способ получения гидроксииндолилглиоксиламидов высокой чистоты

Формула изобретения

1. Способ получения гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1

где R означает -C₁-С ₆-алкил, линейный или разветвленный, когда это целесообразно, однократно замещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоциклами с 3-14 членами в цикле, где карбоциклический заместитель, в свою очередь, может быть замещен, когда это целесообразно, однократно или большее число раз, группами -ОН, -NO ₂, -F, -Cl, -Br, -I, -О-С₁-С ₆-алкил,

R², R ³ означают водород или -ОН, причем необходимо, чтобы, по меньшей мере, один из двух заместителей означал -ОН;

R ⁴ означает моноциклический ароматический карбоцикл с 6-14 членами в цикле или пиридил, когда это целесообразно, замещенный однократно или большее число раз, группами -F, -Cl, -Br, -I, -O-C₁-С₆-алкил, или -C₁-С₆-алкил, где каждый C₁-С₆-алкильный радикал сам по себе может быть замещен, однократно или большее число раз, группами -F, -Cl, -Br, -I, отличающийся тем, что способ включает стадии:

(а) взаимодействие исходного соединения формулы 1а,

где R² и R ³ означают водород или бензилзащищенный ОН, при этом необходимо, чтобы, по меньшей мере, один из двух заместителей означал бензилзащищенный ОН, с соединением R¹-X, где R ¹ принимает значения указанные выше и Х означает галоген, приводящее к соединению формулы 1b

(b) взаимодействие соединения формулы 1b с соединением (СОХ)₂, где Х означает галоген, приводящее к соединению формулы 1с

(с) взаимодействие соединения формулы 1с с соединением H₂NR, где R имеет значения, такие же, как указано для R⁴, приводящее к соединению формулы Id

и

(d) взаимодействие соединения формулы 1d, приводящее к целевому соединению формулы 1, включающее отщепление бензила от R² и/или R³ .

2. Способ по п.1 для получения N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиламида (AWD 12-281).

3. Способ по п.1, где 1-замещенные 5-бензилокси-, 6-бензилокси- или 5,6-дибензилоксииндолы формулы 1b, промежуточные соединения со стадии (а), используют без промежуточной очистки на следующей стадии (b) способа.

4. Способ по п.3, где 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол, промежуточное соединение со стадии (а) синтеза AWD 12-281, используют без промежуточной очистки на следующей стадии (b) способа.

5. Способ по п.1, где 1-замещенные 5-бензилокси-, 6-бензилокси- или 5,6-дибензилоксииндол-3-илглиоксилилхлориды формулы 1с, промежуточные соединения со стадии (b), используют без промежуточной очистки на следующей стадии (с).

6. Способ по п.5, где 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-илглиоксилилхлорид, промежуточное соединение со стадии (b) синтеза AWD 12-281, используют без промежуточной очистки на следующей стадии (с) способа.

7. Способ по п.1, где 1-замещенные 5-бензилокси-, 6-бензилокси- или 5,6-дибензилоксииндол-3-илглиоксиламиды формулы 1d со стадии (с) используют без промежуточной очистки на следующей стадии (d) способа.

8. Способ по п.7, где N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид, промежуточное соединение со стадии (с) синтеза AWD 12-281, используют без промежуточной очистки на следующей стадии (d) способа.

9. Способ по п.1, где реакционный раствор сырого продукта со стадии (d) очищают, доводя значение рН до щелочного, при котором раствор продукта обрабатывают, используя приемы, которые сами по себе являются обычными, такие как фильтрование или фильтрование в присутствии ускорителей фильтрования.

10. Способ по п.9, где рН доводят до значения >9,5 для очистки реакционного раствора.

11. Способ по п.10, где рН доводят до значения >9,5 для очистки реакционного раствора AWD 12-281.

12. Способ по п.9, где очистка реакционного раствора со стадии (d) сопровождается осаждением чистых гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1 посредством нейтрализации с использованием органических или неорганических кислот до рН в пределах от 8 до 6.

13. Способ по п.12, где хлористоводородную кислоту используют для нейтрализации и осаждения чистых гидроксииндол-3-илглиоксиламидов.

