способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата для детских лекарственных форм

Формула изобретения

Способ повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата, отличающийся тем, что в водном растворе сорбита с концентрацией 5-70% растворяют порошки указанных субстанций в количествах, превышающих их растворимость в воде при данной температуре, с последующей вакуум-фильтрацией для очистки от возможных механических примесей.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, касается способа повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата, кальция цитрата и может быть использовано в фармакологии и медицине для изготовления жидких лекарственных форм.

Кальций является жизненно необходимым элементом для организма и участвует во многих метаболических процессах. Как показали исследования, кальций усваивается лучше в виде соли с органической кислотой, чем в виде неорганических солей (Coder, S. Calcium Citrate / S.Coder, S.Edelstein // The World of Food Ingredients. Journal of the Practising Food Technologist. - 2001. Oct/Nov. - P.66-69).

Использование кальция в виде солей с анионами органических кислот, участвующими в цикле Кребса, значительно повышает биологическую ценность данной комбинации для организма. Кроме того, такое сочетание практически не приводит к анионному дисбалансу, как это имеет место, например, при введении в организм хлоридов, сульфатов или фосфатов.

Технологическим недостатком указанных солей является их низкая растворимость в воде, что не способствует увеличению биодоступности и ограничивает ассортимент препаратов и БАД в основном твердыми лекарственными формами: таблетками, капсулами, порошками и др. Однако известно, что в педиатрической и гериатрической практике удобнее применять лекарственные препараты в виде сиропов.

Исследования способов повышения растворимости указанных солей проводились и ранее.

Известен способ получения цитрат-малата кальция, обладающего несколько более высокой растворимостью, чем механическая смесь указанных солей (US 5186965 и др.).

Предложен способ получения аморфного кальция цитрата путем быстрой распылительной или лиофильной сушки его раствора. Аморфный высокодисперсный кальция цитрат обладает большей растворимостью по сравнению с его кристаллическим аналогом и стабилен в растворе в течение не менее двух дней при комнатной температуре (ЕР 1566373).

Раствор кальция глюконата для перорального приема с концентрацией действующего вещества более 3,5% получают по способу, предложенному в (JP 6192108). Для предотвращения кристаллизации кальция глюконата добавляют 0,3-0,5% лимонной, 0,2-0,3% винной, 0,1-2,5% аминоэтилсульфоновой кислот и 10-30% сорбита.

Разработан состав обогащенных соединениями кальция напитков и пищевых продуктов, содержащих кальция глюконат, кальция цитрат, кальция малат и другие соли (US 4740380, US 4830862, US 5389387, US 6235322 и др.). В указанных источниках для повышения растворимости солей предусматривается присутствие в системе дополнительного количества кислоты.

Известна зависимость растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата от рН среды. Особенно значительное повышение растворимости наблюдается при значениях рН менее 4. Однако изготовление сиропов с таким значением рН нецелесообразно ввиду неприятных органолептических свойств и влияния на слизистую желудка.

Целью настоящего изобретения является разработка более совершенного способа повышения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата, исключающего добавление дополнительного количества кислоты.

Поставленная задача решается путем солюбилизации данных солей водным раствором сорбита.

Предлагаемый нами способ реализуется следующим образом. Готовят водный раствор сорбита с концентрацией 5-70%. К полученному раствору при температуре не выше 30°С добавляют измельченный кальция сукцинат, или кальция малат, или кальция цитрат в соответствии с табл.1. Смесь, периодически перемешивая, выдерживают в течение 6-24 часов при температуре 20°С до полного растворения соли, после чего от возможных механических примесей избавляются фильтрованием. Полученный раствор содержит большее количество соответствующей соли, чем ее растворимость в дистиллированной воде при данной температуре.

Пример 1:

Растворяют 50,0 г сорбита при температуре 80°С в 50 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 0,7 г кальция малата (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.

Пример 2:

Растворяют 65,0 г сорбита при температуре 80°С в 35 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 5,1 г кальция сукцината (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.

Пример 3:

Растворяют 40,0 г сорбита при температуре 80°С в 60 мл воды дистиллированной. После охлаждения до 20°С к раствору добавляют не более 0,3 г кальция цитрата (в пересчете на безводную соль) и, периодически перемешивая, выдерживают смесь в течение 24 часов. Полученный раствор фильтруют под вакуумом.

Предлагаемый способ увеличения растворимости кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата позволяет получать растворы указанных субстанций с повышенным содержанием действующего вещества и рН, близким к нейтральному. Описываемый способ позволяет расширить ассортимент лекарственных форм кальция сукцината, кальция малата и кальция цитрата путем разработки сиропов на основе сорбита.

Таблица 1 Зависимость растворимости кальция малата, кальция сукцината и кальция цитрата от концентрации сорбита
Концентрация сорбита, %	Растворимость солей, г/100 г (20°С; в пересчете на безводную соль)
	Кальция малат	Кальция сукцинат	Кальция цитрат
0	0,283	1,23	0,086
5	0,334	1,51	0,110
10	0,381	1,78	0,124
15	0,403	2,11	0,143
20	0,444	2,44	0,172
25	0,498	2,71	0,215
30	0,542	3,06	0,252
35	0,603	3,43	0,275
40	0,623	3,83	0,300
45	0,673	4,04	0,349
50	0,704	4,27	0,387
55	0,715	4,54	0,427
60	0,726	4,74	0,442
65	0,756	5,11	0,428
70	0,781	5,21	0,428