тонкоизмельченный пленкообразующий порошок, содержащие его композиции, способы его получения и применения

Формула изобретения

1. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок, применяемый в фармацевтической, косметической и питательной композициях и имеющий размер частиц не более 100 мкм и включающий смесь, по меньшей мере, одного активного вещества в количестве от 0,001 до 90 мас.%, по меньшей мере одного биосовместимого адгезионного агента и по меньшей мере одного пластификатора в количестве от 0,1 до 30 мас.%.

2. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что активное вещество тонко измельчают.

3. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что размер частиц не превышает 50 мкм.

4. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что размер частиц не превышает 20 мкм.

5. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что он также содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, связующих, ингибиторов, ароматизаторов, регулирующих рН агентов и сочетания, по меньшей мере, двух из этих соединений.

6. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что активное вещество для фармацевтической композиции выбирают из группы, состоящей из таких соединений, как эстрадиол и его производные, норэтистерон ацетат, прогестерон, тестостерон, тринитрин, фентанил, нитроглицерин, никотин (S(-)-никотин), скополамин, клонидин, изосорбид динитрат, левоноргестрел в сочетании с этинилэстрадиолом или с эстрадиолом, андростанолон, алкометазон дипропионат, ацетазоламид, ацикловир, адапален, алкометазон дипропионат, амцинонид, амелеин, баметан сульфат + эсцин, бетаметазон валерат, бетаметазон дипропионат, буфексамак, кофеин, кальципотриол моногидрат, цетримоний-бромид, клобетазол пропионат, криланомер, дезонид, декспантенол, диклофенак, диффукортолон валерат, дифлупреднат, дифенидрамин гидрохлорид, эконахол нитрат, эритромицин, флуметазон пивалат, флуоциналон ацетонид, флуоцинодин, флуокортолон, флуокортолон гексаноат, флуокортолон пивалат, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, ибацитабин, ибупрофен, имиквимод, кетоконазол, кетопрофен, лидокаин, метронидазол, миконазол нитрат, миноксидил, нифлумидовая кислота, пенцикловир, перекись бензоила, пироксам, йодированный повидон, проместриен, пиразонибутазон, рокситромицин, сульфацетамид, тиамконолон, тазаротен, третиноин и изотретиноин, триклокарбан, видарабин монофосфат, ₃-адренергический агонист, гормон роста, оксибутинин, бупренорфин, перголид, эстрадиол + несторон, несторон, 7 -метил-19-нортестостерон, мекамиламин (антагогист никотина) + никотин, сальбутамол, селегелин, буспирон, кетотифен, лидокаин, тестостерон + эстрадиол, кеторолак, эптазоцин, инсулин, -интерферон, простагландины, 17 -эстрадиол + норетиндрон ацетат, 5-аминолевулиновая кислота, бензодиазепин альпрозолам, диклофенак, фенопрофен, флубипрофен, кетопрофен, метилфенидат, миконазол, пироксикам, брупренорфин, альпрозолам, дексмедетомидин, празосин ( -адренергический анагонист), гестоден + этинилэстрадиол, альпростадил, тулобутерол ( -адренергический агонист), этинилэстрадиол + норелгестромин, кеторолак, физостигмин, лидокаин, мединдолол ( -адренергический агонист), ротиготин (антагонист допамина D2), этинилэстрадиол + норэтиндрон ацетат, тиатолсерин и их комбинации.

7. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что активное вещество для косметической композиции выбирают из группы, состоящей из размягчителей, увлажняющих агентов, витаминов, комплексов фруктовых аминокислот и антиоксидантов.

8. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что активное вещество для питательной композиции выбирают из группы, состоящей из витаминов, неорганических солей и пивных дрожжей.

9. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что биоадгезионный агент выбирают из группы, состоящей из таких соединений, как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натриевая гидроксипропил-метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, полиизобутилен, полиизопропен, ксантановая смола, смола плодов рожкового дерева, хитозан, хитозан-хлорид, поликарбоксилаты, карбомеры, такие как карбопол, сополимер акриловой и метакриловой кислот, сополимер акриловая кислота/акриламид, сополимер акриловая кислота/метилметакрилат, сополимер акриловая кислота/полиэтиленгликоль, сополимер полиакриловая кислота/бутилакрилат, НЕМА (2-гидроксиэтилметакрилат), заполимеризованный совместно с Polumeg® (политетраметиленгликоль), Cydot®, поставляемый фирмой ЗМ (карбопол в сочетании с полиизобутиленом), пектин (низковязкий), полиэтиленоксид, сополимер метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид, трагакант, монометиловый эфир, монометакрилат, высушенный в барабане крахмал восковой кукурузы, стеарилфумарат натрия, гиалуронат натрия, гуаровая смола, альгинат натрия, крахмалы, декстран и производные и их смеси.

10. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что пластификатор выбирают из группы, состоящей из неионных ПАВ, таких как дибутилфталат, дибутилсебацинат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, трибутилэтилцитрат, триацетин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, сложные моноэфиры глицерина и производные, касторовое масло и производные и их смеси.

11. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество преимущественно выбирают из неионогенных ПАВ, таких как полиоксиэтиленсорбитан (эфир жирной кислоты), полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтилен, выделенный из касторового масла, и их смесей.

12. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что увлажняющий агент выбирают из группы, состоящей из полиолов, таких как сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси.

13. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что связующее выбирают из группы, состоящей из таких соединений, как гуммиарабик, альгиновая кислота, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстрины, этилцеллюлоза, желатин, глюкоза, гуаровая смола, гидроксипропил-метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал и производные, а также их смеси.

14. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что ингибитор выбирают из группы, состоящей из таких соединений, как гидроксипропил-метилцеллюлоза-ацетат или сукцинат, гидроксипропил-метилцеллюлоза гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловые спирты, гидроколлоиды, такие как: пектины, альгинаты, гуаровая смола, ксантановая смола, гуммиарабик, агар, декстрин, карагенан, полиэтиленоксид, карбомеры, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, метилметакрилата, поливинилацетата, карбоксиметилацетата и их смеси.

15. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что биоразрушаемый разбавитель выбирают из группы, состоящей из таких соединений, как карбонат кальция или натрия, сахароза, маннит, ксилит, сорбит, лактоза, порошок целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, крахмал и его производные, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, декстраны, декстрины, декстрозные наполнители, фруктоза, каолин, лактитол и их смеси.

16. Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по п.1, отличающийся тем, что способствующее проникновению вещество выбирают из группы, состоящей из эфиров алифатических жирных кислот, таких как изопропилмиристат, жирных кислот, таких как олеиновая кислота; спиртов или полиолов, таких как этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль; компонентов эфирных масел и терпеновых производных (такие как эвгенол, гераниол, нерол, эукалиптол, ментол); ПАВ; увлажнителей, таких как глицерин, мочевина: кератолитиков, таких как -гидроксикислоты; и их смесей.

17. Фармацевтическая композиция, включающая тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по любому из пп.1-16, образующий пленку после нанесения in situ на гидратированную подложку.

18. Косметическая композиция, включающая тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по любому из пп.1-16, образующий пленку после нанесения in situ на гидратированную подложку.

19. Питательная композиция, включающая тонкоизмельченный пленкообразующий порошок по любому из пп.1-16, образующий пленку после нанесения in situ на гидратированную подложку.

20. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее применяют на слизистых оболочках.

21. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее применяют на щечной слизистой, носовой слизистой или слизистой влагалища.

22. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что ее применяют трансдермальным путем с местным или системным эффектом.

23. Композиция по любому из пп.17-20, отличающаяся тем, что она находится в распыленной форме.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к тонкоизмельченному пленкообразующему порошку, содержащим этот порошок фармацевтическим, косметическим и питательным композициям, а также к способам их изготовления и применения.

Предшествующий уровень техники

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с настоящим изобретением обладает специфической способностью образовывать пленку in situ при его нанесении на влажную или гидратированную подложку. Его можно наносить на дерму и/или на слизистые оболочки.

Благодаря тому, что названный порошок при нанесении на дерму и/или на слизистую оболочку образует на них пленку, тем самым обеспечивается непрерывное продолжительное высвобождение содержащегося в порошке активного вещества или веществ. Это продолжительное высвобождение может происходить несколькими путями. Например, линейно или со "скачкообразным эффектом" (немедленное высвобождение части активного вещества с последующим продолжительным высвобождением), что называют также "бимодальным профилем высвобождения", или "быстрым и продолжительным эффектом высвобождения".

Решительное преимущество такой галеновой формы состоит в том, что пленка в течение времени разрушается, не оставляя остатка.

Жидкие композиции, способные образовывать пленки in situ при их нанесении, уже известны. Так, в патентах US 5081157 и US 5081158 и в патентных публикациях WO 96/30000, WO 97/31627, WO 00/10540, WO 00/38658, WO 01/13955 и WO 01/43722 описываются пленкообразующие композиции для трансдермального (чрескожного) и/или трансмукозного (через слизистую оболочку) применения. Эти композиции могут иметь форму растворов, суспензий или гелей.

Известные из предшествующего уровня техники пленкообразующие композиции обладают многочисленными недостатками. Из этих недостатков могут быть упомянуты трудности приготовления, связанные с производством композиций, которые могут вслед за этим образовать гомогенную пленку, трудности хранения таких галеновых форм, часто обусловленные их нестабильностью, и трудности, связанные с их применением.

В частности, жидкости типа гелей трудно поддаются точному нанесению на дерму или на слизистые оболочки и имеют тенденцию к проскальзыванию или перемещению.

Кроме того, многие известные из техники прилипающие к слизистой оболочке препараты обладают такой толщиной, что они создают дискомфорт у использующего их индивидуума, особенно когда препараты наносят на слизистые ротовой полости или влагалища.

Многие из известных из техники препаратов, включая препараты лоскутного или пластинчатого типа, включают основу, которая после завершения высвобождения активного вещества или веществ остается на месте, что требует врачебного вмешательства для удаления основы, в особенности после нанесения на внутреннюю слизистую оболочку, например на слизистую влагалища.

В связи со сказанным выше фирмы-заявители предприняли разработку галеновой формы, с помощью которой могли бы быть преодолены недостатки, имеющие место у более ранних составах.

Раскрытие изобретения

Заявителям удалось разработать тонкоизмельченный пленкообразующий порошок, который обладает способностью образовывать плотную сплошную пленку при контакте с гидратированной или влажной подложкой, например со слизистыми оболочками или предварительно гидратированной кожей. Пленка, которая образуется после нанесения тонкоизмельченного пленкообразующего порошка на гидратированную или влажную подложку, обладает хорошими адгезионными и когезионными свойствами.

