способ получения стероидов в виде кристаллов, кристаллы стероидов, фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Способ получения стероидов в виде кристаллов, средняя крупность которых составляет от 1 до 25 мкм и максимальный размер которых не превышает 100 мкм, заключающийся в том, что пересыщенный раствор стероида в процессе кристаллизации подвергают мокрому измельчению с помощью устройства для мокрого измельчения с получением суспензии первичных зерен, которую затем подвергают нагреванию.

2. Способ по п.1, в котором пересыщенный раствор содержит стероид в растворителе в количестве от 1 до 50 мас.% в пересчете на массу пересыщенного раствора.

3. Способ по п.1, в котором пересыщенный раствор получают путем растворения стероида в соответствующем растворителе при температуре ниже температуры кипения этого растворителя и путем последующего охлаждения раствора до температуры выше точки его замерзания.

4. Способ по п.1, в котором кристаллизацию проводят в емкости, снабженной мешалкой.

5. Способ по п.1, в котором в качестве устройства для мокрого измельчения используют гомогенизатор роторно-статорного типа, мельницу с мешалкой, валковую дробилку или коллоидную мельницу.

6. Способ по п.1, в котором суспензию первичных зерен нагревают до температуры Т _макс, лежащей ниже температуры, при которой достигается предел растворимости присутствующих в суспензии первичных зерен, а затем охлаждают до температуры Т_мин, лежащей выше точки замерзания суспензии.

7. Способ по п.6, в котором температуру Т_макс выбирают с таким расчетом, чтобы обеспечить растворение в используемом растворителе от 10 до 95 мас.% первичных зерен.

8. Способ по п.6, в котором температуру Т_мин выбирают с таким расчетом, чтобы обеспечить преимущественно полную повторную кристаллизацию растворенных первичных зерен.

9. Способ по п.6, в котором охлаждение от температуры Т_макс до температуры Т_мин проводят в течение промежутка времени, составляющего от 1 мин до 10 ч.

10. Способ по п.6, в котором цикл нагревания до температуры Т_макс и охлаждения до температуры Т_мин проводят от 1 до 20 раз.

11. Кристаллы стероидов, получаемые способом по одному из пп.1-10.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая стероиды в виде кристаллов, получаемые способом по одному из пп.1-10.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллов стероидов, средняя крупность которых находится в заданных пределах и максимальный размер которых не превышает заданного значения, к получаемым этим способом кристаллам стероиднов и к их применению в фармацевтических препаратах, прежде всего в препаратах с низкой дозировкой действующего вещества.

Большинство стероидов кристаллизуют из соответствующего растворителя. При традиционной кристаллизации, проводимой при охлаждении или методом вытеснительной кристаллизации, образуется крупнозернистый кристаллизат. Для достижения требуемой однородности распределения действующего вещества (CUT от англ. "content uniformity test", анализ однородности содержания) и кинетики растворения прежде всего при приготовлении препаратов с низкой дозировкой действующего вещества полученный кристаллизат по традиционной технологии микронизируют в струйной мельнице. При этом образуются кристаллы со средним размером от 1,5 до 5 мкм. Однако при таком подходе наблюдается и чрезмерное увеличение поверхности кристаллов, и ее термодинамическое активирование, обусловленные частичной аморфизацией (переходом в аморфное состояние), соответственно значительными нарушениями в структуре решетки. С такой технологией связан целый ряд недостатков, которые описаны в литературе (Thibert и Tawashhi, "Micronization of pharmaceutical Solids", MML-Series, т.1, гл.11, сс.328-347) и которые в той или иной степени могут быть присущи также стероидным действующим веществам. Так, в частности, можно назвать химическую дестабилизацию действующего вещества вследствие частичной аморфизации. Далее, в результате взаимодействия со вспомогательными веществами, присутствующими в лекарственном средстве, усиливается химическое разложение. Кроме того, наблюдается нестабильность физической структуры, обусловленная рекристаллизацией аморфной доли. Подобный эффект приводит к ухудшению растворимости и к изменениям крупности частиц при хранении действующего вещества как такового, равно как и в составе готовой лекарственной формы. В процессе микронизации происходит агломерация и комкование, в результате чего в микронизате присутствует определенное количество частиц нежелательной крупности. Целенаправленно же влиять на крупность частиц путем микронизации удается лишь в самой минимальной степени. Хотя за счет снижения давления при микронизации и удается достичь некоторого увеличения среднего размера частиц действующего вещества, тем не менее это приводит к нежелательному расширению разброса их крупности. При этом следует учитывать и тот факт, что для нормальной работы мельницы обязательно требуется определенное минимальное давление.

