замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство

Формула изобретения

1. Соединения формулы (I)

где R1 и R2, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I или -(Х)_n-C _qH_2q-Z;

n означает ноль;

q означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z означает атом водорода или C_mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R3 означает атом водорода, метил, F, Cl, Br или I;

R4 означает атом водорода или -C _rH_2r-Y;

r означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

Y означает атом водорода или трифторметил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3-8 атомов углерода, причем ее атомы водорода могут быть не замещены, частично или полностью замещены атомами фтора; или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, фтора, хлора, брома, метил, ОН, -О-СН₃ или -CF ₃;

R9 и R12 означают атом водорода или F; или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br, I, COOH, CO-NR13R14 или -(X) _n-C_qH_2q-Z;

R13 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5-, 6- или 7-членный цикл;

n означает ноль или 1;

X означает атом кислорода;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z означает атом водорода или C _mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4,

а также их фармацевтически приемлемые соли, а также их соли трифторуксусной кислоты.

2. Соединения по п.1, в которых

R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Cl, Br, СН₃ или CF₃ ;

R3 означает атом водорода;

R4 означает атом водорода, метил, этил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода; или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, ОН или атом фтора; R9 и R12 означают атом водорода; или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br или -(X)_n-C_q H_2q-Z;

n означает ноль или 1;

X означает атом кислорода;

q означает ноль или 1;

Z означает атом водорода или CF₃,

а также их фармацевтически приемлемые соли, а также их соли трифторуксусной кислоты.

3. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из группы, включающей

транс-R,R-2-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

транс-R,R-2-бром-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-бром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-бром-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-бром-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-хлор-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-хлор-3N-(4-гидрокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-4-метилтиофен-3-ил)метиламин;

(2-бром-4-метилтиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин;

2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2,4-дихлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофен;

2-бром-4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофен;

2,4-дихлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофен;

транс-R,R-2,4-дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламин; и

2,4-дихлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофен,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли по одному или нескольким из пп.1-3, пригодные в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим NHE действием.

5. Применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей по одному или нескольким из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, в особенности обусловленных сном нарушений дыхания, таких как остановки дыхания во сне, или храпа; для лечения или профилактики острых и хронических заболеваний почек, особенно острой почечной недостаточности или хронической почечной недостаточности, или нарушений функции кишечника; для лечения или профилактики высокого кровяного давления, в особенности эссенциальной гипертонии, заболеваний центральной нервной системы; для лечения или профилактики острых и хронических повреждений, заболеваний и опосредованных последующих заболеваний органов или тканей, обусловленных явлениями ишемии или реперфузии, атеросклероза, гиперхолестеринемии, заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток рака, фиброзных заболеваний внутренних органов, сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности, нарушений функции желчного пузыря, поражения эктопаразитами; для лечения состояний шока, диабета и диабетических поздних повреждений, острых или хронических воспалительных заболеваний; а также для получения лекарственного средства для консервации и хранения трансплантатов для хирургических мер, для получения лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов; для получения лекарственного средства для предотвращения обусловленного старением изменения тканей, для сохранения здоровья и продления жизни.

6. Применение по п.5 соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений дыхательного импульса, в особенности обусловленных сном нарушений дыхания, таких как остановки дыхания во сне.

7. Применение по п.5 соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики храпа.

8. Применение по п.5 соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических заболеваний почек, особенно острой почечной недостаточности или хронической почечной недостаточности.

9. Применение по п.5 соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений функции кишечника.

10. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим NHE действием, предназначенное для человека, животного или для фитозащиты, содержащее эффективное количество соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли по одному или нескольким из пп.1-3 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям типа замещенных производных тиофена формулы (I). Лекарственные средства, содержащие соединения этого типа, полезны при предупреждении или лечении различных заболеваний. Так, соединения можно применять, в частности, для лечения нарушений дыхания и храпа, а также для улучшения дыхательного импульса, для лечения острых и хронических заболеваний, для лечения заболеваний, вызываемых ишемическими и/или реперфузионными явлениями, а также пролиферативными или фиброзными явлениями, для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы, жирового обмена и диабета, свертывания крови и поражения паразитами.