Пленкообразующая композиция в форме тонкоизмельченного порошка в соответствии с изобретением не требует в отличие от жидких продуктов предшествующей техники при своем применении использования какого-либо жидкого носителя, в частности растворителей. Совершенно очевидно, что это является решающим преимуществом для продуктов, предназначенных для использования в фармацевтике, косметике или в качестве продуктов медицинского питания. Форма тонкоизмельченного порошка обеспечивает также продукту очень высокую устойчивость при хранении, которая выше устойчивости продуктов в виде растворов, суспензий или гелей.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с настоящим изобретением обладает, таким образом, рядом преимуществ по сравнению с галеновыми формами, которые были известны из предшествующего уровня техники.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к тонкоизмельченному пленкообразующему порошку с размером частиц до 100 мкм, который включает комбинацию, по меньшей мере, одного активного вещества, по меньшей мере, одного биосовместимого адгезионного агентов и, по меньшей мере, одного пластификатора.

Под активным веществом согласно изобретению подразумевается любое вещество, обладающее измеряемой активностью терапевтической, косметической или медико-пищевой природы в отношении тела человека или животных, на которое это вещество наносится или в которое оно вводится.

Под биосовместимым адгезионным агентом, который может быть также назван "биоадгезионным агентом", согласно изобретению подразумевается любое вещество или соединение, которое обладает способностью прилипать к гидратированной или влажной биологической ткани, такой, например, как слизистая оболочка или предварительно гидратированная дерма, при нанесении на них упомянутого вещества или упомянутого соединения. Для того, чтобы быть биосовместимым, адгезионный агент должен быть совместимым с применением его на биологической ткани, не вызывая при этом нежелательных реакций, таких как воспаление биологической ткани.

Под пластификатором подразумевается любое вещество или любое соединение, способное улучшить механические свойства пленки, образованной из тонкоизмельченного пленкообразующего порошка согласно изобретению, с целью обеспечения физической целостности пленки во время ее образования и поддержания физической целостности пленки после ее образования, в частности обеспечения когезии между частицами, первоначально содержавшимися в тонкоизмельченном пленкообразующем порошке.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением обладает способностью образовывать плотную сплошную пленку при контакте с водной средой, когда названный порошок находится в контакте с влажной или гидратированной подложкой, преимущественно со слизистыми оболочками или с предварительно гидратированной дермой.

Образование пленки происходит очень быстро: через одну минуту после нанесения тонкоизмельченного пленкообразующего порошка на поверхность влажной или гидратированной подложки, например слизистых оболочек или предварительно гидратированной дермы, как это проиллюстрировано в примерах.

Размер частиц тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением является существенным для получения пленки, которая была бы плотной и сплошной по всей поверхности подложки, на которую наносится названный порошок.

Таким образом, сплошную плотную пленку, обладающую хорошими адгезионными свойствами, получают на гидратированной или влажной подложке с тонкоизмельченным пленкообразующим порошком, имеющим размер частиц не более 50 мкм, а также с тонкоизмельченным пленкообразующим порошком, имеющим размер частиц не более 20 мкм, как описано в примерах.

Прекрасные результаты были также получены с тонкоизмельченным пленкообразующим порошком, имеющим размер частиц близким к 10 мкм.

В соответствии с этим частью изобретения является также тонкоизмельченный пленкообразующий порошок, имеющий размер частиц не более 10 мкм.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок имеет размер частиц не менее 0,01 мкм, предпочтительно, по меньшей мере, 0,1 мкм и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1 мкм.

Преимущественным образом, определенный выше тонкоизмельченный пленкообразующий порошок имеет размер частиц от 0,01 до 100 мкм, предпочтительно от 0,1 до 70 мкм и более предпочтительно от 1 до 50 мкм.

Под "размером частиц" тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением подразумевается средний размер составляющих его зерен. Средний размер зерен может быть измерен любым известным традиционным способом. В частности, специалисты в данной области могут использовать измерение с помощью прибора лазерной гранулометрии типа Beckman Coulter® или Malvem®, как описано в примерах.

Заявителем было отмечено, что распределение размера зерен тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением описывается узкой кривой Гаусса, в связи с чем значение размера частиц соответствует реальному размеру большей части частиц, содержащихся в названном порошке.

Подходящий тонкоизмельченный пленкообразующий порошок изобретения имеет остаточную влажность от 0,1 до 10%, предпочтительно от 2 до 8%, которая измеряется с помощью влагоанализатора типа МА 30, продаваемого фирмой Sartorius и используемого в соответствии с рекомендациями производителя, как иллюстрируется в примерах. Низкая относительная влажность тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением обеспечивает время хранения в течение нескольких месяцев без изменения ни характеристики размера частиц, ни способности к образованию сплошной плотной пленки при нанесении порошка на влажную или гидратированную подложку.

Кроме того, когда тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением наносят на влажную или гидратированную подложку, сплошная плотная пленка, образующаяся на поверхности подложки, имеет пониженную толщину - от 10 мкм до 1 мм, предпочтительно от 50 до 400 мкм и наиболее предпочтительно от 100 до 300 мкм.

Малая толщина сплошной непрерывной пленки, образующейся при нанесении тонкоизмельченного пленкообразующего порошка изобретения, устраняет или, по крайней мере, уменьшает ощущения дискомфорта, возникающие при применении некоторых известных ранее способов. Кроме того, малая толщина образующейся таким образом пленки благодаря меньшему среднему расстоянию между содержащимся в нем активным веществом или веществами и целевыми участками для этих активных веществ обеспечивает улучшенную доступность, или биодоступность, активных веществ по отношению к их целевым участкам и способствует высвобождению всего активного вещества или веществ, первоначально содержащихся в названной пленке.

