-этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0(4,9)]октакоза-5,18-диен-2,3,10,16-тетраон, также известный как 5,6-дегидроаскомицин, описанный в примере 8 ЕР 626385. Наиболее предпочтительным является соединение А.

При создании изобретения было установлено, что содержащие аскомицин композиции могут быть приготовлены в форме, пригодной для введения один раз в день, которая обеспечивает терапевтическое действие аскомицина на глаз в течение более 24 ч, причем такие композиции неожиданно обладают хорошей переносимостью. Кроме того, указанные композиции, предназначенные для введения один раз в день, приводят к эффективным и более воспроизводимым клиническим действиям в отношении пациента, подвергающегося лечению.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является офтальмическая композиция, приспособленная для введения аскомицина один раз в день (ниже они обозначены как композиции, предлагаемые в изобретении).

Концентрация аскомицина предпочтительно составляет приблизительно 0,005-3,0%, более предпочтительно 0,01-1,5% в пересчете на общую массу композиции. При необходимости композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме суспензии, например, содержащей частицы аскомицина, например, средний диаметр частиц которой составляет 0,2-900 нм.

При создании изобретения были созданы композиции, обладающие умеренной вязкостью при 20-25°С, например, от 50 до 2000 мП, например, приблизительно от 100 до 1000 мП, которые удобны для применения. При введении в глаз вязкость композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может увеличиваться или уменьшаться. Предпочтительно при введении композиции в глаз ее вязкость уменьшается. Кроме того, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают очень высокой способностью удерживаться после введения в глаз.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, пригодные для офтальмических композиций. Например, эксципиенты и/или композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, не должны оказывать существенного воздействия ни на слезную систему, ни на слезный слой в глазу.

Информация о свойствах, составах и характеристиках описана, например, в стандартных справочниках, таких как Fiedler H.P. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1996, из-во Cantor, Аулендорф, Германия; и Kibbe A.H. Handbook of Pharmaceutical Excipients, совместная публикация издательства Pharmaceutical Press, Лондон, Великобритания и Американской фармацевтической ассоциации (American Pharmaceutical Association), Вашингтон, США, 2000; а также в инструкциях производителей, содержание указанных документов включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, как правило, могут содержать (1.) биосовместимые полимеры(загустители). Такой полимер может представлять собой термообратимый полимер, например полимер, который увеличивает вязкость композиции при повышении температуры. Кроме того, такие полимеры могут обладать свойством прилипать к слизистой оболочке.

Можно применять широкое разнообразие полимеров, но при создании изобретения было установлено, что наиболее предпочтительными являются следующие соединения:

1.1.

сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и предпочтительно блок-сополимеры. Предпочтительно количество полиоксипропиленовых звеньев в полимере составляет от приблизительно 10 до приблизительно 60. Предпочтительно количество полиоксиэтиленовых звеньев составляет от приблизительно 10 до приблизительно 150. Примерами являются известные сополимеры, поступающие в продажу под товарными знаками Lutrol® и Poloxamer® (Fiedler, в указанном месте, сс.1200, 1203; Handbook of Pharmaceutical Excipients, в указанном месте, с.386), и прежде всего Poloxamer® 407 и Lutrol® F127, которые имеют температуру плавления приблизительно 52-57°С.

1.2.

гомо- и сополимеры акриловой кислоты, предпочтительно сшитые, предпочтительно карбоксиполиметилен. Предпочтительные молекулярные массы составляют от приблизительно 500000, предпочтительно от 1000000 до приблизительно 10000000 Да. Предпочтительно содержание кислотных групп составляет от 56 до 68% в пересчете на общую массу полимера.

Предпочтительно полимер является сшитым с полиолом, например,

1.2.1.

с дивинилгликолем, таким как продукт, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Noveon® от фирмы BFGoodrich, и в частности Noveon® AA-1, или

1.2.2. с аллилсахарозой или аллилпентаэритритолом, таким как продукт, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Carbopol® от фирмы BFGoodrich. Примеры включают продукты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Carbopol®, и в частности Carbopol® 934P, 974Р, 980, 981 и 984.

Точные количества компонентов полимера/загустителя можно варьировать в широких пределах, например, для приготовления композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, обладающей указанной выше вязкостью. Например, это количество может составлять от, например, 0,05 до 10% в пересчете на общую массу композиции.