Для целенаправленного получения физически и химически устойчивых стероидных действующих веществ с таким гранулометрическим составом, который обеспечивал бы возможность предусмотренной в каждом случае дозировки, микронизация как способ пригодна лишь в ограниченной степени. Сказанное справедливо и в отношении альтернативных способов, таких, например, как получение микромелких действующих веществ из надкритических газов (Steckel и др., Micronizing of steroids for pulmonary delivery by supercritical corbon dioxide, Int. Journal of Pharmaceutics 152, 1997, сс.99-110). Эти способы крайне сложны в технологическом отношении и связаны со значительными затратами на оборудование, поскольку требуют при их проведении высокого давления. Для получения микромелких частиц может использоваться также распылительная сушка (Wendel и др., "An Overview of Spray-Drying Applications, Pharmaceutical Technology", октябрь 1997, сс.124-156), однако и при таком подходе существует опасность образования неустойчивых аморфных или частично кристаллических структур.

Из литературы известны способы получения мелкозернистых кристаллических составов, заключающиеся в том, что этот материал осаждают из сильно пересыщенных растворов или используют мешалки с высокой рабочей скоростью (B. Yu. Shekunov и др., Crystallization process in pharmaceutical technology and drug delivery design, Journal of Crystal Growth 211, 2000, сс.122-136; Halasz-Peterfi и др., Formation of Micropartikles of pharmaceuticals by homogenous nucleation, Industrial Crystallization, 1999, cc.1-11; Affonso и др., Microcrystallization Methods for Aspirin, Journal of Pharmaceutical Sciences, октябрь 1971, cc.1572-1574).

В патенте US 3226389 описан соответствующий метод получения микрокристаллов, осуществляемый путем быстрого охлаждения и интенсивного перемешивания компонентов. Однако во многих случаях для подобных кристаллизатов характерны большой разброс крупности и наличие крупнозернистых агломератов. В равной мере трудна для реализации и возможность целенаправленного воздействия на определенный гранулометрический состав из-за комплексного, чередующегося взаимовлияния таких факторов, как пересыщенность, образование первичных и вторичных зародышей кристаллизации и рост кристаллов, соответственно образование агломератов.

Еще одна возможность получения стероидных микрокристаллов с определенным спектром крупности независимо от механических процессов описана в заявке WO 92/08730. Согласно этой публикации кристаллизат получают из трехкомпонентной смеси, состоящей из гидрофильного и липофильного растворителя, а также поверхностно-активного вещества, путем охлаждения. И хотя по своим размерам такие кристаллы существенно мельче по сравнению с исходным материалом, тем не менее их крупность все еще не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к использованию подобных кристаллов в препаратах с низкой дозировкой действующего вещества, и по-прежнему не удается избежать тех же самых указанных выше недостатков, обусловленных, как обычно, кристаллизацией из сильно пересыщенных растворов. Кроме того, приходится мириться и с неизбежным наличием в действующем веществе примесей поверхностно-активных веществ.

В заявке ЕР 0522700 описан относящийся к известному уровню техники способ кристаллизации, заключающийся в том, что рост кристаллов обеспечивается за счет определенного дальнейшего охлаждения используемых исходных кристаллов и нагревания части потока, который возвращают (рециркулируют) в процесс кристаллизации. Однако и при таком подходе в первую очередь наблюдается укрупнение частиц до значений, существенно превышающих 100 мкм, что не позволяет повысить эффективность процессов фильтрации и промывки, необходимых для достижения более высокой степени чистоты.

Влияние крупности частиц и их формы на CUT-показатель в твердых лекарственных формах описано на примере сферических частиц у M.C.R. Johnson в "Particle size distribution of the activ ingredient for solid dosage forms of low dosage", Pharmaceutica Acta Helvetiae, том 47, 1972, сс.546-559, и та же проблема, но с учетом других форм частиц, рассматривается у Р. Guitard и др. в "Maximale zulassige Partikelgrö enverteilung от Wirkstoffen für feste Arzneiformen in niedriger Dosierung"; Pharm. Ind. 36, №4, 1974. Согласно приведенным авторами обеих публикаций выкладкам можно рассчитать максимальные размеры частиц для применения в соответствующей дозировке.

Еще одним важным параметром для соответствующей оценки обладающих в большинстве случаев малой растворимостью стероидных микрокристаллов является кинетика растворения.

Фармацевтическую пригодность микрокристаллов необходимо при всех условиях подтверждать проведением соответствующих стандартизованных опытов. Сказанное относится и к устойчивости микрокристаллов как в качестве действующего вещества, так и в составе лекарственного средства.

Критика всех вышеуказанных способов получения микрокристаллов в суспензиях для препаратов с низкой дозировкой действующего вещества касается выделения и сушки получаемых кристаллов. Проблема состоит в том, чтобы при сушке подобных мелкозернистых, влажных кристаллов избежать отрицательного воздействия на однородность гранулометрического состава.

Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения кристаллов стероидов, который не имел бы известных из уровня техники недостатков и позволял прежде всего получать кристаллы, удовлетворяющие требованиям для использования в препаратах с низкой дозировкой действующего вещества.

Указанная задача решается согласно изобретению благодаря предлагаемому в нем способу получения стероидов в виде кристаллов, средняя крупность которых находится в заданных пределах и максимальный размер которых не превышает заданных значений, заключающемуся в том, что пересыщенный раствор стероида в процессе кристаллизации подвергают мокрому измельчению с помощью предназначенного для подобного измельчения устройства с получением в результате суспензии первичного зерна.

