способ осуществления нейтронно-захватной терапии онкологических заболеваний

Формула изобретения

1. Способ осуществления нейтронно-захватной терапии онкологических заболеваний, включающий введение в пораженный орган или ткань человека медицинского препарата, содержащего изотоп с высоким сечением поглощения нейтронов и последующее облучение пораженного органа или ткани нейтронами ядерного реактора, отличающийся тем, что облучение ведут ультрахолодными нейтронами с энергией ниже 10^-7 эВ, которые выводят из криогенного конвертера нейтронов ядерного реактора и доставляют к пораженному органу или ткани по вакуумному нейтроноводу, концевая часть которого выполнена в виде гибкого катетера.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ультрахолодные нейтроны доставляют к пораженному органу или ткани, например, по пищеводу, ротовой полости, бронхам, мочевыводящим путям, прямой кишке.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что гибкий катетер выполнен, например, из меди, или никеля, или нержавеющей стали.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве изотопа с высоким сечением поглощения нейтронов используют литий - 6, или бор - 10, или гадолиний - 157.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к ядерной медицине, к лучевой терапии и может быть использовано для реализации нейтронно-захватной терапии, нашедшей применение при терапии онкологических заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Из медицинской практики известно, что доступные методы лечения онкологических заболеваний недостаточно эффективны - около 50% больных раком умирает от этой болезни. Смертность от онкологических заболеваний занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение больных со злокачественными новообразованиями относится к числу приоритетных государственных и научных задач во всех развитых странах мира.

Сегодня для лечения онкологических заболеваний используют три основных метода терапии: хирургия, лучевая терапия и химиотерапия. Среди этих методов лучевая терапия самостоятельно или в комбинации с другими методами применяется в 40-75% всех случаев онкологических заболеваний, и имеются тенденции возрастания этой роли в ближайшем будущем.

Одним из перспективных направлений лучевой терапии является нейтронная терапия. Она предпочтительнее других методов лучевой терапии в случаях местно-распространенных опухолей головы и шеи, слюнных желез, рака молочной железы. Преимущества нейтронной терапии продемонстрированы как по излечению первичного очага, так и по преодолению метастазирования злокачественных опухолей. Положительный эффект достигается не только путем радикального лучевого воздействия, но и за счет перехода опухоли в операбельную форму с последующим хирургическим вмешательством.

В настоящее время известна нейтронная терапия, реализуемая в двух вариантах - нейтронно-захватная терапия (НЗТ) и терапия быстрыми нейтронами (ТБН). Особенно перспективна нейтронно-захватная терапия, основанная на поглощении нейтронов стабильным изотопом бора ¹⁰В (boron neutron capture therapy) или другим элементом с большим сечением захвата нейтронов и выделении значительной энергии продуктами реакции. Эффективность НЗТ демонстрируют данные лечения опухолей головного мозга различной этиологии: 35% пациентов были живы в течение пяти лет после нейтронной терапии, в то время как традиционное лечение увеличивает продолжительность жизни только на 8-10 месяцев. Пятилетняя выживаемость больных с многоморфной глиобластомой достигает 50% без заметной умственной и психической деградации, в то время как лучшее медикаментозное лечение дает только около 3% случаев пятилетней выживаемости при существенной психической деградации [В.Ф.Хохлов, К.Н.Зайцев, В.И.Квасов и др. Разработка радиационной технологии лечения злокачественных опухолей на основе нейтрон-захватной терапии. // Инженерная физика №1, 2000, стр.52-55].

Сущность метода нейтронно-захватной терапии состоит в следующем. На первом этапе в опухоль вводится медицинский препарат, содержащий химические элементы с большим сечением захвата тепловых нейтронов, такие, например, как бор, гадолиний и др. Затем опухоль облучают тепловыми нейтронами. При поглощении нейтрона, например, изотопом бора ¹⁰В в результате реакции ¹⁰В(n, )⁷Li образуется -частица и ион ⁷Li, пробег которых в биологической ткани составляет около 10 мкм. При этом они выделяют энергию 2,3 МэВ в переделах клетки, содержащей ядро ¹⁰В, что приводит к ее разрушению. Этим обеспечивается возможность избирательного поражения раковых клеток при сохранении нормальных тканей неповрежденными.