14. Способ по п.13, где реакционный раствор со стадии (d) синтеза AWD 12-281, после очистки указанного раствора при щелочном рН, нейтрализуют путем добавления хлористоводородной кислоты до рН 8-6, вследствие чего осаждается чистый продукт.

15. Способ по п.1, где сырые продукты со стадии (d) способа растворяют в спирте с добавлением щелочи и этот раствор обрабатывают, используя приемы, которые сами по себе являются обычными, такие как фильтрование или фильтрование в присутствии ускорителей фильтрования.

16. Способ по п.15, где используют этанол и раствор гидроксида натрия.

17. Способ по п.16, где этанол и раствор гидроксида натрия используют для обработки сырого продукта AWD 12-281.

18. Способ по п.15, где чистые гидроксииндол-3-илглиоксиламиды после обработки сырых продуктов осаждают путем добавления органической или неорганической кислоты до рН в пределах от 8 до 6.

19. Способ по п.18, где чистые гидроксииндол-3-илглиоксиламиды после обработки сырых продуктов осаждают путем добавления хлористоводородной кислоты до рН в пределах от 8 до 6.

20. Способ по п.19, где чистый AWD 12-281 после обработки сырого продукта осаждают путем добавления хлористоводородной кислоты до рН в пределах от 8 до 6.

21. Способ по п.1, где получают AWD 12-281 с содержанием свыше 98%.

22. Способ по п.1, где суммарное количество всех сопутствующих примесей в AWD 12-281 не превышает 0,5%.

23. Способ по п.1, где содержание основной примеси, N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламида, в AWD 12-281 не превышает 0,2%.

24. Соединение формулы 1с или 1d по п.1, как они определены в п.1.

25. Применение соединений общих формул 1b, 1с и 1d, как они определены в п.1, в качестве промежуточных соединений для синтеза соединений общей формулы 1 по п.1.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается способа получения замещенных гидроксииндолилглиоксиламидов общей формулы 1

и, в частности, относящегося к ним соединения AWD 12-281 (формула 2), известного в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 4 (PDE 4).

Уровень техники

Способы получения различных индол-3-илглиоксиламидов уже были описаны неоднократно. Во всех случаях незамещенные в положении 3 индолы, которые синтезируют путем замещения промышленно выпускаемого индола по положению 1, превращают, осуществляя взаимодействие с оксалилгалогенидами, в индол-3-илглиоксилилгалогениды, дающие впоследствии, при взаимодействии с аммиаком или первичными или вторичными аминами, соответствующие индол-3-илглиоксиламиды. (Схема 1)

Так, патенты США 2825734 и США 3188313 описывают различные индол-3-илглиоксиламиды, полученные по способу, представленному на схеме 1. Такие соединения полезны в качестве промежуточных соединений для получения производных индола, образующихся при восстановлении и не описываемых общей формулой 1. Указанный способ применен также к индол-3-илглиоксиламидам, описанным в США 3642803.

Получение 5-метоксииндол-3-илглиоксиламидов описано в Farmaco 22 (1967), 229-244. Используемое производное индола снова подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом и осуществляют взаимодействие полученного индол-3-илглиоксилилхлорида с амином.

Кроме того, патент США 6008231 также описывает индол-3-илглиоксиламиды и способы их получения. И вновь используют стадии превращения, представленные схемой 1. Описанные условия взаимодействия соответствуют условиям, используемым согласно другим патентам.

Способ получения замещенных гидроксииндолилглиоксиламидов впервые описан в DE 19818964 A1. Указанный способ связан с использованием индолилглиоксиламидов формулы 1, где R² или R ³ либо R² и R³ означают группу -OR, которую предварительно вводят известным способом, представленным на схеме 1. Заместитель -R выбирают таким образом, чтобы при отщеплении указанного заместителя можно было получить требуемые гидроксииндол-3-илглиоксиламиды. В общем случае заместитель -R может означать группы: алкил, циклоалкил, арилалкил, арил, гетероарил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминокарбонил, N-замещенный аминокарбонил, силил, сульфонил и комплексообразующие агенты, такие как, например, соединения борной кислоты, фосфорной кислоты и металлов, связанных ковалентно или координационно, таких как цинк, алюминий или медь.