Предпочтительным объектом настоящего изобретения являются офтальмические композиции, содержащие аскомицин и по меньшей мере один полимер, такой как I) сополимер или блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена и II) сшитый полимер акриловой кислоты, например, описанный выше, например, адаптированный для местного введения в глаз один раз в день. Предпочтительно оба компонента полимера/загустителя I) и II) присутствуют в массовом соотношении I):II), составляющем, например, от 1:200 до 1:5, например от 1:50 до 1:20.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать дополнительно (2.) агент, повышающий тоничность. Пригодными агентами для повышения тоничности являются, например,

2.1 ионные соединения, такие как галогениды щелочного металла или щелочно-земельного металла, например CaCl ₂, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr или NaCl или борная кислота, и/или

2.2 неионные соединения, такие как мочевина, глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза.

Как правило, в готовую к применению офтальмическую композицию добавляют повышающий тоничность агент в количестве, достаточном для достижения осмоляльности приблизительно от 50 до 1000 мосмолей, предпочтительно от 100 до 400 мосмолей, более предпочтительно от 200 до 400 мосмолей и еще предпочтительно от 280 до 350 мосмолей.

Для регулирования значения рН, предпочтительно до физиологического значения рН, добавляют (3.) фармацевтически приемлемую буферную систему. Примерами буферов являются ацетатный, аскорбатный, бикарбонат/карбонатный, цитратный, глюконатный, лактатный, фосфатный, пропионатный и трометаминовый (трис(гидроксиметил)аминометан, Трис)буферы. Предпочтительным является трометаминовый буфер. Как правило, буфер добавляют в количестве, обеспечивающем достижение и поддержание значения рН в физиологически переносимом диапазоне. Диапазон значений рН, как правило, составляет от 4 до 9, предпочтительно от 4,5 до 8,5, более предпочтительно от 5,0 до 8,2.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать (4.) консервант, например, для хранения или для ингибирования роста микроорганизмов после открытия герметичного контейнера, содержащего такую композицию, в результате чего композиция подвергается воздействию воздуха. Консерванты, как правило, можно выбирать, например, из ряда, включающего

4.1. производные четвертичного аммония, такие, например, как бензалконийхлорид (N-бензил-N-(С ₈-С₁₈-алкил)-N,N-диметиламмонийхлорид), бензоксонийхлорид, цетримид (гексадецилтриметиламмонийбромид) или т.п.,

4.2. тиосалицилаты алкилртути, такие, например, как тиомерсал, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути или борат фенилртути,

4.3.	парабены, такие, например, как метилпарабен или пропилпарабен,

4.4. спирты, такие, например, как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтанол,

4.5. производные бигуанида, такие, например, как хлоргексидин- или полигексаметиленбигуанид,

4.6. перборат натрия,

4.7. имидазолидинилмочевина, известная и поступающая в продажу под товарным знаком Germal®II,

4.8. сорбиновая кислота,

4.9.	стабилизированные оксихлор-комплексы, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Purite®,

4.10. смола, полученная реакцией поликонденсации полигликоля и полиамина, известная и поступающая в продажу под товарным знаком Polyquart® от фирмы Henkel KGaA, и/или

4.11. смесь любых компонентов 4.1-4.10.

Предпочтительными консервантами являются производные четвертичного аммония, прежде всего бензалконийхлорид и цетримид. При необходимости к офтальмической композиции добавляют консервант в количестве, достаточном для обеспечения защиты от вторичного загрязнения, вызываемого бактериями и грибами, в процессе применения, при этом предпочтительные консерванты присутствуют, например, в количестве приблизительно 0,001-0,02%.

Для фармацевтической композиции может дополнительно потребоваться наличие (5.) солюбилизатора. Пригодным солюбилизатором для указанной выше композиции является, например,

5.1. октилфеноксиполи(этиленокси)этанол (тилоксапол), известный и поступающий в продажу под товарным знаком Triton®, например Triton® WR 1339 (Fiedler, в указанном месте, с.1609),

5.2. эфир полиэтиленгликоля, глицерина и жирной кислоты. Эфир жирной кислоты может представлять собой моно- и/или ди- и/или триэфир жирной кислоты. Жирные кислоты могут представлять собой как насыщенные, так и ненасыщенные жирные кислоты с длиной цепи, например, C₈-C₂₀.