Одним из важнейших требований при проведении НЗТ является снижение радиационной дозы на здоровые участки организма пациентов и особенно на поверхностные ткани. Фокусировка нейтронного пучка, фильтрация фоновых -квантов и быстрых нейтронов позволяет минимизировать дозовые нагрузки. В наибольшей степени требованиям снижения радиационной дозы -квантов и быстрых нейтронов удовлетворяют касательные горизонтальные экспериментальные каналы исследовательских реакторов. Особенность таких каналов заключается в том, что их ось не проходит через активную зону реактора - источник быстрых нейтронов и -квантов, что исключает возможность попадания в канал нерассеянного излучения. Примесь быстрых нейтронов и -излучения на выходе из касательного канала меньше, чем радиального канала. Количество же тепловых нейтронов должно оставаться неизменным, если светящиеся поверхности находятся в идентичных условиях, так как поток нейтронов в отражателе изотропный.

В качестве прототипа выбран реакторный способ осуществления НЗТ с использованием пучков тепловых нейтронов, выведенных из активной зоны ядерного реактора, коллимированных и транспортированных к месту проведения лучевой терапии [Кулаков В.Н., Хохлов В.Ф., Зайцев К.Н., Портнов А.А. Способ нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей и устройство для его осуществления. Патент РФ 2141860, 06.02.1998]. В этом способе в биологический объект (злокачественная опухоль) вводят бор- и/или гадолинийсодержащее соединение в пролонгированной форме и затем подводят к опухоли выведенные из реактора нейтроны. Поле облучения оптимизируют по энергии и интенсивности с помощью системы фильтров и коллиматоров.

Недостатками способа является неблагоприятное пространственное распределение нейтронов в теле пациента при наибольшей поглощенной дозе нейтронов на поверхности тела (в коже), быстрый спад дозы с глубиной - уже на глубине ˜2 см нейтронный поток уменьшается в 2 раза [К.Н.Зайцев, А.А.Портнов, В.А.Сазыкин и др. Нейтронозахватная терапия тепловыми нейтронами на ИРТ МИФИ // Атомная энергия, т.91, вып.4, октябрь 2001, стр.307-314] и фон быстрых нейтронов и сопутствующего -излучения, приводящих к радиационному поражению нормальных тканей пациента. Это ограничивает использование способа только поверхностными или неглубоко лежащими опухолями. Кроме того, необходимо применять специальные меры для подавления фона быстрых нейтронов и сопутствующего -излучения.

Раскрытие изобретения

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является повышение эффективности осуществления нейтронно-захватной терапии злокачественных опухолей.

Технической задачей является удовлетворение требований минимизации повреждения здоровых тканей пациента путем снижения дозовых нагрузок от сопутствующего -излучения и быстрых нейтронов на здоровые участки организма, возможности транспортировки нейтронного пучка к глубоко лежащим опухолям и эффективного воздействия на опухоли малого размера.

Поставленная задача решена тем, что способ осуществления нейтронно-захватной терапии онкологических заболеваний включает введение в пораженный орган или ткань человека медицинского препарата, содержащего изотоп с высоким сечением поглощения нейтронов, и последующее облучение пораженного органа или ткани нейтронами ядерного реактора, причем облучение ведут ультрахолодными нейтронами с энергией ниже 10^-7 эВ, которые выводят из криогенного конвертера нейтронов ядерного реактора и доставляют к пораженному органу или ткани по вакуумному нейтроноводу, концевая часть которого выполнена в виде гибкого катетера.

В частном варианте ультрахолодные нейтроны доставляют к пораженному органу или ткани, например, по пищеводу, ротовой полости, бронхам, мочевыводящим путям, прямой кишке.

В другом частном варианте ультрахолодные нейтроны доставляют к пораженному органу или ткани с помощью гибкого нейтроновода-катетера, выполненного, например, из меди, или никеля, или нержавеющей стали.