Заместитель -R отщепляют, используя как кислоты, так и основания, такие как, например, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту или иодистоводородную кислоту, или раствор гидроксида натрия, раствор гидроксида калия и карбонат натрия или калия, а также активирующие кислоты Льюиса, такие как, например, AlCl ₃, BF₃, BBr₃ или LiCl. В каждом случае реакция отщепления протекает в отсутствие или в присутствии дополнительных активаторов, таких как, например, этан-1,2-дитиол или бензилмеркаптан, и простой эфир расщепляют водородом при повышенном давлении или при атмосферном давлении в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладиевые или иридиевые катализаторы.

Техническое описание примеров применения, в частности, получения соединения 2, представляющего собой вещество AWD 12-281 - известный ингибитор PDE 4 - сосредоточено на отщеплении метильной или ацетильной группы. При этом из-за большего выхода отщепление метильной группы следует рассматривать как предпочтительный вариант.

Ранее известные способы получения индол-3-илглиоксиламидов, представленные на схеме 1, и последующее отщепление подходящих уходящих групп, описанное в DE 19818964 A1, удобны, по существу, для получения гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1 в лаборатории. Однако производные индола, используемые в качестве исходных материалов, такие как, например, метоксииндолы или ацетоксииндолы, приводят к значительным техническим затруднениям при использовании способа для получения указанных соединений в количествах, необходимых для выпуска нового лекарственного средства. Это относится, в особенности, к применению в полупромышленных и промышленных масштабах. Так промежуточные соединения, представленные на схеме 1, в частности, 1-(4-фторбензил)производные, необходимые для получения AWD 12-281 (формула 2), очень сложны для выделения. Например, 1-(4-фторбензил)-5-метоксииндол следует выделять способом экстракции для достижения количества, которое может быть использовано в дальнейшем в промышленном масштабе. Такие усложненные способы также неизбежно снижают выход.

Несмотря на такие технологические недостатки, следует отметить, что гидроксииндол-3-илглиоксиламиды формулы 1, полученные после отщепления уходящей группы -R, как описано в DE 19818964 A1, первоначально приводят к очень чистым продуктам, которые могут быть получены в чистой форме только очень сложными способами выделения и обработки. Это связано, главным образом, с наличием в продукте не прореагировавшего предшественника, составляющего основную примесь, т.е. той части, где -R не отщеплен, и с наличием неорганических составляющих. В случае, когда R = метил, сырые продукты выделяют путем перемешивания реакционного раствора с раствором бикарбоната натрия, во время чего продукт выделяется в результате постепенной нейтрализации. Для R = ацетил, основной реакционный раствор нейтрализуют кислотой, благодаря чему выделяется сырой продукт. Для очистки сырых продуктов до требуемой степени чистоты, необходимой для активных фармацевтических ингредиентов, требуются технически сложные многократные перекристаллизации из больших объемов растворителя, наряду с потребностью в большом объеме реактора, что ведет к значительным потерям в выходе и, таким образом, низкому выходу продукта за один проход в единицу времени.

Таким образом, задача изобретения состоит в разработке простого способа получения гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1, в частности, AWD 12-281, в особенно чистой форме, необходимой для фармацевтического применения.

Описание изобретения

Способ по изобретению касается получения гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1

где

R¹ означает -C₁-C₆-алкил, линейный или разветвленный, насыщенный или частично ненасыщенный, когда это целесообразно, замещенный, однократно или большее число раз, моно-, би- или трициклическими насыщенными, или моно- или полиненасыщенными карбоциклами с 3-14 членами в цикле, или моно,- би- или трициклическими насыщенными, или моно- или полиненасыщенными гетероциклами с 5-15 членами в цикле и 1-6 гетероатомами, которыми предпочтительно являются N, О и S,

