препаративная готовая форма для гастроинтестинального введения и ее применение

Формула изобретения

1. Применение композиции, содержащей экстракт зеленого чая и по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора, для получения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения перед хирургическими вмешательствами, чтобы уменьшить или предотвратить риск послеоперационных осложнений.

2. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, или предшественник этого NO-донора выбран из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественники этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимин), физиологически совместимые соли или их комбинации.

3. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что в случае хирургического вмешательства речь идет о выборном хирургическом вмешательстве или о хирургическом вмешательстве в экстренных случаях.

4. Применение композиции по п.3, отличающееся тем, что в случае выборного хирургического вмешательства речь идет о гастроинтестинальных операциях, кардиохирургии, хирургии шеи и носа, операциях на брюшной полости, сосудистой хирургии и/или хирургии суставов, или о трансплантации.

5. Применение композиции по п.3, отличающееся тем, что в случае хирургического вмешательства в экстренных случаях речь идет о травматической хирургии или операции для санации септического патологического очага.

6. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что экстракт зеленого чая содержит теанин и полифенолы, образующиеся из производных катехина.

7. Применение композиции по п.6, отличающееся тем, что производные катехина выбраны из группы, включающей (-)-эпигаллокатехингаллат (EGCg), (-)-эпигалликатехин (EGG), (-)-эпикатехингаллат (ECg), (+)-галлокатехин (GC), (-)-эпикатехин (ЕС) и (+)-катехин (С), и их комбинации из двух или нескольких компонентов.

8. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что компонент b) является аргинином или предшественником аргинина в форме ди- или трипептида.

9. Применение композиции по п.1, отличающееся тем, что в качестве компонента с) она дополнительно содержит глицин, предшественник глицина в форме ди- или трипептида, его физиологически совместимые соли или их комбинации.

10. Способ профилактики риска послеоперационных осложнений у операбельных больных, включающий гастроинтестинальное введение композиции, содержащей а) экстракт зеленого чая и b) по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора перед хирургическим вмешательством.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, или предшественник этого NO-донора выбран из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественников этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимины), физиологически совместимые соли или их комбинации.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что введение композиции, содержащей компоненты а) и b), происходит менее чем за двадцать четыре часа предпочтительно менее чем за двенадцать часов, особенно предпочтительно менее чем за шесть часов, особенно предпочтительно менее чем за три часа до операции.

13. Применение препаративной формы, содержащей а) экстракт зеленого чая и b) по меньшей мере один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или один предшественник этого NO-донора для предотвращения или уменьшения риска послеоперационных осложнений после хирургических вмешательств путем гастроинтестинального введения.

14. Применение по п.13, отличающееся тем, что NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, или предшественник этого NO-донора выбран из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественников этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимины), физиологически совместимые соли или их комбинации.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение касается препаративной готовой формы лекарственного средства или пищевого вещества для гастроинтестинального введения, а также их применения для предотвращения или сокращения риска послеоперационных осложнений.

При тяжелых оперативных вмешательствах часто следует учитывать послеоперационные осложнения. Они могут характеризоваться различными симптомами, но часто связаны с состоянием, при котором ткани, задетые при операции, не снабжаются кровью в достаточной степени. Так называемый феномен ишемической реперфузии может приводить к опасным для жизни состояниям.

До сих пор осложнения такого рода главным образом лечили только в случае их возникновения.

Правда уже были описаны ситуации, при которых пациента перед операцией подготавливали с помощью введения выбранных препаративных готовых форм, чтобы уменьшить риск возникновения или проявления послеоперационных осложнений.

Так, в заявке US-A-5656608 описан способ лечения эндотоксемии, включающий введение эффективного количества выбранной аминокислоты, как глицин, аланин или серин. Введение осуществляется, по меньшей мере, за три дня до операции.

Из заявки US-A-5731290 известен способ улучшения иммунного ответа или резистентности по отношению к инфекциям после оперативных вмешательств, при котором вводится перед операцией пищевая добавка. Она содержит омега-3-жирные кислоты (полиненасыщенные жирные кислоты) в комбинации с L-аргинином, L-орнитином или их предшественником в количестве, стимулирующем иммунную систему. Введение добавки проводят в течение, по меньшей мере, трех дней перед операцией.

В заявке WO-A-96/25861 описано применение глицина или предшественника глицина аланина и серина для получения лекарственного средства или пищевой добавки для уменьшения содержания фактора некроза опухоли (TNF) у пациентов, у которых имеются гомеостаз или локальные воспаления. В этой публикации упоминается возможность приема добавки в течение, по меньшей мере, трех дней перед операцией.