В другом частном варианте в качестве изотопа с высоким сечением поглощения нейтронов используют литий-6, или бор-10, или гадолиний-157.

Ультрахолодные нейтроны (УХН) имеют скорость <10 м/с и длину волны от нескольких сот до тысячи ангстрем. Одной из особенностей УХН является их способность испытывать полное отражение от поверхности конденсированного вещества при любых углах падения. На существование явления отражения нейтронов очень низких энергий и на вытекающую из него возможность длительного хранения нейтронов в специальных емкостях впервые было указано в работе [Я.Б.Зельдович // ЖЭТФ, 1959, т.36, стр.1952]. Явление полного отражения УХН, возможность длительного удержания в замкнутых объемах и транспортировки по нейтроноводам были продемонстрировано в многочисленных экспериментах [И.И.Гуревич, В.П.Протасов. Нейтронная физика. - М.: Энергоатомиздат, 1997, с.331-342].

Время хранения УХН в специальных емкостях определяется временем жизни свободного нейтрона до -распада и потерями в результате неупругого рассеяния или захвата при соударениях со стенками объема хранения. Граничная энергия полного отражения нейтрона от поверхности при любых углах падения определяется выражением:

,

где первый член - ядерная, а второй - магнитная составляющие рассеяния;

- магнитный момент нейтрона;

- плотность ядер;

b - длина когерентного рассеяния;

А - массовое число;

В - магнитная индукция;

(±) - для спина нейтрона с параллельным и антипараллельным направлениям В.

При b>0 нейтрон, попадающий из вакуума в среду, встречает положительный барьер высотой U. Для большинства ядер (Be, С, Mg, Fe, Cu, Zn, Pb и т.д.) b>0 и лишь для некоторых типов ядер (Li, Mn, Ti, V) b<0. Если E<U, нейтрон отражается и не проходит границу раздела сред. Почти для всех веществ Е _гр ˜10^-7 эВ. Значения U и критических скоростей для различных веществ показаны в таблице.

Таблица
Вещество	U(10-7 эВ)	Vгр, м/c		Вещество	U(10 -7 эВ)	Vгр, м/c
Н2O	-0,146	-		Ti	-0,500	-
Полиэтилен	-0,070	-		Mn	-0,680	-
Be	2,500	6,90		Fe	3,500	8,20
С (графит)	1,750	5,83		Нерж. сталь	1,820	6,05
Mg	0,595	3,37		Cu	1,720	5,70
Al	0,541	3,22		Со	1,740	5,76

Традиционно проблема получения ультрахолодных нейтронов решается за счет выделения низкоэнергетического хвоста Максвелловского распределения тепловых нейтронов на выходе замедлителя ядерного реактора. При этом используется способность УХН отражаться от поверхностей материалов: такие нейтроны оказываются "заперты" в замкнутом сосуде хранения, куда они направляются из ядерного реактора. Однако поскольку доля очень холодных нейтронов в тепловом спектре реактора ничтожно мала, то "выход" ультрахолодных нейтронов при таком подходе очень ограничен.

Существует другая возможность получения ультрахолодных нейтронов - охлаждение нейтронов после выхода из замедлителя реактора при прохождении сквозь криогенный конвертер (преобразователь) с низкотемпературным замедлителем, например, сверхтекучим гелием, твердым или жидким дейтерием, жидким водородом. При этом происходит достаточно эффективная передача энергии от нейтронов реактора фононам (квазичастица, представляющая собой квант упругих колебаний среды), что значительно увеличивает долю ультрохолодных нейтронов. Конвертер располагается за пределами отражателя нейтронов и биологической защиты реактора для снижения теплового воздействия излучения на низкотемпературный замедлитель.

В первых экспериментах по извлечению УХН из реактора и удержанию в емкости плотность потока нейтронов составляла ˜0,1 н/(см²·с). В настоящее время значения плотности потока УХН на пять порядков выше. На реакторе Института им. М.Лауэ и П.Ланжевена в Гренобле потоки УХН достигают величины более 10⁴ н/(см ²·с). Ожидается, что за счет улучшения технологии выведения пучков потоки УХН возрастут, по крайней мере, на два-три порядка, до уровня 10⁶-10 ⁷ н/(см²·с) [И.И.Гуревич, В.П.Протасов. Нейтронная физика. - М.: Энергоатомиздат, 1997, с.316]. Такие значения плотности потоков позволяют рассматривать возможность практического использования УХН в различных областях науки и техники, и в том числе, для нужд ядерной медицины.