где карбоциклические или гетероциклические заместители, в свою очередь, могут быть замещены, когда это целесообразно, однократно или большее число раз, группами: -OH, -SH, -NH ₂, -NHC₁-C₆ -алкил, -N(C₁-C₆-алкил) ₂, -NHC₆-C₁₄ -арил, -N(C₆-C₁₄-арил) ₂, -N(C₁-C₆ -алкил)(C₆-C₁₄-арил), -NO₂, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C ₁-C₆-алкил, -O-C₆ -C₁₄-арил, -C₁-C ₆-алкил, -C₆-C₁₄ -арил или/и -COOH, где каждый C₁-C ₆-алкильный остаток на карбоциклических и гетероциклических заместителях сам по себе может быть замещен, однократно или большее число раз, группами: -F, -Cl, -Br, -I, -OH или/и C ₆-C₁₄-арил, и где каждый C ₆-C₁₄-арильный остаток на карбоциклических и гетероциклических заместителях сам по себе может быть замещен, однократно или большее число раз, группами: -F, -Cl, -Br, -I, -OH или/и C₁-C₆-алкил,

R², R³ может означать водород или -OH, необходимо, чтобы, по меньшей мере, один из двух заместителей означал -OH;

R⁴ означает моно- или полициклический ароматический карбоцикл с 6-14 членами в цикле или моно- или полициклический гетероцикл с 5-15 членами в цикле, где гетероатомы выбирают из N, О и S,

когда это целесообразно, замещенный однократно или большее число раз, группами: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NH ₂, -NH(C₁-C₆ -алкил), -N(C₁-C₆ -алкил), -NH(C₆-C₁₄ -арил), -N(C₆-C₁₄ -арил)₂, -N(C₁-C ₆-алкил)(C₆-C₁₄ -арил), -NO₂, -CN, -O-C ₁-C₆-алкил, -O-C₆ -C₁₄-арил, -C₁-C ₆-алкил, -C₆-C₁₄ -арил или/и -COOH,

где каждый C₁-C ₆-алкильный остаток сам по себе может быть замещен, однократно или большее число раз, группами: -F, -Cl, -Br, -I, -OH или/и C₆-C₁₄-арил, и каждый C₆-C₁₄-арильный остаток сам по себе может быть замещен, однократно или большее число раз, группами: -F, -Cl, -Br, -I, -OH или/и C₁ -C₆-алкил.

Способ включает использование 5-бензилоксииндола, 6-бензилоксииндола или 5,6-дибензилоксииндола в качестве исходных материалов.

R¹ предпочтительно означает C₁-C ₃-алкильный остаток, замещенный, когда это целесообразно, такими группами, как, например, н-пропил, изопропил, циклопентилметил или бензильный остаток, который, сам по себе может быть замещен, однократно или большее число раз, галогеном, например, -F, -O-C ₁-C₆-алкил или -O-C ₁-C₆-галогеналкил, например, -OCH ₃ или OCF₃, или/и -C ₁-C₆-алкил или C₁ -C₆-галогеналкил, например, -CH ₃ или -CF₃.

R ⁴ предпочтительно означает моно- или бициклические ароматические карбоциклы или гетероциклы, в частности, N-гетероциклы.

R⁴ в особенно предпочтительном варианте означает фенил или пиридил, в частности, 4-пиридил.

Кроме того, предпочтительно, чтобы R⁴ был замещен, однократно или большее число раз, группами: -F, -Cl, -Br или/и I.

Наиболее предпочтительным соединением является AWD 12-281 формулы 2.

Предпочтительно, способ по изобретению включает стадии:

(a) взаимодействие исходного материала 1a, указанного на схеме 1, где R² и R³ означают водород или бензил-защищенный OH, при этом необходимо, чтобы, по меньшей мере, один из двух заместителей означал бензил-защищенный OH, с соединением R¹-X, где R ¹ принимает значения, как они определены в п.1 формулы изобретения и X означает галоген, приводящее к соединению 1b, представленному на схеме 1;

(b) взаимодействие соединения 1b с соединением (COX)₂, где X означает галоген, приводящее к соединению 1с, представленному на схеме 1;

(c) взаимодействие соединения 1с с соединением, выбираемым из NH₃, H₂NR и HNR ₂, где каждый из R независимо означает какой-либо органический остаток, например, как указано выше для R¹ , предпочтительно, с соединением H₂NR, где R принимает значения, указанные выше для R ⁴, приводящее к соединению 1d, представленному на схеме 1, и

(d) взаимодействие соединения 1d, приводящее к целевому соединению 1, включающее отщепление бензила от R ² и/или R³ и, когда это целесообразно (если не произведено на стадии (c)), введение группы R ⁴.