Из заявки WO-A-99/62508 известно применение глицина для получения лекарственного средства для лечения геморрагического шока. Описывается, что возможно предоперационное введение лекарственного средства.

Из заявки US-A-5902829 известен способ влияния на микроциркуляцию у пациентов, где L-аргинин, или его предшественник, или другой донор NO, являющийся субстратом NO-синтетазы, или его предшественник, используют в предоперационный период. Введение добавки осуществляют в течение, по меньшей мере, одного дня перед операцией.

В заявке US-A-6013273 описан способ лечения эндотоксического шока, включающий введение эффективного количества холина. Введение лекарства осуществляют в течение, по меньшей мере, одного дня перед операцией и, как правило, вплоть до шести дней перед операцией.

Все эти способы лечения объединяет то, что они должны проводиться, по меньшей мере, за один день, как правило, за несколько дней до операции. В случае острой необходимости операции или в экстренных случаях (например, при травме) у пациентов часто не имеется достаточно времени, чтобы достичь удовлетворительного результата известными способами.

Исходя из этого уровня техники, согласно изобретению предлагается препаративная готовая форма, которая может быть введена пациенту срочно перед операцией, чтобы уменьшить риск возникновения или последствий послеоперационных осложнений.

Далее, согласно изобретению предлагается способ профилактики послеоперационных осложнений, в особенности направленный на поддержание пациентов в экстренных случаях.

Препаративная готовая форма согласно изобретению или способ согласно изобретению может использоваться в таких случаях, когда имеется только небольшой период времени, например несколько часов; конечно, также они могут использоваться и в более длительные периоды времени перед операцией.

Препаративная готовая форма согласно изобретению содержит в качестве компонента экстракт зеленого чая. Уже давно известно, что экстракт зеленого чая может использоваться для лечения определенных заболеваний, и этот экстракт обладает антибактериальными свойствами.

Так, в заявке Японии JP-A-73/30599 описано использование полифенолов из зеленого чая для лечения рака.

Из Neuroscience Letters 287 (2000), 191-4 известно защитное действие (-)-эпигаллокатехингаллата, основного компонента полифенолов зеленого чая, против ишемических/реперфузионных повреждений в головном мозге.

Из Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2002, 283(4): G957-64 известно, что ишемические/реперфузионные повреждения печени могут быть предотвращены посредством введения экстракта зеленого чая.

В заявке Японии JP-A-10/248538 описана композиция для повышения активности альфа-волн головного мозга, включающая экстракт зеленого чая, аминокислоты, витамины и сахар.

Из заявки EP-A-1174143 известно использование экстракта зеленого чая для применения при лечении почечной недостаточности, индуцированной посредством циклоспорина или аскомицина. В этой публикации далее описаны композиции, содержащие экстракт зеленого чая и выбранные аминокислоты, такие как глицин, L-аланин, L-серин или L-аргинин.

В публикации "Chemistry and Applications of Green Tea" (T.Yamamoto и др.) описано, что экстракт зеленого чая оказывает благоприятное действие на флору кишечника и положительно влияет на иммунную систему.

Далее, F.Yang и др., J. Nutr., 1998, 128: 2334-2340 "Green Tea polyphenols block endotoxin-induced TNF-production and lethality in a murine model", описывают, что полифенолы из зеленого чая характеризуются противовоспалительными и противораковыми свойствами и что введение полифенолов зеленого чая уменьшает содержание TNF-альфа в сыворотке.

Неожиданно было показано, что посредством введения композиции, содержащей экстракт зеленого чая и другие выбранные компоненты, например выбранные аминокислоты или производные аминокислот, можно поддерживать операбельных пациентов, и тем самым отчетливо снижается риск послеоперационных осложнений, и последствия протекания подобных осложнений могут быть значительно уменьшены.

Данное изобретение касается применения композиции, содержащей:

а) экстракт зеленого чая и

b) по меньшей мере, один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или, по меньшей мере, один предшественник этого NO-донора,

для получения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения перед хирургическими вмешательствами, чтобы уменьшить риск послеоперационных осложнений или предотвратить его.

Далее данное изобретение касается способа поддержания операбельных пациентов в отношении риска послеоперационных осложнений, включающего гастроинтестинальное введение композиции, содержащей

а) экстракт зеленого чая и

b) по меньшей мере, один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или, по меньшей мере, один предшественник этого NO-донора,

перед хирургическим вмешательством.