Считается, что для клинического применения метода НЗТ необходимы потоки тепловых нейтронов плотностью ˜10 н/(см² ·с), причем примесь быстрых нейтронов не должна превышать 1%. Степень поражения клеток опухоли при нейтронной терапии N _т можно оценить с помощью простого выражения [К.Н.Зайцев, А.А.Портнов, В.А.Сазыкин и др. Нейтронозахватная терапия тепловыми нейтронами на ИРТ МИФИ // Атомная энергия, т.91, вып.4, октябрь 2001, стр.307-314]:

где _в-10 - концентрация ¹⁰В в опухоли;

- плотность потока тепловых нейтронов в месте расположения опухоли;

t - продолжительность облучения,

- сечение захвата тепловых нейтронов ядром ¹⁰В.

При концентрации ¹⁰В в опухоли 30 мкг/г и сечении захвата 3,84-10³ барн [Радиационный захват нейтронов. Справочник. М.: Энергоатомиздат, 1986] за 1 час облучения в каждом миллилитре ее объема в потоке нейтронов 10⁹ н/(см² ·с) рождается более 2-10¹⁰ -частиц и ядер отдачи ⁷Li. Поскольку в 1 мл меланомы содержится около 10⁹ раковых клеток [К.Н.Зайцев, А.А.Портнов, В.А.Савкин и др. Нейтронозахватная терапия тепловыми нейтронами на реакторе ИРТ МИФИ // Атомная энергия, т.91, вып.4, октябрь 2001], то на каждую клетку меланомы приходится около 20-ти пар -частиц и ядер ⁷Li. Для уничтожения раковой клетки достаточно лишь нескольких -частиц. [P.M.Macklis, Y.J.Lin, B.Beresford et al. Cellular kinetics, dosimetry and radiobiology of alpha-particle immunotherapy: induction ofapoptosis. Radiat. Res. 1992. V.130. p.220-226].

Как следует из выражения (1), степень поражения клеток опухоли зависит не только от величины нейтронного потока, но сечения захвата нейтронов, которое для УХН значительно выше, чем для тепловых нейтронов.

Сечение захвата ультрахолодных нейтронов для 1/v-поглотителя _а ^ухн можно получить, используя значение сечения для нейтронов произвольной скорости _а(Е₀=кТ) с помощью следующего выражения [И.И.Гуревич, В.П.Протасов. Нейтронная физика. - М.: Энергоатомиздат, 1997, с.341]:

_a ^ухн= _a(E₀=кТ)/(v _kT/v_ухн)

где v _kT - скорость нейтронов при температуре Т;

v _ухн - скорость ультрахолодного нейтрона.

В случае так называемого весткоттовского приближения используют сечение захвата _а(Е₀=кТ) для Т=293,6°К, что соответствует скорости нейтрона v ₀=2200 м/с. Тогда скорость захвата УХН для 1/v - поглотителя будет равна:

N= _ухн·[ _a(v₀)(v ₀/v_ухн)]

Поскольку скорость УХН ˜8 м/с [И.И.Гуревич, В.П.Протасов. Нейтронная физика. - М.: Энергоатомиздат, 1997, с.316], то величина N _т для УХН возрастает по сравнению с нейтронами тепловых энергий в 275 раз.

Глубина проникновения -частиц в биологической ткани варьируется от 30 до 80 мкм, что соответствует нескольким диаметрам клетки. Плотность ионизации достигает -100 кэВ/мкм, так что расстояние между двумя последовательными актами взаимодействия сравнимо с расстоянием между двумя нитями спирали ДНК. Поэтому вероятность обеспечить двойной разрыв спирали с помощью одной -частицы достаточно высока, что автоматически означает высокую терапевтическую эффективность.