Под понятием "стероид" имеются в виду встречающиеся в природе и синтетические соединения, основой которых служит каркас (частично) гидрированного циклопента[ ]фенантрена. Одним из таких стероидов является 11 -{4-[(этиламинокарбонил)оксиминометил]фенил}-17 -метокси-17 -метоксиметилэстра-4,9-диен-3-он (обозначаемый далее как соединение J956), на примере которого поясняется настоящее изобретение.

Предлагаемый в изобретении способ неожиданно позволяет получать кристаллы, которые обладают достаточно высокой стабильностью и гранулометрический состав которых можно регулировать с учетом требований фармацевтики, предъявляемых к однородности распределения действующих веществ (CUT-показатель) и кинетике их растворения для препаратов с низкой дозировкой действующего вещества, и которые тем самым удовлетворяют всем указанным условиям. Кроме того, предлагаемое в изобретении решение позволяет с высокой точностью и воспроизводимостью получать частицы (кристаллы) действующего вещества с определенным, пригодным для его применения в соответствующей дозировке гранулометрическим составом. Еще одно преимущество предлагаемого в изобретении способа состоит в простоте, быстроте и экономичности его проведения. Получаемые предлагаемым в изобретении способом кристаллы можно выделять из суспензии и сушить, не оказывая при этом какого-либо отрицательного воздействия на гранулометрический состав, что также является очевидным преимуществом этого способа.

Ниже изобретение более подробно рассмотрено со ссылкой на прилагаемые к описанию чертежи, где на фиг.1 и 2 показано увеличение крупности кристаллов при кристаллизации предлагаемым в изобретении способом.

Средний размер или средняя крупность кристаллов предпочтительно составляет от 1 до 25 мкм, прежде всего от 7 до 15 мкм. Максимальный размер кристаллов предпочтительно не превышает 100 мкм, прежде всего не превышает 80 мкм. Понятие "максимальная крупность кристаллов" означает при этом, что размер ни одного из кристаллов не превышает указанного значения. Преимущество, связанное с ограничением средней крупности кристаллов и их максимального размера указанными пределами, состоит в возможности целенаправленно подбирать гранулометрический состав кристаллов таким образом, чтобы он отвечал предъявляемым к препаратам с низкой дозировкой действующего вещества фармацевтическим требованиям касательно CUT-показателя и кинетики растворения.

Предлагаемый в изобретении способ предусматривает применение пересыщенного раствора стероида. Иными словами, этот раствор содержит стероид в растворенном в соответствующем растворителе виде. В качестве растворителя можно использовать и смеси различных растворителей. Применяемый при осуществлении предлагаемого в изобретении способа пересыщенный раствор, который можно получать, например, путем переохлаждения, содержит растворенное вещество в концентрации, превышающей максимально возможную для такого раствора в условиях термического равновесия. При осуществлении предлагаемого в изобретении способа могут применяться пересыщенные растворы, в которых образование зародышей (центров кристаллизации) происходит спонтанно.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа пересыщенный раствор содержит стероид в количестве от 1 до 50 мас.%, прежде всего от 5 до 35 мас.%, в пересчете на массу пересыщенного раствора. При использовании подобных пересыщенных растворов вышеописанные преимущества предлагаемого в изобретении способа проявляются наиболее ярко.

Пересыщенные растворы можно получать по обычной методике. В предпочтительном варианте пересыщенный раствор получают растворением стероида в соответствующем растворителе при температуре ниже температуры его кипения с последующим охлаждением полученного раствора до температуры выше точки его замерзания. При применении при осуществлении предлагаемого в изобретении способа этилацетата, являющегося предпочтительным растворителем для получения пересыщенного раствора стероида J956, нагревать раствор можно, например, до температуры порядка 70°С до полного растворения стероида в этилацетате и образования прозрачного раствора. Период времени, затрачиваемого на последующее охлаждение раствора до температуры 35°С, может составлять от 10 мин до 1 ч, прежде всего от 15 до 30 мин. Параметры, необходимые для получения соответствующего пересыщенного раствора, отличного от соединения J956 стероида, а также необходимые для получения соответствующего пересыщенного раствора с использованием отличного от этилацетата растворителя, можно определить опытным путем исходя из приведенных выше данных проведением несложных экспериментов.

Кристаллизацию целесообразно проводить в закрытой емкости, снабженной мешалкой. В качестве примера при этом можно назвать известные, широко используемые в технике кристаллизаторы.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа в процессе кристаллизации образующиеся кристаллы одновременно подвергают мокрому измельчению (мокрому размолу) с помощью соответствующего устройства. Кристаллизация из пересыщенного раствора может начинаться сразу же после начала мокрого размола. Пригодными для подобного мокрого размола устройствами являются среди прочих диспергаторы с мелющими телами и гомогенизаторы, такие как гомогенизаторы роторно-статорного типа (центробежные гомогенизаторы), мельницы с мешалкой, валковые дробилки и коллоидные мельницы.