Одно из преимуществ способа по изобретению состоит в том, что различные промежуточные соединения, представленные на схеме 1, с R = бензил, могут быть, в отличие от ранее предпочитаемых соединений с R = метил или ацетил, выделены технологически простым способом и, в то же самое время, с чистотой, которая делает ненужными стадии очистки промежуточных соединений.

Кроме того, конечные продукты, главным образом, гидроксииндол-3-илглиоксиламиды формулы 1, могут также быть выделены по новому способу из реакционной смеси в очень чистой форме, т.е. с явно меньшими временем экспозиции и затратами на оборудование и материалы, и, следовательно, очень рентабельно.

Таким образом, только небольшие количества подходящих растворителей необходимы для получения растворов, из которых гидроксииндол-3-илглиоксиламиды формулы 1 могут быть высаждены в очень чистой форме с помощью кислот. В противоположность этому, по предшествующему уровню техники, очень большие объемы растворителя, например, для продукта AWD 12-281 необходимы 75-кратный объем при нагревании и добавление основания.

Однако выделение возможно также осуществить путем добавления небольших количеств подходящих растворителей к раствору гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1, нагреванием и удаления продуктов в очень чистой форме еще теплыми или после охлаждения.

Растворителями, подходящими для выделения по изобретению, являются низшие спирты, например, C₁-C₄-спирты, в частности, этанол, спиртовые смеси или смеси спиртов с водой.

В качестве небольших объемов подходящих растворителей предпочтительно рассматриваются объемы, не превышающие 15-кратный объем выделяемого продукта. При использовании чистых спиртов достаточно объемов, 5-кратно превышающих объем выделяемого продукта.

Подходящими основаниями для растворения гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1 являются основания, удобные для получения растворов, таких как раствор гидроксида натрия или раствор гидроксида калия.

В предпочтительном варианте способа по изобретению рН доводят до значения >9,5 для очистки реакционного раствора, в частности, для очистки реакционного раствора AWD 12-281. В альтернативном воплощении очистка реакционного раствора со стадии (d) сопровождается осаждением чистых гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1 посредством нейтрализации с использованием органических или неорганических кислот до рН в пределах от 8 до 6.

В предпочтительном варианте реакционный раствор со стадии (d) синтеза AWD 12-281, после очистки указанного раствора при щелочном рН, нейтрализуют путем добавления хлористоводородной кислоты до рН 8-6, вследствие чего осаждается чистый продукт.

В предпочтительном варианте чистые гидроксииндол-3-илглиоксиламиды, после обработки сырых продуктов, осаждают путем добавления органической или неорганической кислоты до рН в пределах от 8 до 6. В особо предпочтительном воплощении добавляют хлористоводородную кислоту до установления рН в пределах от 8 до 6.

В наиболее предпочтительном варианте чистый AWD 12-281, после обработки сырого продукта, осаждают путем добавления хлористоводородной кислоты до рН в пределах от 8 до 6.

Подходящими кислотами для осаждения гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1 являются минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, или недорогие органические кислоты, такие как уксусная кислота.

Возможно также применение обоих способов выделения, т.е. растворение гидроксииндол-3-илглиоксиламидов формулы 1 путем добавления оснований в небольших объемах подходящих растворителей с последующим осаждением и нагревание в небольших объемах подходящих растворителей, удаление еще теплыми или охлаждение и удаление, повторение или осуществление комбинаций, приведенных ниже в качестве примера.

Оба варианта получения гидроксииндол-3-илглиоксиламидов в особенно чистой форме подходят как для лабораторных, так для полупромышленных и промышленных масштабов.

Способы по изобретению очень хорошо подходят для получения AWD 12-281 в особенно чистой форме.

Кроме того, изобретение касается соединений общих формул 1b, 1с и 1d, представленных на приведенной выше схеме и применения указанных соединений в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы 1.