Полиэтиленгликоли могут содержать, например, от 5 до 40 [СН ₂-СН₂-О]-звеньев, например 5 или 30 звеньев. Наиболее пригодными являются полиэтиленгликоль(15)глицеринмоностеарат или полиэтиленгликоль(15)глицеринмоноолеат, поступающие в продажу, например, под товарным знаком TGMS®-15 или TGMO®-15 соответственно, например от фирмы Nikko Chemicals Co., Ltd. Кроме того, можно применять полиэтиленгликоль(30)глицеринмоноолеат, поступающий в продажу, например, под товарным знаком Tagat® О, например от фирмы Goldschmidt (H. Fiedler, в указанном месте, том 2, cc.1502-1503). Кроме того, можно применять эфир полиэтиленгликоля, глицерина и C₈-С₁₀ -жирной кислоты, содержащий 5-10 [СН₂-СН ₂-O]-звеньев, например 7 звеньев, например Cetiol® HE или Labrasol®;

5.3. эфиры полиоксиэтилена и С _8-20-жирной кислоты, например эфиры полиоксиэтилена и стеариновой кислоты, известные и поступающие в продажу под товарным знаком Myrj® (Fiedler, в указанном месте, 2, с.1042) или Brij® (Fiedler, в указанном месте, с.259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, в указанном месте, с.367). Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является Myrj® 52, имеющий D ²⁵ приблизительно 1,1, температуру плавления приблизительно 40-44°С, величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно 0-1 и число омыления приблизительно 25-35,

5.4. простые глицериновые эфиры (Fiedler, в указанном месте, с.701),

5.5. циклодекстрины, например -, - или -циклодекстрин, например, алкилированные, гидроксиалкилированные, карбоксиалкилированные или алкилоксикарбонилалкилированные производные, или моно- или дигликозил- -, - или -циклодекстрин, моно- или димальтозил- -, - или -циклодекстрин, или панозилциклодекстрин, например, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Cavamax® или Cavasol® от фирмы Wacker Chemie. Наиболее предпочтительным продуктом из этого класса является гидроксипропил- -циклодекстрин, известный и поступающий в продажу под товарным знаком Cavasol® W7 HP или Cavasol® W8 HP. Можно применять также смесь циклодекстринов;

5.6. эфиры полиоксиэтиленсорбитана и С_8-20-жирной кислоты (полисорбаты), например, получаемые путем сополимеризации этиленоксида и эфиров жирной кислоты и сорбита, и их ангидридов, например, моно- и трилауриловых, пальмитиловых, стеариловых и олеиловых эфиров, например, известных и поступающих в продажу под товарным знаком Tween® (Fiedler, в указанном месте, с.1615), включая продукты под товарным знаком Tween®

20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат],

21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат],

40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат],

60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат],

65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат],

80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат],

81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат],

85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат].

Наиболее предпочтительными продуктами из этого класса являются Tween®20 и Tween®80;

5.7. продукты взаимодействия природных или гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля, т.е. полиоксиэтиленгликолированные природные или гидрогенизированные растительные масла, например, полиоксиэтиленгликолированные природные или гидрогенизированные касторовые масла. Такие продукты можно получать известным методом, например, путем взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла или его фракций с этиленоксидом, например, в молярном соотношении от приблизительно 1:35 до приблизительно 1:60, с необязательным удалением из продукта компонентов, представляющих собой свободный полиэтиленгликоль, например, согласно методам, описанным в немецких выложенных заявках на патент 1182388 и 1518819. Особенно предпочтительными являются различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под товарным знаком Cremophor. Наиболее предпочтительными продуктами являются Cremophor RH 40, имеющий число омыления приблизительно 50-60, кислотное число 1, йодное число 1, содержание воды (по Фишеру (Fischer) 2%, n_D ⁶⁰ приблизительно 1,453-1,457 и величину ГЛБ приблизительно 14-16; Cremophor RH 60, имеющий число омыления приблизительно 40-50, кислотное число 1, йодное число 1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно 4,5-5,5%, n_D ²⁵ приблизительно 1,453-1,457 и величину ГЛБ приблизительно 15-17; и Cremophor EL, имеющий молекулярную массу (измеряемую методом паровой осмометрии) приблизительно 1630, число омыления приблизительно 65-70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно 28-32 и n _D ²⁵ приблизительно 1,471 (см. Fiedler, в указанном месте, cc.326-327). Для указанных целей можно применять также различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под товарным знаком Nikkol, например, Nikkol HCO-60. Указанный продукт NIKKOL HCO-60 представляет собой продукт реакции гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, имеющий следующие характеристики: кислотное число приблизительно 0,3; число омыления приблизительно 47,4; гидроксильное число приблизительно 42,5, рН (5%) приблизительно 4,6; Color APHA приблизительно 40; температуру плавления приблизительно 36,0°С; температуру замерзания приблизительно 32,4°С; содержание Н ₂О (%, KF) приблизительно 0,03, и/или

5.8. смеси компонентов, перечисленных в 5.1-5.7.