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -(X) _n-C_qH_2q-Z, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH ₃, S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z означает атом водорода или С_mF _2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R3 означает атом водорода, метил, F, Cl, Br, I, CN, S(O)_k -CH₃, -NO₂, -O-CH ₃;

k означает ноль, 1 или 2;

R4 означает атом водорода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода, -C_rH_2r-Y;

r означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

Y означает атом водорода или трифторметил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8, независимо друг от друга, означают (С₃-С₅)-алкил, (С ₂-С₅)-алкенил, (С ₂-С₅)-алкинил, (С ₃-С₆)-циклоалкил или (С ₄-С₆)-циклоалкенил;

или

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3-8 атомов углерода, причем атомы водорода в цепи могут быть не замещены, частично или полностью замещены атомами фтора;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, фтора, хлора, брома, метил, CN, OH, -O-CH₃ , NO₂, NH₂ или -CF ₃;

R9 и R12 означают атом водорода или F;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COOH, CO-NR13R14, SO₂-NR13R14, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил, алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода или -(Х)_n-C _qH_2q-Z;

R13 и R14, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

или

R13 и R14 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5-, 6- или 7-членный цикл;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃, S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и

Z означает атом водорода или C _mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям, как и к их солям трифторуксусной кислоты.

Один вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, -(X)_n-C _qH_2q-Z, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃, S(O) _k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z означает атом водорода или С _mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

R3 означает атом водорода, метил, F, Cl, Br, I, CN, S(O)_k-CH₃, -NO₂, -O-CH₃;

R4 означает атом водорода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил или алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода, -C_qH_2q -Z;

q означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

Z означает атом водорода или трифторметил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8, независимо друг от друга, означают (С₃-С₅ )-алкил-, (С₂-С₅)-алкенил, (С₂-С₅)-алкинил, (С₃-С₆)-циклоалкил или (С₄-С₆)-циклоалкенил;

или

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3-8 атомов углерода, причем атомы водорода могут быть не замещены, частично или полностью замещены атомами фтора;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R9, R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, фтора, хлора, брома, метил, CN, OH, -O-CH₃ , NO₂, NH₂ или -CF ₃;

R9 и R12 означают атом водорода;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br, I, CN, NO₂, COOH, CO-NR13R14, SO₂-NR13R14, алкенил с 2, 3 или 4 атомами углерода, алкенилалкил с 3 или 4 атомами углерода, этинил, алкилалкинил с 3 или 4 атомами углерода или -(Х)_n-C _qH_2q-Z;

R13 и R14, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃, S(O) _k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

и

Z означает атом водорода или C_mF_2m+1;

m означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

а также к их фармацевтически приемлемым солям, как и к их солям трифторуксусной кислоты.

Предпочтительны соединения формулы (I), где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, СН ₃, CF₃, SO₂ CH₃, SO₂NH ₂, однако, самое большее один из заместителей R1 и R2 означает атом водорода;

R3 означает атом водорода, F или Cl;

R4 означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или циклопропил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, OH, атом фтора или хлора;

R9 и R12 означают атом водорода;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, SO ₂-NR13R14 или -(Х)_n-C _qH_2q-Z;

R13 и R14, одинаковые или разные, означают атом водорода или метил;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH ₃ или S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль, 1, 2, 3 или 4;

Z означает атом водорода или CF₃;

а также их фармацевтически приемлемые соли, как и их соли трифторуксусной кислоты.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где

R1 и R2, независимо друг от друга, означают F, Cl, Br, СН₃ или CF₃;

R3 означает атом водорода;

R4 означает атом водорода, метил, этил;

R5 и R6 означают атом водорода или вместе означают связь;

R7 и R8 вместе означают алкиленовую цепь, состоящую из 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода;

или

R7 и R8 вместе означают остаток

причем R5 и R6 вместе образуют связь;

R10 и R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, ОН или атом фтора;

R9 и R12 означают атом водорода;

или

один из заместителей R9 и R12 означает атом водорода, а другой означает F, Cl, Br или -(Х)_n-C _qH_2q-Z;

n означает ноль или 1;

Х означает атом кислорода, NH, N-CH₃ или S(O)_k;

k означает ноль, 1 или 2;

q означает ноль или 1;

Z означает атом водорода или CF₃;

а также их фармацевтически приемлемые соли, как и их соли трифторуксусной кислоты.

Особенно предпочтительны следующие соединения формулы (I), выбранные из группы, включающей

транс-R,R-2-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

транс-R,R-2-бром-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-бром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламин;

2-хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-бром-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-бром-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-хлор-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2-хлор-3N-(4-гидрокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

(1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-4-метилтиофен-3-ил)метиламин;

(2-бром-4-метилтиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин;

2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен;

2,4-дихлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофен;

2-бром-4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофен;

2,4-дихлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофен;

транс-R,R-2,4-дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламин; или

2,4-дихлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофен;

а также их фармацевтически приемлемые соли, например, гидрохлорид или гидробромид или метансульфонат каждого из соединений.

Соединения формулы (I) могут находиться в форме солей. В качестве аддитивных солей кислот при этом можно использовать соли всех фармакологически приемлемых кислот, например, галогениды, в особенности гидрохлориды, гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, адипинаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицеринфосфаты, малеинаты, бензоаты, оксалаты и памоаты. Эта группа соответствует также физиологически приемлемым анионам; однако, также трифторацетатам. Если соединения содержат кислотную группу, они могут образовывать соли с основаниями, например, могут быть в виде солей щелочных металлов, предпочтительно натриевых или калиевых солей, или в виде аммониевых солей, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Они также могут находиться в виде цвиттериона.