Способность к прилипанию пленки, образующейся на влажной или гидратированной подложке из тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением, иллюстрируется тем, что пленка обладает показателем клейкости, или липкостью, от 1 до 50 H, предпочтительно от 2 до 10 Н.

С целью измерения показателя клейкости, или липкости, специалисты могут с успехом использовать так называемый тест "проба на липкость", проводимый на тяговом устройстве. Этот тест определяется нормой ASTM № D 2979-01 ("способ стандартного тестирования собственной липкости клейких материалов с использованием машины с обратным испытанием" - Американское общество специалистов по испытаниям и материалам), как это иллюстрируется в примерах.

Хорошие адгезионные свойства по отношению к подложке пленки, образованной из тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением устраняют или, по крайней мере, значительно снижают риск отслоения пленки от подложки, на которой была образована названная пленка, или риск проскальзывания или перемещения этой пленки по поверхности подложки, что еще больше снижает возможные потери молекул активного вещества, не достигающих предполагаемых целевых участков.

Наконец, в соответствии с изобретением было показано, что пленка, образовавшаяся после нанесения тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением на гидратированную или влажную подложку, обладает высокой стойкостью к жидкостям, что является особенно полезной технической характеристикой с учетом поверхностей, на которые наиболее вероятно нанесение тонкоизмельченного пленкообразующего порошка, а именно на слизистые оболочки и дерму. Высокая стойкость названной пленки к жидкостям позволяет охарактеризовать ее как полупроницаемую пленку. Полупроницаемый характер пленки, образующейся из тонкоизмельченного пленкообразующего порошка изобретения, иллюстрируется тем, что в то время, как угол смачивания названной пленки уменьшается по мере воздействия на нее различных типов жидкостей, полного поглощения этих различных типов жидкостей не наблюдается вне зависимости от того, является ли рН кислым, щелочным или нейтральным, как это иллюстрируется в примерах.

Как правило, при образовании in situ пленки, имеющей названные выше технические характеристики, тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением обеспечивает стабилизацию конечного продукта и его высокую эффективность, включая терапевтическую, косметическую и медико-питательную эффективность.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением преимущественно включает (в расчете на общую массу композиции) от 0,001 до 90 мас.% активного вещества или веществ и от 0,1 до 30 мас.% пластификатора(ов).

Специалисты могут подобрать пропорции разных компонентов тонкоизмельченного пленкообразующего порошка, пользуясь традиционными способами приготовления галеновых составов, такими, например, как описанные в J.Control release, 61 (1999) 175-183; J.Parm. (2000) 272-277; J.Control release, 77 (2001) 1-6; и J.Pharm. Pharmacol. 48, 255 (1966), в результате чего порошок может обладать физическими, механическими и химическими характеристиками, описанными выше для пленки, образующейся из порошка, в частности толщиной, индексом клейкости, стойкостью к жидкости и свойствами полунепроницаемости.

Для такого активного вещества как йодид поливинилпирролидона, который представляет собой активное вещество, само обладающее адгезионными свойствами, тонкоизмельченный пленкообразующий порошок должен иметь низкий уровень биосовместимого адгезионного агента.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением отличается тем, что он может кроме того содержать по меньшей мере одно соединение, выбранное из поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, связующих, ингибиторов, ароматизаторов, регулирующих рН агентов и комбинации по меньшей мере двух из этих соединений.

Добавляют такие поверхностно-активные вещества, связующие, ингибиторы и вещества, способствующие проникновению, которые отличны от тех, которые уже действуют в качестве биосовместимого адгезионного агента или пластификатора.

В качестве активных веществ тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением могут быть выбраны такие, которые традиционно используются в следующих областях: аллергология, анестезиология и интенсивная терапия, онкология и гематология, кардиология и ангиология, контрацепция и аборты, дерматология, эндокринология, гастроэнтерогепатология, гинекология, иммунология, инфекционные болезни, метаболизм и питание, неврология и психиатрия, офтальмология, отоларингология, пневмология, стоматология, токсикология, урология и нефрология, а также могут быть выбраны аналгетики и антиспазматические средства, противовоспалительные агенты, контрастные вещества, используемые в радиологии, гемостатики и вещества для лечения крови и их производные. Но могут быть также выбраны любые косметические и/или медико-пищевые вещества.

Активные вещества могут быть с успехом выбраны из группы, в которую входят активные вещества, преодолевающие кожный барьер и проникающие в системную циркуляцию, такие как ципротерон ацетат, -4-андростендион, 3-кетодезогестрел, дезогестрел, гестоден, эстрадиол и его производные, норэтистерон ацетат, прогестерон, тестостерон, тринитрин, фентанил, нитроглицерин, никотин (S(-)-никотин), скополамин, клонидин, изосорбид динитрат, левоноргестрел в сочетании с этинилэстрадиолом или с эстрадиолом, андростанолон, алклометазон дипропионат и их комбинации.