Особенно предпочтительными солюбилизаторами являются Cremophor EL, Cremophor RH 40, тилоксапол и циклодекстрины. Применяемая концентрация зависит, прежде всего, от концентрации действующего вещества. Добавляемое количество, как правило, должно быть достаточным для солюбилизации действующего вещества. Например, соотношение концентраций солюбилизатора и действующего вещества может составлять от 0,1 до 5000, предпочтительно от 0,5 до 1000, например от 1 до 500.

В композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно включать дополнительные эксципиенты, которые, в частности, могут выполнять объединенную функцию стабилизатора/солюбилизатора. Таким комбинированным стабилизатором/солюбилизатором может служить, например, циклодекстрин или смесь циклодекстринов. Предпочтительно циклодекстрин выбирают, в частности, из группы, включающей -циклодекстрин, -циклодекстрин, -циклодекстрин, гидроксипропил- -циклодекстрин, гидроксипропил- -циклодекстрин, диметил- -циклодекстрин, метилированный случайным образом -циклодекстрин и диметил- -циклодекстрин. Его количество, как правило, составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 90 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 20 мас.%.

Офтальмические композиции могут содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как (6.) эмульгаторы, (7.) смачивающие агенты или (8.) наполнители, такие, например, как полиэтиленгликоли (Fiedler, в указанном месте, с.2108, Handbook of Pharmaceutical Excipients, в указанном месте, с.392), например ПЭГ 200, 300, 400 и 600 или Carbowax® 1000, 1500, 4000, 6000 и 10000.

Ниже перечислены другие эксципиенты, которые можно применять, однако они никоим образом не ограничивают объем возможных эксципиентов. Они включают, прежде всего, (9.) комплексообразующие агенты, такие как динатрийэтилендиаминтетраацетат, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), (10.) антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, ацетилцистеин, цистеин, бисульфит натрия, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол или ацетат альфа-токоферола; (11.) стабилизаторы, такие как тиомочевина, тиосорбит, диоктилсульфосукцинат натрия или монотиоглицерин; или (12.) другие эксципиенты, такие, например, как эфир лауриловой кислоты и сорбита, триэтаноламинолеат или эфир пальмитиновой кислоты.

Предпочтительными эксципиентами являются комплексообразующие агенты, такие как динатрий-ЭДТК. Количество и тип добавляемых эксципиентов выбирают в зависимости от конкретных требований, и их количество, как правило, составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 90 мас.%.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются композиции, дополнительно включающие (13.) офтальмический носитель. Такие носители, как правило, адаптированы для местного применения и представляют собой, например,

13.1. воду,

13.2. смеси воды и смешивающихся с водой растворителей, таких как C₁-C₇ алканолы,

13.3. растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5 до 5 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы, этилолеата, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона,

13.4. водорастворимые полимеры, применяемые для офтальмических целей, такие, например, как производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы,

13.5. акрилаты или метакрилаты, такие как соли полиакриловой кислоты или этилакрилата, полиакриламиды,

13.6. природные продукты, такие как желатин, альгинаты, пектины, трагакант, камедь карайи, геллановая камедь, такая как Gelrite®, ксантановая камедь, каррагенин, агар и камедь акации аравийской,

13.7. производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал,

13.8. синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, простой метиловый эфир поливинила, полиэтиленоксид, или

13.9. смеси указанных полимеров.

Предпочтительными носителями являются вода, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, или их смеси.

Соотношение концентраций носителя и действующего вещества может составлять, например, от 1 до 100000.

Следует иметь в виду, что, хотя эксципиенты были описаны выше применительно к их конкретной функции, любой из эксципиентов может обладать альтернативной или несколькими функциями, например, циклодекстрин или смесь циклодекстринов может действовать, например, в качестве стабилизатора, комплексообразующего агента и/или солюбилизатора.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, при анализе с помощью обычных тестов обладают неожиданно высокой стабильностью, например, в стрессовых условиях, таких как выдерживание в течение 15 ч при 80°С или в течение 1 месяца при 40°С. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, сохраняют стабильность в течение 2 и даже 3 лет, причем при 20-30°С происходит разложение менее 5% аскомицина. Такая неожиданно высокая стабильность была обнаружена также для водной композиции, содержащей аскомицин. Такие водные композиции представляют собой предпочтительные офтальмические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, и они, как правило, содержат аскомицин в виде суспензии.