Под понятием «препаративная готовая форма для гастроинтестинального введения» в рамках данного описания имеют в виду препаративную лекарственную форму, которая может быть введена в любое место желудочно-кишечного тракта. Предпочтительными формами применения являются оральное введение или введение посредством желудочного зонда или кишечного зонда.

Под хирургическим вмешательством в рамках данного описания понимают любое хирургическое вмешательство, однако предпочтительно выборное хирургическое вмешательство или хирургическое вмешательство в экстренных случаях.

Примером выборных хирургических вмешательств являются гастроинтестинальные операции, кардиохирургия, хирургия шеи и носа, брюшные операции, включая минимально инвазивные операции, сосудистую хирургию и хирургию суставов или трансплантации.

Примером хирургических вмешательств в экстренных случаях являются травматические операции или операции для санации септического патологического очага.

Препаративную готовую форму согласно изобретению вводят предпочтительно за несколько дней до хирургического вмешательства, например, между третьим предоперационным днем и операцией. Предпочтительно введение лекарства происходит в течение двадцати четырех часов перед операцией, в особенности, менее чем за двенадцать часов, особенно предпочтительно, менее чем за шесть часов, и совсем предпочтительно, менее чем за три часа до операции.

Препаративная готовая форма согласно изобретению помимо компонентов a) и b) может содержать в качестве необязательного компонента с) глицин, предшественник глицина, предпочтительно в форме ди- или трипептида, его физиологически совместимые соли или их комбинации.

Кроме компонентов a), b) и, в случае необходимости, с) препаративная готовая форма согласно изобретению может содержать также другие компоненты, например вкусовые добавки или ароматизаторы, а также наполнители (например, органолептические) и красители.

Описанную препаративную готовую форму вводят пациентам гастроинтестинально, предпочтительно орально или посредством желудочного или кишечного зонда.

Препаративные готовые формы для орального введения могут быть использованы, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток с покрытием, шипучих таблеток (для получения водных растворов, эмульсий или суспензий), драже, гранулятов, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий.

При введении посредством желудочного или кишечного зондов препаративные готовые формы, как правило, используют в форме водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий.

Получение препаративных готовых форм может осуществляться известными стандартными способами.

Для этого компоненты a), b) и, в случае необходимости, с) вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или добавками, или вспомогательными веществами, а также источниками энергии, как углеводы, жиры и/или белки и, если желательно, в комбинации с другими пищевыми веществами с профилактическими целями вводят в пригодной для введения форме или дозированной форме, которая затем может быть использована в способе согласно изобретению.

Препаративные готовые формы согласно изобретению содержат профилактически необходимую дозу компонентов a), b) и, в случае необходимости, c), которая обычно составляет 0,5-90 весовых процентов от препаративной готовой формы.

Для изготовления, например, пилюль, таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, крахмал, например кукурузный крахмал, или производные крахмала, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвержденные масла. В качестве носителей для получения растворов, или эмульсий, или суспензий пригодны, например, вода, физиологический раствор поваренной соли, спирты, как этанол, глицерин, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза, манит, растительные масла.

Компоненты a), b) и, в случае необходимости, c) также могут быть лиофилизированы, и полученные лиофилизаты используют, например, для получения инфузионных препаратов. В качестве носителей для микрокапсул, имплантатов или стержней пригодны, например, сополимеры гликолевой и молочной кислот.

Препаративные готовые формы, кроме компонентов a), b) и, в случае необходимости, c), могут также содержать другие обычные добавки, например наполнители, распыляющие средства, связующие, вещества, придающие скользкость, смачиватели, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергаторы, консерваторы, подсластители, красители, вкусовые добавки или ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные системы, кроме того, растворители или сорастворители, или средства для обеспечения депо-эффекта, соли для изменения осмотического давления, средства для покрытий, витамины или антиоксиданты.

Особенно предпочтительно препаративные готовые формы используют в виде водных эмульсий, суспензий или, в особенности, в виде растворов.

Дозировка вводимых компонентов a), b) и, в случае необходимости, с) зависит от конкретного случая и обычно выбирается для оптимального использования в каждой индивидуальной ситуации. Так, она зависит от вида и масштаба ожидаемых осложнений, а также пола, возраста, веса и индивидуальной реакции людей, подвергаемых лечению, а также от биологической активности профилактически вводимых компонентов.

Типичное содержание компонента а) находится в области от 0,01 до 2,0 г, предпочтительно в области от 0,1 до 1,5 г, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл препаративной готовой формы. Весовые данные относятся к полифенолам, содержащимся в экстракте зеленого чая.