Согласно изобретению кристаллы, как указывалось выше, получают кристаллизацией из растворителя либо смеси растворителей, при этом в начальной фазе кристаллизации либо вскоре после ее начала, либо до ее начала в дополнение к перемешиванию обычной мешалкой осуществляют мокрый размол с помощью предназначенного для этой цели устройства, например с помощью гомогенизатора роторно-статорного типа или коллоидной мельницы. Подобное устройство для мокрого размола может размещаться непосредственно в кристаллизационной емкости в качестве дополнительного смесителя либо в циркуляционном контуре кристаллизатора. Предпочтительно, однако, размещать устройство для мокрого размола именно в циркуляционном контуре кристаллизатора, поскольку в этом случае оно одновременно выполняет функцию транспортера. При использовании гомогенизатора роторно-статорного типа окружная скорость ротора может составлять от 10 до 50 м/с, предпочтительно от 20 до 40 м/с. За счет воздействия на пересыщенный раствор дополнительной энергией, создаваемой при мокром размоле, прежде всего при использовании гомогенизатора роторно-статорного типа, существенно повышается скорость образования вторичных зародышей и тем самым значительно ограничивается рост кристаллов. Помимо этого в узком зазоре между ротором и статором, в котором (зазоре) действуют высокие усилия сдвига, происходит дробление возможно образующихся агломератов. В результате создаются условия для образования мелких первичных зерен, размер которых в зависимости от установленной степени пересыщения раствора и окружной скорости ротора составляет от 3 до 25 мкм и максимальный размер которых не превышает 25-80 мкм. Получения кристаллов с подобными параметрами их крупности уже вполне может оказаться достаточным для их применения для получения препаратов с низкой дозировкой действующего вещества.

Для возможности получения согласно требованиям фармацевтики с соответствующей целевой точностью и высокой воспроизводимостью и кристаллов большей крупности с определенным гранулометрическим составом суспензию первичных зерен предпочтительно подвергать обработке в температурном режиме с циклически изменяемой (периодически увеличиваемой и уменьшаемой) температурой. С этой целью полученную суспензию мелкокристаллических первичных зерен нагревают до температуры Т_макс , лежащей ниже температуры, при которой достигается предел растворимости присутствующих в суспензии первичных зерен, а затем медленно охлаждают до температуры Т_мин, лежащей выше точки замерзания суспензии. В процессе нагревания присутствующая в суспензии первичных зерен мелкозернистая или кристаллическая фракция растворяется, а в процессе последующего охлаждения выкристаллизовывается, наслаиваясь или нарастая на присутствующую крупнозернистую или кристаллическую фракцию. В результате происходит определенный сдвиг гранулометрического состава в сторону больших значений крупности зерен, соответственно кристаллов. Температуру Т _макс предпочтительно выбирать с таким расчетом, чтобы обеспечить растворение в используемом растворителе от 10 до 95 мас.%, прежде всего от 20 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно порядка 30 мас.%, первичных зерен. Относительное количество растворяемых первичных зерен выбирают в зависимости от заданного гранулометрического состава получаемых кристаллов, который, в свою очередь, определяется типом препарата с низкой дозировкой действующего вещества. При растворении большой доли первичных зерен получают соответственно кристаллы большей крупности.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа температуру Т_мин выбирают с таким расчетом, чтобы обеспечить возможность преимущественно полной повторной кристаллизации растворенных первичных зерен. В оптимальном варианте для сведения потерь стероидов к минимуму практически все растворенное количество первичных зерен должно выкристаллизовываться на еще остающихся в суспензии нерастворившимися первичных зернах.

Суспензию первичных зерен предпочтительно охлаждать от Т_макс до Т_мин в течение промежутка времени, составляющего от 1 мин до 10 ч, прежде всего от 0,5 до 2 ч.

Скорость изменения температуры при охлаждении суспензии первичных зерен следует при этом регулировать таким образом, чтобы свести к минимально возможному повторное образование зародышей кристаллизации. Величина подобного укрупнения кристаллов (зерен) за один цикл изменения температуры зависит от количества растворившегося за один цикл нагревания кристаллизата, которое, в свою очередь, определяется уровнем обеих температур Т_макс и Т_мин относительно температуры, при которой достигается предел растворимости, и от концентрации твердого вещества в суспензии. Подобный цикл нагрева-охлаждения суспензии первичных зерен можно повторять необходимое число раз, предпочтительно от 1 до 20 раз, до достижения требуемого гранулометрического состава. Регулируемыми параметрами при этом являются температура Т_макс, температура Т_мин и число циклов. Чем ниже должна быть величина требуемого укрупнения кристаллов, тем ниже следует выбирать температуру Т _макс. Таким путем можно постепенно, малыми приращениями приближать размер кристаллов к требуемому конечному значению. Параметры растворения соответствующей доли кристаллизата в фазах нагрева суспензии первичных зерен подбирают при этом с таким расчетом, чтобы при последующем охлаждении суспензии происходило лишь самое минимальное укрупнение кристаллов максимального диаметра и преимущественно происходило укрупнение кристаллов меньшего размера. Так, например, при растворении и повторной кристаллизации 40% от всего количества соединения J956, выкристаллизовавшегося из 20%-ного по массе раствора этилацетата, средний диаметр кристаллов (Х50) возрастает с 4,9 до 7,8 мкм, тогда как укрупнения кристаллов максимального размера (X100) практически не наблюдается. Сказанное означает, что распределение кристаллов по крупности при возрастании среднего значения их размеров (Х50) существенно сужается. Наличие подобного эффекта особенно предпочтительно с точки зрения фармацевтического применения получаемых предлагаемым в изобретении кристаллов и прежде всего с точки зрения достижения соответствующих CUT-показателей и кинетики растворения.