Пример типичного состава водной суспензии аскомицина:

1% суспензия	%	мг/мл
33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин (тонкоизмельченный)	1%	10 мг/мл
Pluronic F127NF (Национальный фармацевтический формуляр) (Poloxamer 407)	0,1%	1,0 мг/мл
Carbopol 934P NF	0,2%	2,0 мг/мл
Маннит, USP (Фармакопея США)	4,3%	43 мг/мл
Бензалконийхлорид	0,015%	0,15мг/мл
Гидроксид натрия	* до достижения рН 6,5	* до достижения рН 6,5
Вода для инъекций	до 400 г	до 400 г

Таким образом, настоящее изобретение можно применять также для стабилизации водной композиции, содержащей аскомицин, в частности суспензии аскомицина.

Офтальмические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготавливать стандартным методом, например, путем смешения аскомицина с соответствующими эксципиентами.

Заполнение можно осуществлять до или после стерилизации полученной смеси. Стерилизацию композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, и первичной упаковки можно осуществлять, например, гамма-облучением, обработкой этиленоксидом, облучением электронным пучком, автоклавированием, обработкой микроволновым излучением, фильтрацией через стерилизующий фильтр или стерилизацией паром.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно упаковывать стандартным образом. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно хранить в виде стандартной дозируемой формы, предназначенной для введения одной или нескольких доз, например в закрытых пузырьках, пробирках или других контейнерах, сделанных из стекла, пластика, такого, например, как полиэтилен, полиэтилен терефталат или полипропилен, или металла, или их комбинаций. Например, пузырьки могут вмещать приблизительно 1-10 мл композиций, предлагаемых в настоящем изобретении. Контейнер может быть снабжен пипеткой для облегчения введения.

На основе композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно общепринятым образом приготавливать лекарственные формы, например, специально приспособленные для местного офтальмического применения. Если процессы приготовления лекарственной формы специально не приведены в настоящем описании, то такие методы приготовления лекарственных форм могут быть, например, известны из существующего уровня техники или можно применять методы, аналогичные известным в данной области техники или методам, приведенным в настоящем описании. Репрезентативные методы описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19-е изд., изд-во Mack Publ. Co., 1995, у Н.Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, 2-е изд., изд-во Thieme, 1991, R: H.Mueller и др., Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneimittelformen, 2-е изд., изд-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Штуттгарт, 1998, L.Lachman и др. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3-е изд., 1986 и в Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е изд., том 7, (изд-во Springer Verlag, 1971), а также в более поздних изданиях, содержание всех указанных документов включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В качестве эксципиентов можно применять, например, известные в данной области эксципиенты, например, описанные в упомянутых выше Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; и Handbook of Pharmaceutical Excipients, или аналоги известных в данной области эксципиентов, или новые эксципиенты, обладающие функцией, аналогичной функции эксципиентов, известных в данной области или указанных в настоящем описании.

Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения опосредуемых иммунной системой состояний глаза, таких как аутоиммунные заболевания, например "сухой глаз", увеит, состояние после кератопластики или хронический кератит; аллергические состояния, например хронический двусторонний конъюнктивит; воспалительные состояния или состояния после трансплантации роговицы и, прежде всего, состояния "сухого глаза", и их можно применять для лечения и предупреждения признаков и симптомов глазных нарушений, что установлено, например, в стандартных опытах с использованием животных и клинических опытах.

Одним из опытов на животных является модифицированный тест Draize с использованием трех кроликов-альбиносов, в котором оценивают переносимость глазом введения на поверхность глаза однократной дозы композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, составляющей 50 мкл, через 15 мин после введения, затем через 1, 2 и 7 дней. Переносимость определяют путем визуальной оценки следующих параметров: дискомфорта, который определяют по миганию или частичному/полному закрытию глаза, продолжительности дискомфорта, выделению слез, покраснению конъюнктивы (конъюнктивы век и конъюнктивы глазного яблока), хемоза конъюнктивы (отека глазного яблока), степени помутнения роговицы и площади пораженной роговицы и патологического действия на радужную оболочку.