Они могут быть выбраны из активных веществ, преодолевающих кожный барьер и производящих локализованное действие, таких как: ацетазоламид, ацикловир, адапален, алклометазон дипропионат, амцинонид, амелеин, баметан сульфат + эсцин, бетаметазон валерат, бетаметазон дипропионат, буфексамак, кофеин, кальципотриол моногидрат, цетримоний-бромид, клобетазол пропионат, криланомер, дезонид, декспантенол, диклофенак, диффукортолон валерат, дифлупреднат, дифенидрамин гидрохлорид, эконахол нитрат, эритромицин, флуметазон пивалат, флуоциналон ацетонид, флуоцинодин, флуокортолон, флуокортолон гексаноат, флуокортолон пивалат, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, ибацитабин, ибупрофен, имиквимод, кетоконазол, кетопрофен, лидокаин, метронидазол, миконазол нитрат, миноксидил, нифлумидовая кислота, пенцикловир, перекись бензоила, пироксам, йодированный повидон, проместриен, пиразонибутазон, рокситромицин, сульфацетамид, тиамконолон, тазаротен, третиноин и изотретиноин, триклокарбан, видарабин монофосфат и их комбинации.

Они могут быть выбраны из следующих активных веществ: ₃-адренергический агонист, гормон роста, оксибутинин, бупренорфин, перголид, эстрадиол + несторон, несторон, 7 -метил-19-нортестостерон, мекамиламин (антагогист никотина) + никотин, сальбутамол, селегелин, буспирон, кетотифен, лидокаин, тестостерон + эстрадиол, кеторолак, эптазоцин, инсулин, -интерферон, простагландины, 17 -эстрадиол + норетиндрон ацетат, 5-аминолевулиновая кислота, бензодиазепин альпрозолам, диклофенак, фенопрофен, флубипрофен, кетопрофен, метилфенидат, миконазол, пироксикам, брупренорфин, альпрозолам, дексмедетомидин, празосин ( -адренергический анагонист), гестоден + этинилэстрадиол, альпростадил, тулобутерол ( -адренергический агонист), этинилэстрадиол + норелгестромин, кеторолак, физостигмин, лидокаин, мединдолол ( -адренергический агонист), ротиготин (антагонист допамина D2), этинилэстрадиол + норэтиндрон ацетат, тиатолсерин и их комбинации.

Они могут быть также выбраны из активных веществ, в отношении которых известно, что они подвергаются эффекту первого прохода печени, таких как:

17 -эстрадиол, молекулы, подверженные эффекту первого прохода печени (не предельного)

- 17 -эстрадиол

- этинилэстрадиол

- финастерид

- тестостерон

- изотретиноин

- бифосфонаты

- никотин

Они могут быть также выбраны из активных веществ, которые подвергаются желудочно-кишечному разложению, таких как:

- омепразол

- акампрозат

- вальмат натрия

- магний-эзомепразол тригидрат

- натрий-диклофенак

Они могут быть также выбраны из активных веществ, которые имеют малую биодоступность.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок может содержать одно или более активных веществ в сочетании одно с другим.

В случае применения в косметике активные вещества могут быть выбраны из группы, в которую входят размягчители, увлажняющие агенты, витамины, комплексы фруктовых аминокислот, антиоксиданты и т.п.

В случае применения в области медико-пищевых продуктов активные вещества выбирают из группы, в которую входят витамины, неорганические соли, пивные дрожжи и т.п.

Согласно одному из предпочтительных вариантов порошка в соответствии с изобретением активные вещества перед их смешением с другими ингредиентами подвергают тонкому измельчению. Возможно также смешение не подвергнутого тонкому измельчению активного вещества с другими ингредиентами порошка и последующее тонкое измельчение полученной смеси. Это способствует гомогенности пленки, а также когезии и адгезии частиц на покрываемой ими подложке. Кроме того, для распыления тонкоизмельченных продуктов особенно хорошо подходят системы для распыления порошка.

Биоадгезионный агент тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением целесообразно выбирать из группы, в которую входят этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натриевая гидроксипропил-метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, полиизобутилен, полиизопропен, ксантановая смола, смола плодов рожкового дерева, хитозан, хитозан-хлорид, поликарбоксилаты, карбомеры, такие как карбопол, сополимер акриловой и метакриловой кислот, сополимер акриловая кислота/акриламид, сополимер акриловая кислота/метилметакрилат, сополимер акриловая кислота/полиэтиленгликоль, сополимер полиакриловая кислота/бутилакрилат, НЕМА (2-гидроксиэтилметакрилат), заполимеризованный совместно с Polumeg® (политетраметиленгликоль), Cydot®, поставляемый фирмой ЗМ (карбопол в сочетании с полиизобутиленом), пектин (низковязкий), полиэтиленоксид, сополимер метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид, трагакант, монометиловый эфир, метилметакрилат, высушенный в барабане крахмал восковой кукурузы, стеарилфумарат натрия, гиалуронат натрия, гуаровая смола, альгинат натрия, крахмалы, декстран и производные и их смеси.

Пластификатор тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением преимущественно выбирают из группы, в которую входят дибутилфталат, дибутилсебацинат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, трибутилэтилцитрат, триацетин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, сложные моноэфиры глицерина и производные, касторовое масло и производные и их смеси.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также содержать одно или более ПАВ, которые являются преимущественно неионогенными, такими как полиоксиэтиленсорбитан (эфир жирной кислоты), полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтилен, выделенный из касторового масла, и производные, а также их смеси.