После обработки суспензии первичных зерен в температурном режиме с циклически изменяемой температурой полученную суспензию кристаллов можно подвергнуть фильтрации, а затем промыть кристаллы соответствующим растворителем, который растворяет кристаллы стероида лишь в незначительных количествах, составляющих, например, менее 1 мас.%. В качестве примера пригодных для применения в этих целях растворителей можно назвать метил-трет-бутиловыи эфир, гексан, гептан, воду и смеси двух или более таких растворителей. Благодаря этому при последующей сушке, которую предпочтительно проводить непосредственно в фильтровальной установке с использованием сушильного газа или в вакууме, удается избежать образования "мостиков" и агломерации частиц.

Сушку можно проводить методом конвекционной или вакуумной сушки в неподвижном либо подвижном слое сыпучего высушиваемого материала.

Если традиционные фильтрация и сушка по каким-либо причинам оказываются затруднительны и отрицательно влияют на полученный при кристаллизации гранулометрический состав кристаллов, как, например, в случае очень мелкой зернистости, полученный при фильтрации и промытый осадок на фильтре в другом варианте можно взмучивать в суспендирующей жидкости, которая обладает предельно малой способностью растворять стероид, например способна растворять его в количестве не более 1 мас.%, и в качестве которой предпочтительно использовать воду. Из полученной суспензии стероид можно переводить в высушенную твердую форму путем распылительной сушки.

Объектом настоящего изобретения являются далее кристаллы стероида, получаемые предлагаемым в изобретении способом. Касательно получения предлагаемых в изобретении кристаллов этим способом справедливы приведенные выше детальные пояснения, относящиеся к рассмотренному выше предлагаемому в изобретении способу.

Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические препараты, содержащие кристаллы стероидов, получаемые предлагаемым в изобретении способом.

В таблице 1 в качестве примера представлена возможная рецептура капсулы.

Таблица 1
Состав из расчета на одну капсулу с дозировкой соединения J956, равной 1 мг
Вещество	Количество
J956, микрокристаллическое	1,000 мг
микрокристаллическая целлюлоза	102,480 мг
стеарат магния	0,520 мг
твердожелатиновая капсула, размер 3	1 штука
масса содержимого капсулы	104,000 мг

В таблице 2 в качестве примера представлена возможная рецептура таблетки с дозировкой соединения J956, равной 1 мг.

Таблица 2
Состав из расчета на одну таблетку с дозировкой J956 в 1 мг
Сердцевина:
J956, микрокристаллическое	1,00 мг
лактозы моногидрат	33,8 мг
кукурузный крахмал	18,0 мг
мальтодекстрин (10%-ный в воде)	6,0 мг
Na-карбоксиметилкрахмал	0,6 мг
глицерина монобегенат	0,6 мг
Оболочка:
гидроксипропилметилцеллюлоза	1,125 мг
тальк	0,225 мг
диоксид титана	0,625 мг
оксид железа, желтый краситель	0,020 мг
оксид железа, красный краситель	0,005 мг

Одним из существенных результатов, которого позволяет достичь настоящее изобретение, является возможность получения микрокристаллов стероидов, которые (микрокристаллы) обладают гораздо более высокой химической стабильностью по сравнению с известными на сегодняшний день микронизатами, поскольку, во-первых, они имеют меньшую удельную поверхность и, во-вторых, имеют не нарушенную предлагаемым в изобретении способом кристаллизации и высококристаллическую поверхность.

Еще один результат, которого позволяет достичь настоящее изобретение, состоит в том, что получаемые предлагаемым в нем способом микрокристаллы стероидов по своему гранулометрическому составу и растворимости удовлетворяют фармацевтическим требованиям, предъявляемым к готовым лекарственным формам в отношении CUT-показателя и кинетики растворения.

Данные, полученные на примере капсулы и таблетки, содержащих по 1 мг действующего вещества (составы которых приведены выше), свидетельствуют о том, что полученные показатели нисколько не уступают аналогичным показателям, получаемым при использовании микронизированного твердого вещества (см. таблицы 3 и 6).