Клинический опыт можно осуществлять для оценки эффективности и переносимости при использовании приблизительно 30-40 мкл композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, которые содержат 1% аскомицина и которые вводят один раз в день путем закапывания на поверхность глаза, например, под нижнее веко, например, группам из 10-25 здоровых добровольцев или пациентов, страдающих от аллергического конъюнктивита. Опыт проводят, например, в течение 8 дней.

Пациентов обследуют для определения эффективности лечения конъюнктивита, например, с точки зрения быстроты наступления терапевтического действия, продолжительности действия и хорошей переносимости, например, отсутствия существенного раздражения или покраснения.

Кроме того, биологическую доступность композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно оценивать в указанных выше опытах путем определения ее абсорбции конъюнктивой или окружающими тканями.

Биологическую доступность вводимой офтальмической композиции, предназначенной для введения один раз в день, можно оценивать с помощью описанного ниже метода анализа фармакокинетических характеристик.

Фиксированный объем, например, 50 мкл офтальмической композиции закапывают на верхнюю часть конъюнктивы глаза кролика. Через 5, 15, 30 мин или 1, 8, 16 или 20 ч берут образцы слез, конъюнктивы глазного яблока, роговицы и склеры. Образцы подвергают экстракции для определения относительного содержания аскомицина во влажной ткани или слезах. Содержание аскомицина определяют с помощью стандартного метода жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрографией (ЖХ-МС).

Способность к удерживанию вводимой офтальмической композиции, предназначенной для введения один раз в день, можно оценивать с помощью описанных ниже опытов по оценке способности к удерживанию.

Верхнее веко одного глаза кролика-альбиноса осторожно оттягивают от глазного яблока и с помощью калиброванной автоматической пипетки закапывают 50 мкл тестируемой субстанции на переднюю часть конъюнктивы глазного яблока. Глазное веко осторожно закрывают в течение примерно 1 с. Через 5 мин, 1, 4, 8, 16 или 24 ч ровно на одну минуту в слепой мешок между внутренней поверхностью века и внешней поверхностью глазного яблока помещают взвешенную полоску для теста Ширмера. Сразу же определяют массу абсорбированных слез, собранных с помощью каждой из полосок Ширмера и оценивают содержание аскомицина, например, путем экстракции полосок с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии с химической ионизацией отрицательными ионами, с использованием дейтерированного аналога аскомицина в качестве внутреннего стандарта. Полоски можно хранить в замороженном состоянии до проведения анализа содержания аскомицина.

Точное количество подлежащего введению аскомицина, конечно, зависит от различных факторов, например от выбора соли, эксципиентов, характеристик композиции и серьезности состояния. Как правило, композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, наносят на роговицу один раз в день, например после завтрака. Предпочтительно с помощью пипетки вводят от приблизительно 25 до приблизительно 75 мкл, например от приблизительно 50 до приблизительно 75 мкл.

Подлежащая введению суточная доза аскомицина составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 мкг/кг. Для крупных млекопитающих, например человека весом 70 кг, показана доза, составляющая от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкг.

Таким образом, следующим объектом настоящего изобретения является

а) указанная выше офтальмическая композиция, предназначенная для лечения опосредуемых иммунной системой состояний глаза, таких как аутоиммунные заболевания, например "сухой глаз", увеит, состояние после кератопластики или хронический кератит; аллергические состояния, например хронический двусторонний конъюнктивит; воспалительные состояния или состояния после трансплантации роговицы, прежде всего, состояния "сухого глаза", или состояние, которое можно лечить с помощью аскомицина,

б) способ лечения опосредуемых иммунной системой состояний глаза, таких как аутоиммунные заболевания, например "сухой глаз", увеит, состояние после кератопластики или хронический кератит; аллергические состояния, например хронический двусторонний конъюнктивит; воспалительные состояния или состояния после трансплантации роговицы, прежде всего, состояния "сухого глаза", или состояние, которое можно лечить с помощью аскомицина, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят в глаз композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, или

в) применение композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемых иммунной системой состояний глаза, таких как аутоиммунные заболевания, например "сухой глаз", увеит, состояние после кератопластики или хронический кератит; аллергические состояния, например хронический двусторонний конъюнктивит; воспалительные состояния или состояния после трансплантации роговицы, прежде всего, состояния "сухого глаза", или состояние, которое можно лечить с помощью аскомицина.

Все проценты, указанные в настоящем описании, представляют собой мас.%, если не указано иное.