производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина, фармацевтическая композиция на их основе, применение и способы получения промежуточных соединений

Формула изобретения

1. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина общей формулы

где R означает фуранил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, галоидом или нитро; пирролил, незамещенный или замещенный (C ₁-С₆)-алкилом; пиридил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом; или (С₄-С ₆)-циклоалкенил;

Х означает (С₂ -С₆)-алкилен или -С(O)СН ₂-;

Y означает -N(R²)CH ₂CH₂N(R³)-, -ОСН₂CH₂N(R ²)-, где R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород и (С ₁-С₆)-алкил;

-O-, -S-, -CH ₂S-, -(CH₂)₂ -NH- или

где Q означает

или

m и n независимо равны 2-3;

R ⁴ означает водород и (С₁-С ₆)-алкил, или два заместителя R⁴ у одного атома углерода образуют группу =O;

Z означает R⁵-фенил, где R⁵ означает от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоген, (C₁-С ₆)-алкил, гидроксил, (С₁-С ₆)-алкоксил, -CN, ди-((С₁-С ₆)-алкил)-амино, -CF₃, -OCF ₃, ацетил, -NO₂, гидрокси-(С ₁-С₆)-алкоксил, (С ₁-С₆)-алкокси-(С₁ -С₆)-алкоксил, ди-((С₁ -С₆)-алкокси) (С₁ -С₆)-алкоксил, (С₁ -С₆)-алкокси-(С₁-С ₆)-алкокси-(С₁-С₆ )-алкоксил, карбокси-(С₁-С ₆)-алкоксил, (C₁-С ₆)-алкоксикарбонил-(С₁-С ₆)-алкоксил, (С₃-С ₆)-циклоалкил-(С₁-С ₆)-алкоксил, ди-((С₁-С ₆)-алкил)-амино-(С₁-С ₆)-алкоксил, морфолинил, (С₁-С ₆)-алкил-SO₂-, (С ₁-С₆)-алкил-SO-(С ₁-С₆)-алкоксил, тетрагидропиранилоксил, (С₁-С₆)-алкилкарбонил-(С ₁-С₆)-алкоксил, (С ₁-С₆)-алкоксикарбонил, (C ₁-С₆)-алкилкарбонилокси-(С ₁-С₆)-алкоксил, -SO ₂NH₂, феноксил,

где R² имеет указанное выше значение, радикал формулы

или соседние заместители R⁵ совместно представляют собой -O-СН₂-О-, -O-СН₂-СН₂-O-, -O-CF ₂-O-, или -O-CF₂-CF ₂-O- и образуют цикл совместно с атомами углерода, к которым они присоединены;

фенил-(С₁-С ₆)-алкил, незамещенный или замещенный галоидом или (С ₁-С₆)-алкоксилом на фенильном фрагменте;

дифенилметил;

гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, незамещенный или замещенный (С₁ -С₆)-алкилом, CF₃ или галоидом; пиримидинил, незамещенный или замещенный (С ₁-С₆)-алкилом, (C ₁-С₆)-алкоксилом, CF ₃, галоидом или амино; пиразинил, бензопиридил или бензимидазолил;

R⁶-C(O)-, R⁶-SO ₂-, R⁶-OC(O)-,

где R ⁶ означает (С₁-С₆ )-алкил, фенил, незамещенный или замещенный (С ₁-С₆)-алкилом, галоидом или (С ₁-С₆)-алкоксилом; фенил-(С ₁-С₆)-алкил, незамещенный или замещенный галоидом или (С₁-С₆ )-алкоксилом; тиенил, пиридил, (С₃-С ₆)-циклоалкил, (С₁-С ₆)-алкил-OC(O)-NH-(С₁-С ₆)-алкил-, ди-((С₁-С ₆)-алкил)-аминометил или

R⁷-N(R⁸ )-C(O)- или R⁷-N(R⁸ )-C(S)-, где R⁷ означает (С ₁-С₆)-алкил, фенил-(С ₁-С₆)-алкил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом;

R⁸ означает водород;

или R⁷ и R ⁸ совместно представляют собой -(CH₂ )_p-A-(CH₂) _q, где р и q независимо равны 2 или 3 и А означает -O-, и образуют цикл совместно с атомом азота, к которому они присоединены;

радикал формулы

фенил -СН(ОН)- или фенил-C(=NOR² )-, где R² имеет указанные выше значения;

или если Q означает

то Z также означает фениламино или пиридиламиногруппу;