Таблица 3
J956: высвобождение из капсул с 1 мг микрокристаллического твердого вещества в сравнении с капсулами с микронизированным действующим веществом
Среда тестирования: 0,3% додецилсульфата натрия в воде, лопастная мешалка, 100 об/мин
Диаметр зерен (мкм)		Высвобождение (%)
Х50	Х100	0 мин	10 мин	20 мин	30 мин	45 мин
3,4	25	0	90,7	97,3	98,1	99,9
5,2	30	0	89,8	93,5	93,4	95,6
6,6	43	0	93,2	95,9	96,7	96,8
8,7	43	0	93,5	96,7	98,5	99,7
14,1	87	0	90,2	95,3	96,0	96,3
Микронизат		0	92,1	94,3	94,6	94,9

Таблица 4
J956: Диапазон колебаний CUT-показателей капсулы с 1 мг микрокристаллического твердого вещества в сравнении с капсулами с микронизированным действующим веществом
Диаметр зерен (мкм)		Доверительный интервал (%)	RSD (%)
Х50	Х100
3,4	25	2,23	3,56
5,2	30	1,20	2,08
6,6	43	1,08	1,57
8,7	43	0,93	1,38
14,1	87	1,77	2,50
Микронизат		1,72	2,56

Таблица 5
J956: Высвобождение из таблетки с 1 мг микрокристаллического твердого вещества в сравнении с таблетками с микронизированным действующим веществом
Среда тестирования: 0,3% додецилсульфата натрия в воде, лопастная мешалка, 100 об/мин
Диаметр зерен (мкм)		Высвобождение (%)
Х50	Х100	0 мин	10 мин	20 мин	30 мин	45 мин
10,6	73	0	73,7	90,3	91,85	96,6
Микронизат		0	92,1	94,3	94,6	94,9

Таблица 6
J956: Диапазон колебаний CUT-показателей таблетки с 1 мг микрокристаллического твердого вещества в сравнении с таблетками с микронизированным действующим веществом
Диаметр зерен (мкм)		Доверительный интервал (%)	RSD (%)
Х50	Х100
10,6	73	1,16	1,70
Микронизат		1,72	2,56

Еще один из важных результатов, которого позволяет достичь настоящее изобретение, состоит в возможности целенаправленного получения с высокой воспроизводимостью предлагаемым в нем способом стероидов с отвечающим требованиям фармацевтики гранулометрическим составом. На фиг.1 и 2 в графическом виде представлено изменение размеров кристаллов в сторону увеличения при их кристаллизации предлагаемым в изобретении способом. При этом основное преимущество состоит в значительном уменьшении разброса крупности кристаллов и в существенно меньшей степени увеличения максимальной крупности кристаллов несмотря на многократное увеличение их средних размеров. Подобный эффект способствует достижению хороших CUT-показателей даже для препаратов с низкой дозировкой действующего вещества.

Еще одно преимущество изобретения состоит в сохранении полученного в суспензии гранулометрического состава кристаллов и в их высушенном состоянии (см. таблицу 7).

Таблица 7
Гранулометрический состав до и после сушки
	Х10	Х50	Х90	Х100
Суспензия* после сушки на фильтре	2,62	10,4	24	73
	2,7	10,61	24	73
Суспензия** после распылительной сушки	2,11	8,6	19	51
	2,25	8,03	17	43
Примечание:
*суспензия соединения J956 в этилацетате с 14 мас.% микрокристаллов соединения J956;
** суспензия соединения J956 в смеси вода/этанол (в массовом соотношении 90:10) с 10 мас.% микрокристаллов соединения J956

Для получения экспериментальных данных использовали следующие аналитические методы и аппаратуру.

Гранулометрический состав

Sympatec HELOS (H0445), система сухого диспергирования (RODOS), давление 2 бара.

Анализ однородности содержания действующего вещества

Содержимое отдельных капсул определяли согласно Фармакопее США и европейской фармакопее после вымывания с помощью ЖХВР с внешней калибровкой:

колонка:	LiChrospher 5 RP-18 encapped, 150×3 мм
элюент:	ацетонитрил/вода в соотношении 45:55
скорость потока:	1 мл/мин
обнаружение:	УФ-излучение (при длине волны 272 нм)

Высвобождение действующего вещества

Высвобождение действующего вещества исследовали в 1000 мл воды с 0,3% додецилсульфата натрия при скорости вращения мешалки 100 об/мин. Содержимое капсул определяли с помощью ЖХВР с внешней калибровкой:

колонка:	LiChrospher 5 RP-18 encapped, 150×3 мм
элюент:	ацетонитрил/вода в соотношении 45:55
скорость потока:	1 мл/мин
обнаружение:	УФ-излучение (при длине волны 272 нм)

Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах, не ограничивающих его объем.

Пример 1

В стеклянном реакторе с анкерной мешалкой и двойной нагревательной/охлаждающей рубашкой растворяют при 70°С 250 г соединения J956 в 1100 мл этилацетата с образованием прозрачного раствора. Затем раствор в течение 30 мин охлаждают до 35°С. В реактор помещают центробежный диспергатор (тип Ultra Turrax, T25 basic, с S25N-25F) и приводят его во вращение с частотой 12000-18000 об/мин. Через 2-5 мин начинается кристаллизация. Диспергатор продолжает работать еще в течение 10 мин, после чего его выключают. Полученную первичную суспензию нагревают до 55°С и затем в течение 1 ч 20 мин охлаждают до 20°С. Данную операцию повторяют еще два раза. Далее суспензию фильтруют через фритту и промывают 500 мл холодного метил-трет-бутилового эфира. В завершение фильтровальный осадок подвергают вакуум-фильтрации с использованием воздуха для его сушки. Таким путем получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
Х10	2,62
Х50	10,4
Х100	73