При необходимости тонкоизмельченный пленкообразующий порошок может также включать увлажняющий агент, выбираемый из группы, в которую входят полиолы, такие как сорбит или глицерин, такие как ПЭГ и их смеси.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также включать связующее, выбираемое из группы, в которую входят гуммиарабик, альгиновая кислота, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстрины, этилцеллюлоза, желатин, глюкоза, гуаровая смола, гидроксипропил-метилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал и производные, а также их смеси.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также включать гидрофильный или негидрофильный ингибитор, выбираемый из группы, в которую входят гидроксипропил-метилцеллюлоза-ацетат или сукцинат, гидроксипропил-метилцеллюлоза гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловые спирты, гидроколлоиды, такие как: пектины, альгинаты, гуаровая смола, ксантановая смола, гуммиарабик, агар, декстрин, карагенан, полиэтиленоксид, карбомеры, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, метилметакрилата, поливинилацетата, карбоксиметилацетата и их смеси.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также включать биоразрушаемый разбавитель, выбираемый из группы, в которую входят карбонат кальция или натрия, сахароза, маннит, ксилит, сорбит, лактоза, порошок целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, крахмал и его производные, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, декстраны, декстрины, декстрозные наполнители, фруктоза, каолин, лактитол и их смеси.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также включать вещества, способствующие проникновению, которые могут быть выбраны из группы, в которую входят эфиры алифатических жирных кислот, такие как изопропилмиристат, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота; спирты или полиолы, такие как этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль; компоненты эфирных масел и терпеновые производные (такие как эвгенол, гераниол, нерол, эукалиптол, ментол); ПАВ; увлажнители, такие как глицерин, мочевина: кератолитики, такие как -гидроксикислоты.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также включать краситель, выбираемый из группы, в которую входят Куркумино, Лактофлавин (рибофлавин), Тартразин, Хинолин желтый. Оранжевый-желтый S, Кошинилевая карминовая кислота Азорубин, Амарант, Кошинилевый красный А, Блестящий голубой V, Индиготин (индигокармин), хлорофиллы, медные(Ш) комплексы хлорофиллов и хлорофиллинов, Карамель, Черный, Блестящий BN, Carbo medicinalis vegetalis, каротиноиды, -, - и -каротины, Биксин, Норбиксин (rocou Annatto), Капсантеин, Капсорубин, Ликопен, ксантофиллы, Флавоксантин, Лютеин, Криптоксантин, Рубиксантин, Виолоксантин, Родоксантин, Свекольный красный, Бетанин, антоцианины, карбонат кальция, диоксид титана, оксиды или гидроксиды железа, алюминий, серебро, золото.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также включать ароматизатор, выбираемый из ароматизаторов, которые традиционно используются в фармацевтике.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может также включать регулирующий рН агент. Регулирующие рН агенты позволяют стабилизировать или усилить проход активного соединения или соединений через биологическую подложку, на которую нанесен тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением. Регулирующие рН агенты могут регулировать рН образовавшейся таким образом пленки в пределах от 2,0 до 9,0.

Регулирующий рН агент выбирают преимущественно из группы, в которую входят лимонная кислота и ее производные, бикарбоновая кислота и ее производные или комбинация по меньшей мере двух из названных выше регулирующих рН агентов.

Изобретение относится также к фармацевтической, косметической или медико-пищевой композиции, включающей тонкоизмельченный пленкообразующий порошок, которому дано определение в настоящем описании. Композиция может наноситься на дерму или слизистые оболочки.

При ее применении на слизистых оболочках композиция может, например, наноситься по щечной слизистой, носовой слизистой или слизистой влагалища.

При применении тонкоизмельченного пленкообразующего порошка в соответствии с изобретением трансдермальным путем порошок производит системное влияние и/или местный эффект в зависимости от природы активного вещества и других присутствующих в порошке компонентов.

Композиция в соответствии с изобретением, содержащая тонкоизмельченный пленкообразующий порошок, существует преимущественно в распыленной сухой форме. Это позволяет легко отбирать точную дозу.

Изобретение относится также к способу приготовления тонкоизмельченного пленкообразующего порошка.

Могут быть использованы все известные специалистам способы, имеющие отношение к производству этого тонкоизмельченного пленкообразующего порошка.

В качестве примера могут быть упомянуты такие способы приготовления порошка как влажная или сухая грануляция, экструзия и распыление с последующим тонким распылением с целью получения тонкоизмельченного порошка.

Далее в соответствии с другим вариантом активное вещество тонко измельчают и затем смешивают с наполнителями в распыленной форме, после чего полученную таким образом смесь гранулируют методом влажной или сухой грануляции, после чего следует стадия тонкого измельчения.

В каждом случае способ производства тонкоизмельченного пленкообразующего порошка изобретения должен включать стадию тонкого измельчения смеси, включающей активное вещество, биосовместимый адгезионный агент и пластификатор.

Для тонкого измельчения используют традиционный воздухоструйный способ с использованием оборудования для воздухоструйного тонкого измельчения типа ALPINE или JET MILL в соответствии с рекомендаций производителя.

Предпочтительными параметрами для тонкого измельчения на измельчителе GALETE Alpine 200AS являются следующие:

- инжектор: 7-8 бар;

- головка: 4-6 бар;

- скорость: 25 кг/ч.

В конкретном тесте, проведенном Заявителем, порошок перед тонким измельчением имел средний размер зерна (размер частиц) 110 мкм. После тонкого измельчения размер частиц образовавшегося тонкоизмельченного пленкообразующего порошка составлял 3 мкм.