при условии, что если Y означает группу -O-, то Z не может означать бензиловую группу;

или Z и Y совместно означают

или его N-оксид,

где R⁹ означает водород или (С₁-С₆)-алкоксил; а R¹⁰ означает водород;

где R¹⁰ означает галоид;

где R¹⁰ означает водород, (С₁-С₆)-алкоксил, -OCF₃ или -S(O)_0-2 (С₁-С₆)-алкил;

где R¹¹ означает Н, (С ₁-С₆)-алкил, фенил, бензил, (С ₂-С₆)-алкенил, (C ₁-С₆)-алкокси-(С₁ -С₆)-алкил;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где R означает фуранил, незамещенный или замещенный (С ₁-С₆)-алкилом, галоидом или нитро.

3. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Х означает (С₂-С ₆)-алкилен.

4. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Y означает

5. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.4, где Q означает

или

и m, и n равны 2, a R⁴ означает Н.

6. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Z означает R⁵-фенил, где R ⁵ имеет указанные выше значения; гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, незамещенный или замещенный (С ₁-С₆)-алкилом, CF ₃ или галоидом, пиримидинил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, (C₁-С₆)-алкоксилом, CF₃, галоидом или амино, пиразинил, бензопиридил или бензимидазолил; R⁶-C(O)- или R ⁶-SO₂-, где R⁶ имеет указанные выше значения.

7. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.6, где R⁵ означает Н, галоид, (С ₁-С₆)-алкил, (C₁ -С₆)-алкоксил, гидрокси-(С ₁-С₆)-алкоксил или (С ₁-С₆)-алкокси-(С₁ -С₆)-алкоксил; гетероарил, выбранный из группы, включающей пиридил, незамещенный или замещенный (С ₁-С₆)-алкилом или галоидом, пиримидинил, незамещенный или замещенный (С₁-С ₆)-алкилом, (С₁-С ₆)-алкоксилом или галоидом, а R⁶ означает фенил, незамещенный или замещенный (C ₁-С₆)-алкилом, галоидом или (С ₁-С₆)-алкоксилом.

8. Производные 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, где Х означает группу -СН₂-СН ₂-, а R и Z-Y являются такими, как указано в приведенной ниже таблице:

Z-Y-	R

9. Производное 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, имеющее формулу

10. Производное 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина по п.1, имеющее формулу

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста рецептора аденозина А _2а, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1-3 других агентов, пригодных для лечения болезни Паркинсона.

13. Применение соединения по п.1 для приготовления лекарственного средства для лечения депрессии, когнитивных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний или инсульта.

14. Применение по п.13, причем в случае приготовления лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющего собой болезнь Паркинсона, дополнительно используют 1-3 других агентов, пригодных для лечения болезни Паркинсона.

15. Способ получения промежуточного 5-амино-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина формулы II

где R означает фуранил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, галоидом или нитро; пирролил, незамещенный или замещенный (C ₁-С₆)-алкилом; пиридил, незамещенный или замещенный галоидом; или (С₄-С ₆)-циклоалкенил;

в котором соединение формулы IX

где R имеет вышеуказанное значение,

подвергают дегидратационной перегруппировке.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что соединение формулы IX получают путем (1) взаимодействия 2-амино-4,6-дигидроксипиримидина формулы VI

с POCl₃ в диметилформамиде,

(2) взаимодействия получаемого 2-амино-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксальдегида формулы VII

с гидразидом формулы H₂N-NH-C(O)-R, где R имеет указанное в п.15 значение,

(3) и взаимодействия получаемого продукта формулы VIII

где R имеет указанное в п.15 значение, с гидразингидратом.

17. Способ получения промежуточного 7-бромалкил-5-амино-2-(R-замещенный)-пиразоло-[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидина формулы IIIa

где R означает фуранил, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкилом, галоидом или нитро; пирролил, незамещенный или замещенный (C ₁-С₆)-алкилом; пиридил, незамещенный или замещенный галоидом; или (С₄-С ₆)-циклоалкенил;

в котором (1) хлорид формулы VIII

где R имеет вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию с гидроксиалкилгидразином формулы HO-(CH ₂)_r-NHNH₂, где r равно 2-6,

(2) получаемое при этом соединение формулы X,

где R имеет вышеуказанное значение,

подвергают дегидратационной перегруппировке с получением трициклического промежуточного продукта формулы XI

где R имеет вышеуказанное значение,

(3) который переводят в бромид формулы IIIa.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.