Пример 2

В колбе для сульфирования с лопастной мешалкой и термостатированной нагревательной/охлаждающей баней при 70°С растворяют 50 г соединения J956 в 200 г этилацетата с образованием прозрачного раствора. Затем раствор в течение 15 мин охлаждают до 35°С. Затем в колбу помещают центробежный диспергатор (тип Ultra Turrax, T25 basic, с S25N-25F) и приводят его во вращение с частотой 12000-16000 об/мин. Через 2 мин начинается кристаллизация. Диспергатор работает еще в течение 10 мин, после чего его выключают. Эту полученную начальную суспензию нагревают до 50°С и затем в течение 1 ч охлаждают до 20°С. Данный процесс повторяют еще дважды. После этого суспензию фильтруют через фритту и промывают 100 мл метил-трет-бутилового эфира. Фильтровальный осадок предельно тщательно промывают 1000 мл воды и затем взмучивают в 300 г воды. В завершение суспензию подвергают распылительной сушке в лабораторной распылительной сушилке с двухкомпонентной форсункой (диаметр 2 мм, фирма QVF/Yamato) при следующих условиях:

температура сушильного газа на входе:	170°С
температура сушильного газа на выходе:	60°С
расход сушильного газа:	0,23 м3/мин
форсунка (диаметр 2 мм):	давление 2,5 бара
скорость подачи:	8-10 мл/мин

В осадительной камере распылительной сушилки получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
Х10	1,75
X50	6,04
X100	36

Пример 3

В стеклянном реакторе с анкерной мешалкой и двойной нагревательной/охлаждающей рубашкой при 75°С растворяют 270 г соединения J956 в 1200 мл этилацетата с образованием прозрачного раствора. Затем раствор в течение 30 мин охлаждают до 38°С. Поступающий из выходного отверстия в днище катализатора раствор с помощью расположенного снаружи центробежного диспергатора (тип IKA-Labor-Pilot 2000/4 с DR-модулем) подают обратно в катализатор. Диспергатор работает при 9000 об/мин. Через 2-5 мин начинается кристаллизация. Диспергатор продолжает работать еще в течение 10 мин, после чего его выключают. Полученную суспензию первичного зерна дважды нагревают до 50°С и затем в течение 1 ч 20 мин охлаждают до 20°С. Этот процесс повторяют еще два раза. Далее суспензию фильтруют через фритту и промывают 500 мл холодного метил-трет-бутилового эфира. В завершение фильтровальный осадок подвергают вакуум-фильтрации с использованием воздуха для его сушки.

Таким путем получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
	первичное зерно	конечный состав
Х10	3	4
X50	9	13
X100	61	73

Пример 4

В стеклянном реакторе с анкерной мешалкой и двойной нагревательной/охлаждающей рубашкой при 75°С растворяют 270 г соединения J956 в 1200 мл этилацетата с образованием прозрачного раствора. Затем раствор в течение 30 мин охлаждают до 26°С. Поступающий из выходного отверстия в днище катализатора раствор с помощью расположенной снаружи охлажденной коллоидной мельницы (тип IKA-Labor-Pilot 2000/4 с блоком в виде коллоидной мельницы) подают обратно в катализатор. Диспергатор работает при 8900 об/мин. Через 30 с при 36°С начинается кристаллизация. Коллоидная мельница продолжает работать еще в течение 10 мин, при этом отбирают несколько образцов суспензии и затем мельницу выключают. Полученную суспензию первичного зерна нагревают до 55°С и затем в течение 2 ч охлаждают до 20°С. Далее суспензию фильтруют через фритту и промывают 500 мл холодного метил-трет-бутилового эфира. В завершение фильтровальный осадок подвергают вакуум-фильтрации с использованием воздуха для его сушки.

Таким путем получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
	первичное зерно	конечный состав
Х10	1,2	1,4
X50	3,4	5,4
X100	30	30

Пример 5

В стеклянной колбе растворяют 63 г ундеканоата тестостерона в 130 мл ацетона и охлаждают до 18°С. Затем в колбу помещают центробежный диспергатор (тип Ultra Turrax, T25 basic, с S25N-25F) и приводят его во вращение с частотой 12000-16000 об/мин. Через 1 мин начинается кристаллизация. Диспергатор продолжает работать еще в течение 10 мин, после чего его выключают. Полученную суспензию первичного зерна за один цикл нагревают до 21°С, а затем в течение 30 мин охлаждают до 5°С. После этого суспензию фильтруют и промывают гексаном. В завершение фильтровальный осадок подвергают вакуум-фильтрации с использованием воздуха для его сушки.