Тонкоизмельченный пленкообразующий порошок в соответствии с изобретением может быть использован с или в любом устройстве, позволяющем его нанесение на поверхность влажной или гидратированной подложки, такой как слизистые оболочки или предварительно гидратированная дерма.

Далее, изобретение относится к любому устройству для нанесения или диспергирования порошка на поверхности подложки для использования в косметике, фармацевтике или медико-пищевой области.

Изобретение станет более понятным с помощью фигур и описанных ниже примеров.

ЧЕРТЕЖИ

Фиг.1 иллюстрирует профиль распределения размера зерна тонкоизмельченного пленкообразующего порошка, приготовленного в примере 2.

Правая кривая представляет профиль распределения размера зерна перед тонким измельчением. Левая кривая представляет профиль распределения размера зерна после тонкого измельчения.

По абсциссе: размер частиц, приведенный в мкм.

По ординате: объем в %.

Фиг.2 иллюстрирует профиль распределения размера зерна тонкоизмельченного пленкообразующего порошка, приготовленного в примере 3.

Правая кривая представляет профиль распределения размера зерна перед тонким измельчением. Левая кривая представляет профиль распределения размера зерна после тонкого измельчения.

По абсциссе: размер частиц, приведенный в мкм.

По ординате: объем в %

ПРИМЕР 1: ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫЕ ПЛЕНКООБРАЗУЮЩИЕ ПОРОШКИ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Приготовлены три порошка, каждый из которых имеет следующий весовой состав:

Таблица 1
Компоненты	Количество в %
17 -Эстрадиол	5
Микрокристаллическая целлюлоза	55
Kollidon® VA64	10
Этилцеллюлоза	20
Дибутилфталат	10

Таблица 2
Компоненты	Количество в %
Молсидомин	7
Eudragit® ESPO	30
Поливиниловый спирт	3
Микрокристаллическая целлюлоза	50
Триэтилцитрат	10

Таблица 3
Компоненты	Количество в %
Сальбутамол	5
Гидроксипропилметилцеллюлозы
сукцинат-ацетат	30
Carbopol® 974 PNF	3
Микрокристаллическая целлюлоза	51
Триэтилцитрат	10
Лаурилсульфат натрия	1

Различные компоненты смешивают в смесителе-грануляторе смесительно-грануляторного вакуумного сушильного аппарата типа ROTOLAB ZANCHETTA или подобного ему до получения гомогенной смеси, после чего вводят увлажняющий раствор или суспензию при перемешивании, получая в результате этого влажный гранулят.

Гранулят затем сушат в подходящих условиях с целью испарения растворителя грануляции, после чего гранулят фракционируют.

ПРИМЕР 2: ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫЙ ПЛЕНКООБРАЗУЮЩИЙ ПОРОШОК В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Приготовлен порошок, имеющий весовой состав, детально описанный в приведенной ниже таблице 4.

Таблица 4
Компоненты	Количество в %
Бупренорфин	3
Гидроксипропилметилцеллюлоза	43,65
Carbopol 974P NF	43,65
Eudragit RSPO	9,7

Процесс изготовления

Разные компоненты смешивают в смесителе-грануляторе смесительно-грануляторного вакуумного сушильного аппарата типа ROTOLAB ZANCHETTA или подобного ему до получения гомогенной смеси, после чего вводят увлажняющий раствор или суспензию при перемешивании, получая в результате этого влажный гранулят.

Затем гранулят сушат в подходящих условиях с целью испарения растворителя грануляции, после чего гранулят классифицируют и тонко измельчают с помощью измельчителя GALETE Alpine 200AS с использованием следующих параметров:

- инжектор: 8 бар;

- головка: 4 бар;

- скорость: 25 кг/ч.

Испытания конечного продукта

- Размер частиц

осуществляется с использованием лазерного гранулометра MASTER SIZER, оборудованного вибратором Scirocco 2000.

Результат: средний размер частиц: перед тонким измельчением 559,133 мкм, после тонкого измельчения 54,242 мкм.

- Измерение уровня относительной влажности

производится с использованием анализатора влажности МА 30 Sartorius.

Параметры: масса образца 3 г, температура 100°С, время высыхания 15 мин.

Результат: относительная влажность 5,96%.

- Измерение толщины

Методика:

Изготовление пленки: 200±20 мг порошка наносят на покровное стекло (размер 50×25 мм) с помощью сита 500 мкм таким образом, чтобы получить равномерную тонкую пленку. После этого на покровное стекло наносят под небольшим давлением из чашки Петри гелозу на основе агара и искусственной слюны (в весовом отношении 1,5/98,5), в результате чего порошок мгновенно гидратируется и образуется пленка. После гидратации в течение 1 мин пленку удаляют и измеряют толщину с помощью контроллера толщины Braive instrument®.

Результаты: произведены 5 измерений в пяти разных точках пленки на трех разных пленках. Средняя толщина 252,6 мкм.

- Измерение липкости

Тест воспроизводит так называемую «пробу на липкость» в соответствии с нормой ASTM № D 2979, который проводят с использованием тягового устройства.

Методика: приблизительно 30 мг порошка наносят на слизистую оболочку свиньи с поверхностью 180 мм ², предварительно увлажненную искусственной слюной, и фиксируют на стеклянной пластинке. Другую слизистую оболочку с эквивалентной поверхностью, предварительно увлажненную искусственной слюной, фиксируют на стрелке, которая прижимает пленкообразующий порошок, помещенный под устройством, и, используя датчик усилия, измеряют усилие отрыва образовавшейся пленки от слизистой оболочки.