Примеры вариантов выполнения

В качестве примера описаны стадии получения и способ выделения по изобретению применительно к получению AWD 12-281 (2) в особо чистой форме:

Стадия 1: 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол

35,6 г 5-бензилоксииндола, чистота 94% (0,15 моль)

33,6 г гранулы КОН, растертые в ступке (0,6 моль)

26,0 г 4-фторбензилхлорида (0,18 моль)

300 мл ДМФА

1,5 мл воды

Гранулы КОН добавляют к смеси ДМФА и воды, и смесь энергично перемешивают в течение 5 минут. После добавления 5-бензилоксииндола смесь перемешивают при комнатной температуре еще 45 минут. Затем при внутренней температуре 10-20°С добавляют по каплям при перемешивании 4-фторбензилхлорид. После чего смесь перемешивают при комнатной температуре еще 90 минут. Смесь охлаждают до 10°С и добавляют 300 мл воды. При этом охлаждают так, чтобы внутренняя температура не превышала 20°С. Смесь перемешивают в течение 2 часов, и затем осадок фильтруют с отсосом, промывают водой и сушат при 30°С первоначально при циркулирующем воздухе, затем в вакууме. Полученный продукт является очень чистым, так что отсутствует необходимость в дополнительной операции по очистке.

Выход: 47,2 г (95% от теоретического)

Т.пл.=77-78°С, бесцветные кристаллы

Стадия 2: 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-илглиоксилилхлорид

23,86 г 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индола (0,072 моль)

9,90 г (7,2 мл) оксалилхлорида (0,078 моль)

300 мл тетрафурана (сухой).

Раствор 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индола в 200 мл ТГФ охлаждают в атмосфере N₂ до 0°С. При перемешивании и дополнительном охлаждении добавляют по каплям раствор оксалилхлорида в 100 мл ТГФ таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 10°С. Затем реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель отгоняют, насколько возможно полно, в вакууме при температуре бани 50-60°С. Сырой продукт остается в виде остатка и кристаллизуется при охлаждении. Указанный продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии взаимодействия.

Стадия 3: N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид

30,35 г 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-илглиоксилилхлорида (0,072 моль)

11,7 г 4-амино-3,5-дихлорпиридина (0,072 моль)

6,0 г гидрида натрия (60% в парафине) (0,15 моль)

400 мл тетрафурана (сухой).

Гидрид натрия вносят при перемешивании в 80 мл ТГФ. Затем добавляют по каплям раствор 4-амино-З,5-дихлорпиридина в 120 мл ТГФ. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 часа указанную смесь охлаждают до внутренней температуры от -5 до 0°С. При перемешивании добавляют по каплям раствор 5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-илглиоксилилхлорида (сырой продукт), полученного на 2^ой стадии, в 200 мл ТГФ. Затем реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перемешивают со смесью 500 мл воды и 500 мл этилацетата при 50°С. Фазы разделяют и водную фазу промывают 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 200 мл воды, и затем растворитель отгоняют в вакууме до остаточного объема порядка 200 мл. Продукт кристаллизуется из раствора при охлаждении. Указанные кристаллы фильтруют с отсосом, промывают 15 мл этилацетата и сушат при 60°С. Фильтрат концентрируют в вакууме до остаточного объема 50 мл. После чего продукт, кристаллизующийся при охлаждении, промывают и сушат аналогичным образом.

Выход: 29,4 г (74% от теоретического, рассчитанного для 2 ^ой и 3^ей стадии)

Т.пл.=155-158°С, желтые кристаллы.