Типичное содержание компонента b) находится в области от 1 до 150 г, предпочтительно в области от 0,1 до 30 г, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл препаративной готовой формы.

Типичное содержание компонента с) находится в области от 0,01 до 80 г, предпочтительно в области от 0,1 до 30 г, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл препаративной готовой формы.

Остаток препаративной готовой формы состоит предпочтительно из воды.

Препаративная готовая форма обычно характеризуется энергетической ценностью менее 800 ккал, предпочтительно 100-500 ккал, смотря по обстоятельствам, в расчете на 1000 мл.

Богатые энергией добавки, например углеводы и/или жиры, и/или белки предпочтительно не используют. Для улучшения вкуса, правда, могут быть добавлены малые количества, например, 1-120 г/1000 мл, углеводов, и/или жиров, и/или белков.

Обычные количества компонента а), вводимого в течение всего периода лечения, находятся в области от 5 до 2000 мг, предпочтительно от 10 до 1600 мг, в расчете на содержание полифенолов компонента а).

Обычные количества компонента b), вводимого в течение всего периода лечения, находятся в области от 0,1 до 50 г, в расчете на отдельные свободные аминокислоты.

Обычные количества компонента с), вводимого в течение всего периода лечения, находятся в области от 0,1 до 40 г, в расчете на свободную аминокислоту.

Препаративная готовая форма может вводиться в виде разовой дозы или, в особенности, при использовании больших количеств, разделена на несколько, например две, три или четыре разовых дозы. В случае необходимости, в зависимости от индивидуальной ситуации, может потребоваться изменение данной дозы в сторону увеличения или уменьшения.

В качестве экстракта зеленого чая могут быть использованы любые и коммерчески доступные экстракты. При этом речь идет о водо- или о маслорастворимых экстрактах зеленого чая.

Используемый согласно изобретению экстракт зеленого чая предпочтительно содержит обычно содержащиеся в зеленом чае компоненты. Примерами таковых являются аминокислоты, полифенолы, витамины, сахариды, минеральные масла и кофеин.

К предпочтительным аминокислотам, содержащимся в экстракте зеленого чая, относится теанин.

К предпочтительным полифенолам, содержащимся в экстракте зеленого чая, относятся производные катехина, а именно (-)-эпигаллокатехингаллат (EGCg), (-)-эпигалликатехин (EGG), (-)-эпикатехингаллат (ECg), (+)-галлокатехин (GC), (-)-эпикатехин (EC) и (+)-катехин (C), а также смеси из двух или нескольких этих компонентов.

В качестве основы экстракта зеленого чая, используемого согласно изобретению, могут быть использованы коммерчески доступные продукты. Примерами их являются продукты Sunphenon 100S, Sunphenon DCF-1, Sunphenon BG, Sunphenon LA-50 и Sunkatol (все получены Taiyo Kagaku Corp., Japan).

Экстракт зеленого чая, используемый согласно изобретению, может быть получен посредством обработки листьев зеленого чая горячей водой, например, 80-95°С. При этом, как правило, используют пять - десять весовых частей воды на одну весовую часть листьев чая. Продолжительность экстракции обычно составляет от десяти до 40 минут. После прошедшей экстракции отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме, например, на четверть первоначального объема, или вплоть до полного испарения воды, так что возникает порошок. Этот фильтрат или порошок может быть непосредственно использован для получения препаративной готовой формы согласно изобретению.

Вместо этого также может использоваться концентрат. Он может быть получен путем многократной экстракции из вышеописанного фильтрата посредством пригодного экстрагента, например этилового эфира уксусной кислоты.

Для этого вышеописанный фильтрат или концентрат, например, многократно встряхивают с примерно равными объемами этилового эфира уксусной кислоты, чтобы экстрагировать активные компоненты зеленого чая. Объединенные экстракты концентрируют в вакууме до постоянного веса. Полученный осадок может быть использован в качестве компонента а).

В препаративной готовой форме согласно изобретению используется экстракт зеленого чая в высушенной или жидкой форме, например в форме порошка, масла или водного раствора. Предпочтительно используют водные растворы.

Используемый экстракт зеленого чая предпочтительно содержит теанин и полифенолы, которые образуются из производных катехина, в особенности, из вышеназванных в качестве предпочтительных производных катехина.

В качестве NO-доноров, являющихся субстратом NO-синтетазы, и/или в качестве их предшественников могут быть использованы самые различные соединения.