Терапевтический эффект в результате захвата УХН можно оценить и исходя из мощности поглощенной дозы в опухоли [Патент РФ 2212260 Способ планирования нейтрон-захватной терапии. Авторы С.Е.Ульяненко, С.Н.Корякин, В.А.Ядровская и др.]:

Р=Ф·(С_опух. N_A/M)· _a ^ухнE·K, [сГр/с]

где Ф - плотность потока УХН, н/(см ²·с);

С_опух. - концентрация ¹⁰В в опухоли, г/г ткани;

N _A- число Авагадро;

М - молекулярная масса химического элемента с высоким сечением захвата тепловых нейтронов;

_а ^ухн - сечение захвата ультрахолодного нейтрона, см²;

Е - энергия от продуктов реакции, МэВ;

К=1,6·10 ^-8 сГр·г/МэВ - коэффициент согласования размерностей.

При концентрации ¹⁰В в опухоли 30 мкг/г, что эквивалентно 2·10¹⁸ ядер¹⁰ В/г, сечении захвата 10⁶ барн(10^-18 см²) и плотности потока УХН 10⁶ н/(см²·с), мощность поглощенной в опухоли дозы излучения Р составит 4,2·10 ^-2 Гр/мин. При 2-часовой экспозиции поглощенная доза превысит 5 Гр.

Доза, необходимая для уничтожения раковых клеток, зависит от количества жизнеспособных или клоногенных клеток. Так, для 10¹² клеток необходима доза 60 Гр, для 10⁸ клеток - 40 Гр, для 10 ⁴ клеток - 20 Гр и для 100 клеток - доза 10 Гр [Gerd-Jurgen Beyer Альфа-излучающие радионуклиды - производство и применение. // Изотопы. Свойства. Получение. Применение. т.2, М.: Физматлит, 2005]. Однако следует иметь в виду, что допустимая доза для костного мозга составляет 1-5 Гр, для ЖКТ - 1-5 Гр, для сосудистой системы - 10-20 Гр и для всего тела в целом - 2 Гр. Летальная доза для субклинических опухолевых образований из 10⁴ клеток - 20 Гр. Для ограничения системной дозы на тело до 2 Гр необходимо обеспечить отношение распределения дозовой нагрузки опухоль/ткани не менее 10:1. Для 100 раковых клеток, циркулирующих в крови, необходимо 10 Гр и, следовательно, нужно обеспечить отношение 5:1. Считается, что доза 5 Гр приближается к оптимальному уровню радиационного воздействия на злокачественную опухоль.

Таким образом, использование пучков ультрахолодных нейтронов с плотностью потока 10⁶ н/(см ²·с) и экспозицией не более 2 часов обеспечивает необходимый терапевтический эффект при лечение онкологических заболеваний.

Осуществление изобретения

В качестве источника нейтронов может быть использован ядерный реактор с нейтронным потоком в активной зоне ˜10¹⁴ н/(см ²·с).

Нейтроны из активной зоны реактора транспортируют в низкотемпературный конвертер, представляющий собой криогенный криостат, заполненный жидким сверхтекучим гелием. Стенка конвертера выполнена из материала, обеспечивающего полное отражение УХН на границе.

После замедления в низкотемпературном конвертере ультрахолодные нейтроны через тонкое прозрачное окно с b<0 подают в вакуумный нейтроновод, по которому транспортируются в экспериментальный зал, где проводят эксперименты или медицинские процедуры по НЗТ. Вакуум в нейтроноводе поддерживают для уменьшения потерь нейтронов в процессе их диффузии. В качестве материала стенок обычно используют медь, никель или нержавеющую сталь.

Распространение УХН по нейтроноводу аналогично течению разреженного газа по трубам и характеризуется длиной диффузии , где D - коэффициент диффузии, определяемый степенью зеркальности поверхности; Т - время жизни нейтрона в нейтроноводе по отношению ко всем процессам: поглощению нейтронов стенками и их нагреванию при столкновении со стенками. Некоторая часть УХН теряется как в соударениях с ядрами атомов остаточного газа, так и в соударениях со стенками нейтроновода. Интенсивность УХН в зависимости от расстояния (1) до конвертора дается известным экспоненциальным законом: exp(-1/L_c). Для электрополированных нейтроноводов диаметром ˜10 см экспериментальные значения L_c достигают 10 м.