Стадия 4: N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиламид (AWD 12-281) (формула 2)

Вариант а):

48 г N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламида (0,0875 моль)

41,7 г трибромида бора (0,166 моль)

530 мл толуола

360 мл воды

50 мл раствора гидроксида натрия

720 мл этанола

57 мл уксусной кислоты

48 г N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-бензилоксииндол-3-ил]глиоксиламида в 480 мл толуола нагревают до 60-70°С, добавляют в течение одного часа 41,7 г трибромида бора в 50 мл толуола, и смесь нагревают до 60-70°С в течение 3 часов. Указанную смесь охлаждают приблизительно до 20°С, добавляют 360 мл воды и, при охлаждении добавляют по каплям 50 мл раствора гидроксида натрия для растворения твердого вещества. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют еще раз в 100 мл толуола и к водной фазе добавляют 720 мл этанола и 3,6 г активированного угля. После фильтрования продукт осаждают в 57 мл уксусной кислоты. Фильтруют при отсосе, промывают водой и этанолом и сушат. Выход составляет 34,1 г, что соответствует 85% от теоретического.

Вариант b)

40 г N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламида (0,0873 моль)

36,3 г трибромида бора (0,145 моль)

480 мл толуола

330 мл воды

80 г карбоната калия

40 г N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-бензилоксииндол-3-ил]глиоксиламида в 400 мл толуола нагревают до 70-80°С, добавляют при нагревании 36,3 г трибромида бора в 80 мл толуола и смесь нагревают до 75-80°С в течение 3 часов. Охлаждают приблизительно до 20°С и добавляют раствор из 330 мл воды и 80 мл карбоната калия. Твердый продукт фильтруют с отсосом и промывают водой и этанолом. Влажный продукт суспендируют в 400 мл этанола и растворяют, добавляя 20 мл раствора гидроксида натрия. Смесь фильтруют, и продукт осаждают в 10 мл хлористоводородной кислоты. Указанный продукт фильтруют с отсосом, промывают водой и затем этанолом и сушат.

Выход составляет 30,0 г, что соответствует 90% от теоретического.

Вариант с)

3,60 кг N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламида (6,56 моль)

3,30 кг трибромида бора (13,17 моль)

42 л толуола

30 л воды

4,4 кг карбоната калия 24 л этанола

3,60 кг N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-бензилоксииндол-3-ил]глиоксиламида в 36 л толуола нагревают до 75-80°С, добавляют при нагревании 3,3 кг трибромида бора в 6 л толуола и смесь нагревают до 75-80°С в течение 3 часов. Охлаждают приблизительно до 20°С и добавляют раствор из 30 л воды и 4,4 кг карбоната калия. Твердый продукт фильтруют с отсосом и промывают 9 л воды и 3 л этанола. Влажный продукт нагревают до кипения с обратным холодильником в 15 л этанола в течение 30 мин. Охлаждают с последующим фильтрованием с отсосом, промывают 6 л этанола и сушат.

Выход составляет 2,85 кг, что соответствует 95% от теоретического.

Применение каждого из указанных способов ведет к AWD 12-281 высокой чистоты. Особо чистая форма AWD 12-281, полученная способом по изобретению, имеет содержание свыше 98% и суммарная доля всех примесей никогда не превышает 0,5%. Содержание известной основной примеси, N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[5-бензилокси-1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламида, не превышает 0,2% и неорганические составляющие удалены в такой степени, что их содержание, установленное по сульфатному зольному остатку, составляет менее 0,1%.

Многочисленные другие соединения формулы 1 могут быть получены в особо чистой форме путем использования приведенных в качестве примера вариантов способа, могут быть упомянуты следующие примеры, см. таблицу. Таблица.

Соед.	R 1	R1	R1	R 1	Температура плавления [°С]
3	2,6-дифторбензил	-ОН	-H	4-пиридил	327-329
4	2,6-дифторбензил	-ОН	-H	3,5-дихлор-4-пиридил	266-268
5	н-пропил	-OH	-H	3,5-дихлор-4-пиридил	280-282
6	изопропил	-OH	-H	3,5-дихлор-4-пиридил	245-247
7	циклопентилметил	-OH	-H	3,5-дихлор-4-пиридил	246-248
8	4-фторбензил	-OH	-H	2,6-дихлорфенил	216-218
9	4-фторбензил	-OH	-H	2,6-дихлор-4-трифторметилфенил	199-201
10	4-фторбензил	-OH	-H	2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил	176-178
11	4-фторбензил	-H	-OH	3,5-дихлор-4-пиридил	212-213
12	4-метоксибензил	-OH	-H	3,5-дихлор-4-пиридил	239-241