Таким путем получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
	первичное зерно	1-ый цикл (мкм)
Х10	6	17
Х50	21	41
Х99	100	100
Х100	120	120

Пример 6

В стеклянной колбе растворяют 13 г гестодена в 130 мл смеси этиловый эфир уксусной кислоты/этанол (2,3 об.%) и охлаждают до 35°С. Затем в колбу помещают центробежный диспергатор (тип Ultra Turrax, T25 basic, с S25N-25F) и приводят его во вращение с частотой 22000 об/мин. Через 1 мин начинается кристаллизация. Диспергатор продолжает работать еще в течение 10 мин, после чего его выключают. Полученную суспензию первичного зерна нагревают до 45°С, а затем в течение 30 мин охлаждают до 15°С. После этого суспензию фильтруют и промывают гексаном. В завершение фильтровальный осадок подвергают вакуум-фильтрации с использованием воздуха для его сушки.

Таким путем получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
	первичное зерно	конечный состав
Х10	4	8
Х50	15	21
Х99	51	51
Х100	61	61

Пример 7

В стеклянной колбе растворяют 28 г ацетата норэтистерона в 140 мл метанола и охлаждают до 29°С. Затем в колбу помещают центробежный диспергатор (тип Ultra Turrax, T25 basic, с S25N-25F) и приводят его во вращение с частотой 22000 об/мин. Через 1 мин начинается кристаллизация. Диспергатор продолжает работать еще в течение 10 мин, при этом отбирают образцы суспензии, после чего диспергатор выключают. Полученную суспензию первичного зерна нагревают до 34°С, а затем в течение 1 ч 15 мин охлаждают до 5°С. После этого суспензию фильтруют и промывают гексаном. В завершение фильтровальный осадок подвергают вакуум-фильтрации с использованием воздуха для его сушки.

Таким путем получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
	первичное зерно	конечный состав
Х10	4	8,5
Х50	14	30,4
Х99	55	87
Х100	87	100

Пример 8

В стеклянной колбе растворяют 50 г метилнортестостерона в 250 мл этанола и охлаждают до 20°С. Затем в колбу помещают центробежный диспергатор (тип Ultra Turrax, T25 basic, с S25N-25F) и приводят его во вращение с частотой 22000 об/мин. Одновременно к суспензии добавляют 375 мл воды. Сразу же начинается кристаллизация. Диспергатор продолжает работать еще в течение 10 мин, после чего его выключают. Полученную суспензию первичного зерна охлаждают до 21°С. После этого суспензию фильтруют, промывают водой, взмучивают в воде с образованием 10%-ной суспензии и в завершение подвергают распылительной сушке.

Таким путем получили микрокристаллы следующего гранулометрического состава:

	Крупность (мкм)
	кристалл. суспензия (мкм)	распылительная сушка
Х10	1,32	1,36
Х50	3,96	3,94
Х99	14	14
Х100	18	18

Пример 9

Получение твердожелатиновых капсул с микрокристаллическим соединением J956

Вещество	Количество
карбамат J956, микрокристаллический	1,000 мг
микрокристаллическая целлюлоза	102,480 мг
стеарат магния	0,520 мг
твердожелатиновая капсула, размер 3	1 штука
масса содержимого капсулы	104,000 мг

Микрокристаллический карбамат J956 смешивают в соответствующем смесителе (например в контейнерной мешалке) с микрокристаллической целлюлозой. Затем добавляют стеарат магния и всю смесь перемешивают повторно. При этом следует контролировать отсутствие воды в аппаратах. В завершение смесь с помощью соответствующей машины для заполнения капсул (например KFMIIIC фирмы Harro Höflinger) расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.

Пример 10

Получение мягкожелатиновых капсул с ундеканоатом тестостерона

	Содержимое капсул:
1	ундеканоат тестостерона, микрокристаллический	40,000 мг
2	олеиновая кислота	210,000 мг
	Оболочка капсул:
3	пропиленгликоль	22,53 мг
4	глицерин 85%	28,66 мг
5	желатин	101,37 мг
6	диоксид титана	1,42 мг
7	оксид железа, желтый краситель	0,11 мг

Ундеканоат тестостерона растворяют в олеиновой кислоте. Этот раствор расфасовывают в мягкожелатиновые капсулы размера 5 овальной формы.

Пример 11

Получение таблеток с ацетатом норэтистерона

	Состав:
8	ацетат норэтистерона, микрокристаллический	Европ. Фармак.	1,000 мг
9	лактозы моногидрат	Европ. Фармак.	82,000 мг
10	картофельный крахмал	Европ. Фармак. + дополнительное требование	36,450 мг
11	желатин	Европ. Фармак.	1,350 мг
12	тальк	Европ. Фармак.	5,400 мг
13	стеарат магния	Европ. Фармак.	0,700 мг
14	карбоксиметилкрахмал-натрий (тип А)	Европ. Фармак.	2,700 мг
15	очищенная вода в кач-ве 4,0% потерь при сушке	Европ. Фармак.	5,400 мг

Микрокристаллический ацетат норэтистерона вместе с лактозой и картофельным крахмалом гранулируют в грануляторе с псевдоожиженным слоем с использованием водного раствора желатина. Этот гранулят смешивают со стеаратом магния и тальком и с помощью таблетировочной машины прессуют таблетки массой по 135 мг.