Параметры.

- скорость прижимания 50 мм/мин

- прижимное усилие 20 Н

- время поддержания усилия 1 мин

- скорость растяжки 50 мм/мин

Результат:

Средняя сила липкости 3,3 Н ( =0,8)

Тесты на стойкость к жидким средам - измерение угла смачивания, образуемого жидкостью в момент времени t

Методика:

Изготовление пленки: 200±20 мг порошка наносят на покровное стекло (размер 50×25 мм) таким образом, чтобы получить равномерную тонкую пленку. После этого на покровное стекло наносят под небольшим давлением из чашки Петри гелозу на основе агара и искусственной слюны (в весовом отношении 1,5/98,5), в результате чего порошок мгновенно гидратируется и образуется пленка.

Нарезка образца: с помощью скальпеля производят нарезку гелозной пленки с целью проведения измерения.

Используемый измерительный прибор: угломерный прибор KRUSS G2

Произведены измерения: при t=15 сек, t=30 сек, t=60 сек

Количество проведенных измерений 10

Протестированные жидкости: минеральная вода при 22°С, Кока-кола при 22°С, раствор бикарбоната натрия при 22°С, минеральная вода при 40°С

Результаты:

Таблица 5
Тестируемая жидкость	t=15 сек	t=30 сек	t=60 сек
минеральная вода при 22°С	104°	93°	82°
минеральная вода при 40°С	76°	68°	54°
Кока-кола при 22°С	103°	91°	81°
Бикарбоната натрия при 22°С	89°	73°	63°

Наблюдается уменьшение угла смачивания со временем, но не происходит полного поглощения жидкости при любом рН (кислом, щелочном, нейтральном). Пленка является полупроницаемой.

ПРИМЕР 3: ТОНКОИЗМЕЛЬЧЕННЫЕ ПЛЕНКООБРАЗУЮЩИЕ ПОРОШКИ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Приготовлен порошок, имеющий весовой состав, детально описанный в приведенной ниже таблице 6.

Таблица 6
Компоненты	Количество в %
17 -Эстрадиол	5
Гидроксипропилметилцеллюлоза	53,2
Carbopol 974P NF	32,3
Eudragit RSPO	9,5

Процесс изготовления

Разные компоненты смешивают в смесителе-грануляторе сушильного аппарата с флюидизируемым воздухом слоем, оборудованным верхним распылительным соплом или подобным ему приспособлением до получения гомогенной смеси. Затем с помощью распылительного сопла производят распыление увлажняющего раствора или суспензии на движущийся продукт с целью одновременного равномерного распределения раствора, после чего проводят сушку с целью испарения растворителя грануляции.

Гранулят классифицируют и затем тонко измельчают с помощью измельчителя GALETE Alpine 200AS с использованием следующих параметров:

инжектор: 7 бар; головка: 6 бар; скорость: 25 кг/ч.

Испытания конечного продукта

- Размер частиц: осуществляется с использованием лазерного гранулометра MASTER SIZER, оборудованного вибратором Scirocco 2000.

Результат: средний размер частиц: перед тонким измельчением 118,581 мкм, после тонкого измельчения 10,610 мкм.

- Измерение толщины

Методика:

идентичная методике измерения толщины в примере 2

Результаты: произведены 5 измерений в пяти разных точках пленки на трех разных пленках. Средняя толщина 254,9 мкм.

- Измерение уровня относительной влажности

производится с использованием анализатора влажности МА 30 Sartorius.

Параметры: масса образца 3 г, температура 100°С, время высыхания 15 мин.

Результат: относительная влажность 3,44%.

- Измерение липкости

Методика:

идентичная измерению липкости в примере 2

Результат:

Средняя сила липкости 3,4 Н ( =0,4)

Тесты на стойкость к жидкостям - измерение угла смачивания, образуемого жидкостью в момент времени t

Методика:

Идентичная тестам на стойкость к жидкости, описанным в примере 2

Результаты: результаты представлены в приведенной ниже таблице 7.

Таблица 7
Тестируемая жидкость	t=15 сек	t=30 сек	t=60 сек
минеральная вода при 22°С	58,5°	45°	37°
минеральная вода при 40°С	64°	52°	44°
Кока-кола при 22°С	86°	73°	64°
Бикарбоната натрия при 22°С	69°	64°	62°

При значительном уменьшении со временем угла смачивания не происходит полного поглощения жидкости клеем. Пленка является полупроницаемой.

Таблица 8 Композиция, содержащая два активных вещества
Компоненты	Количество в %
Эстрадиол	0,29
Гистоден	0,71
Карбомер	34,20
Гидроксипропилметил целлюлоза	51,30
Сополимер акриловая кислота/
метилметакрилат	9,50
Дибутилфталат	4,00

Таблица 9 Косметическая композиция
Компоненты		Количество в %
Альфагидроксикислоты		10,00
Глицерилстеарат		5,00
Поливиниловый спирт		50,57
Сополимер акриловая кислота/
метилметакрилат		21,68
Глицерин		12,75
Таблица 10 Питательная композиция
Компоненты	Количество в %
Карбонат магния	30,00
Карбомер	30,00
Гидроксипропилметил целлюлоза	30,00
Сополимер акриловая кислота/
метилметакрилат	7,00
Ацетилтриэтил цитрат	3,00