Нейтроны с энергией Е<Е_гр при движении внутри нейтроновода будут многократно отражаться от стенок, а траектория движения нейтронов будет следовать изгибам нейтроновода. Даже поворот на 180° не увеличивает «сопротивление» нейтроновода. Нейтроны с энергией Е>Е_гр выйдут из нейтроновода либо сразу за конвертором после первого же соударения со стенкой (если условия полного внешнего отражения не будут выполнены), либо в месте изгиба нейтроновода после нескольких отражений их на прямолинейных участках. Вероятность зеркального отражения УХН составляет порядка 0,8-0,9.

Концевая часть нейтроновода выполнена в виде гибкого катетеры сильфонного типа - тонкостенной металлической гофрированной трубки. На торце катетера располагается тонкое прозрачное окно с b<0, через которое ультрахолодные нейтроны поступают в злокачественную опухоль.

Пример осуществления способа

Способ осуществления нейтронно-захватной терапии онкологических заболеваний реализуют на установке, показанной на чертеже. Установка состоит из активной зоны реактора 1, отражателя нейтронов 2, горизонтального канала 3, криогенного конвертора 4 - источника УХН, вакуумного нейтроновода 5 для доставки ультрахолодных нейтронов к месту проведения медицинских процедур по нейтронно-захватной терапии, гибкого нейтроновода-катетера 6 для подвода УХН непосредственного к пораженному органу или тканям человека.

В качестве первичного источника нейтронов выбран экспериментальный исследовательский реактор ИР-8 тепловой мощностью 8 МэВ. Максимальный нейтронный поток в активной зоне реактора достигает значения 2·10 ¹⁴ н/(см²·с).

Нейтроны из активной зоны реактора 1 по касательному горизонтальному каналу 3 диаметром 100 мм, изготовленному из алюминия, подают в низкотемпературный конвертер 4, заполненный жидким сверхтекучим гелием. Стенка конвертера выполнена из изотопа никеля Ni-58, обеспечивающего полное отражение УХН на границе. С внешней стороны конвертер окружен тепловой и радиационной защитой.

В результате рассеяния на ядрах сверхтекучего гелия нейтрон теряет практически всю энергию. Нейтроны с энергией ˜10^-7 эВ через тонкое прозрачное окно с b<0 подают в вакуумный нейтроновод 5, по которому транспортируются в экспериментальный зал, где проводят эксперименты или медицинские процедуры по НЗТ. Остаточное давление в нейтроноводе поддерживают на уровне не выше 1,3-10^-2 Па. В качестве материала стенки нейтроновода используют никель. Внутренняя поверхность нейтроновода покрыта безводородным маслом Фомблин (F ₃CCF₂OCF₂CF ₅)_n для снижения потерь УХН на стенках.

В случае необходимости пучок нейтронов может быть перекрыт с помощью нейтронных затворов, представляющих собой непрозрачный для ультрахолодных нейтронов экран, изготовленный из никеля.

Концевая часть нейтроновода выполнена в виде гибкого нейтроновода-катетера 6 сильфонного типа - тонкостенной металлической гофрированной трубки. По катетеру диаметром 10-15 мм ультрахолодные нейтроны экран доставляют непосредственно к пораженному органу по пищеводу, ротовой полости, бронхам, мочевыводящим путям, прямой кишке или другим путем. Нейтронный поток на выходе из катетера достигает значений ˜10⁶ н/(см ²·с), что обеспечивает необходимые дозовые нагрузки для проведения операций по нейтронно-захватной терапии.

Предложенный способ осуществления инвазивной нейтронно-захватной терапии злокачественных опухолей позволяет за счет использования пучков ультрахолодных нейтронов минимизировать повреждения здоровых тканей пациента, транспортировать нейтронной пучок к глубоко залегающим опухолям, эффективно воздействовать на опухоли малого размера.