Примерами этого являются аминокислоты с активностью в качестве субстрата NO-синтетазы, в особенности аргинин и глутамин, предшественники этих аминокислот, их физиологически совместимые соли или комбинации этих соединений.

Также предпочтительно в качестве NO-доноров, являющихся субстратами NO-синтетазы, используют тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимины).

Под понятием «предшественники аминокислот» имеют в виду соединения, которые содержат соответствующие аминокислоты или их предшественников, и которые благодаря метаболической активности ведут к высвобождению соответствующих аминокислот.

Примерами предшественников аминокислот являются производные аминокислот, такие как сложные эфиры, амиды, N-алкилированные или N-ацилированные аминокислоты, их соли или кето-предшественники, а также короткоцепочечные пептиды, как ди- декапептиды, предпочтительно трипептиды, и особенно предпочтительно дипептиды, содержащие соответствующие аминокислоты. Примерами трипептидов являются X-AS-X', X-X'-AS и X-AS-AS, причем X и X' обозначают аминокислоты, встречающиеся в природе, и AS обозначает соответствующие аминокислоты.

Предпочтительно производные аминокислот используют в форме три- и в особенности дипептидов.

Примерами предпочтительных производных аргинина являются дипептиды Ala-Arg, Arg-Ala, Arg-Gly и Gly-Arg.

Примерами предпочтительных производных глутамина являются дипептиды Ala-Gln и Gly-Gln.

Примерами предпочтительных производных глицина являются дипептиды Ala-Gly, Gly-Ala и Gly-Gly.

Примерами физиологически совместимых солей являются фосфаты, цитраты, ацетаты, малаты, тартраты, фумараты, лактаты и гидраты.

Предпочтительно используют композиции, в которых компонент b) является аргинином или предшественником аргинина в форме ди- или трипептида.

Изобретение касается также применения препаративной готовой формы для гастроинтестинального введения в виде лекарственного средства или пищевого вещества, содержащего

а) экстракт зеленого чая и

b) по меньшей мере, один NO-донор, являющийся субстратом NO-синтетазы, и/или, по меньшей мере, один предшественник этого NO-донора, в частности, соединение, выбранное из группы, включающей аргинин, глутамин, предшественник этих аминокислот, тринитроглицерин, изосорбитдинитрат, нитропруссит, аминогуанидин, спермин-NO, спермидин-NO и SIN 1 (3-морфолиносиднонимин), физиологически совместимые соли или их комбинации для предотвращения или уменьшения риска послеоперационных осложнений после хирургических вмешательств.

Следующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его.

Ишемическо-реперфузионная модель.

При каждом хирургическом вмешательстве выявляется обратимая ишемия органов и тканей, вызываемая временным сжиманием кровеносных сосудов. Такая ишемическая ситуация может быть симулирована у крыс моделью перфузии печени «low-flow, reflow» («слабое течение, повторное заливание»).

В этой модели на крысах печень подвергают перфузии при низком токе крови, чтобы в перицентральной области печени посредством сниженного подвода кислорода создать локальный дефицит кислорода, т.е. аноксию. Если печень затем подвергнуть реперфузии при нормальном токе крови, кислород вновь будет внесен в аноксированную область печени, что потом приведет к кислородо-зависимому образованию радикалов и соответствующему реперфузионному повреждению. Вследствие вызванной этим повреждением гибели клеток многие клетки в перицентральной области печени высвобождают клеточные ферменты, например лактат-гидрогеназу и трансаминазы, и могут быть выявлены в перфузате и количественно определены.

Крысы Sprague-Dawley весом 200-250 г были оставлены на ночь без корма. Первая часть животных получала комбинацию из экстракта зеленого чая и L-аргинина, введенную в желудок (принудительное кормление). Второй группе (контрольной) в идентичных объемах вводили воду. Затем крыс усыпляли фенобарбиталом и вскрывали брюшную полость. Проводили частичную ишемию печени, причем артерию и воротную вену для трех верхних долей печени (около 70% общей массы печени) зажимали на час. Затем печень подвергали реперфузии и раны после операции зашивали.

Нарастание активности трансаминаз сыворотки измеряли через 1,5; 3; 7 и 24 часа.

В контрольной группе активность трансаминаз через 7 часов возрасла более чем в 50 раз, в то время как при использовании комбинации экстракта зеленого чая и L-аргинина наблюдалось значительно меньшее повышение активности этого фермента.

Этот эффект демонстрирует действие комбинации экстракта зеленого чая и L-аргинина для предотвращения повреждений от ишемической реперфузии.