Если соединения формулы (I) содержат один или несколько центров асимметрии, то, независимо друг от друга, они могут находиться как в S-, так и в R-конфигурации. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или в виде их смесей.

Соединения формулы (I), далее, могут находиться в виде таутомеров или в виде смеси таутомерных структур. При этом, например, имеют в виду следующие таутомеры:

(если R4=H)

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они содержат заместители или находятся в виде заместителей других остатков, например, во фторалкильных или алкоксильных остатках. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил

(= 1-метилэтил), н-бутил, изобутил (= 2-метилпропил), втор-бутил (= 1-метилпропил), трет-бутил (= 1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил или гексил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. В алкильных остатках один или несколько, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, гептафторизопропил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Алкенильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, когда они находятся в качестве заместителей, например, в алкенилалкиленах. Алкенильные остатки могут быть ненасыщенными в различных положениях. Примерами алкенильных остатков являются этенил, пропенил или бутенил.

Алкинильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к тем случаям, если они находятся в качестве заместителей, например, алкинилалкиленах. Алкинильные остатки могут быть ненасыщенными в различных положениях. Примерами алкинильных остатков являются этинил, пропинил или бутинил.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях. Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными, как алкилциклоалкил или циклоалкилалкил.

Описываются также способы получения предлагаемых согласно изобретению соединений. Так, соединения формулы (I) можно получать известным специалисту образом из исходных изотиоцианатов формулы (II) и соответствующих диаминов формулы (III).

Образующееся при этом промежуточное производное тиомочевины с помощью метилиодида (Synthesis, 41-42 (1974)) или карбодиимида (Synthesis, 864-865 (1977)) или с помощью хлорангидрида п-толуолсульфокислоты циклизуют с получением соответствующего соединения формулы (I). Используемые при этом изотиоцианаты формулы (II), если они коммерчески недоступны, можно получать известным из литературы образом из соответствующих производных аминотиофена известными специалисту способами, например, путем обработки тиофосгеном (J. Med. Chem., 18, 90-99 (1975)) или тиокарбонилдиимидазолом (Justus Liebigs Ann. Chem., 657, 104 (1962)).

Наряду с вышеуказанными изотиоцианатами формулы (II) также изоцианаты формулы (IV)

успешно можно вводить во взаимодействие с аминами типа аминов формулы (III), получая соединения формулы (I). При этом образующееся промежуточное производное мочевины циклизуют с помощью оксихлорида фосфора с получением соответствующих соединений формулы (I).

Согласно настоящему изобретению неожиданно было показано, что описанные соединения представляют собой эффективные ингибиторы натрий/протонного обмена (NHE), в особенности натрий/протонного обмена подтипа 3 (NHE3).

Известные до сих пор ингибиторы NHE3 являются производными соединений типа ацилгуанидина (европейский патент 825178), типа норборниламина (патент ФРГ 19960204), типа 2-гуанидинхиназолина (заявка WO 0179186) или типа бензамидина (заявки WO 0121582, WO 0172742). Описанный также в качестве ингибитора NHE3 скваламин (M. Donowitz и др., Am. J. Physiol., 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144), согласно уровню техники, действует не непосредственно, как соединения формулы (I), а через опосредованный механизм и, таким образом, достигает своей максимальной активности только спустя час. Такие действующие по механизму другого рода ингибиторы NHE3 пригодны поэтому в качестве компонента комбинации с представленными согласно изобретению соединениями.

Подобный описанным в данном контексте соединениям клонидин известен как слабый ингибитор NHE. Правда, его воздействие на NHE3 крысы при полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC ₅₀), составляющей 620 мкмоль, является крайне посредственным. Вместо этого он обладает известной селективностью в отношении NHE2 (J. Orlowski и др., J. Biol. Chem., 268, 25-36). Поэтому его, скорее, нужно называть ингибитором NHE2. Наряду со слабым воздействием на NHE клонидин обладает высоким сродством к адренергенному альфа2-рецептору и имидазолин-I1-рецептору, благодаря чему возникает сильное, снижающее кровяное давление действие (Ernsberger и др., Eur. J. Pharmacol., 134 , 1 (1987)).

Подобные клонидину соединения с тиофеновым циклом вместо фенильного цикла известны из патента ФРГ 1941761. Эти известные соединения отличаются от описанных в данном контексте структур формулы (I) значительно меньшими остатками R7 и R8 и в особенности тем, что R7 и R8 не могут образовывать никакого совместного цикла.

За счет этого различия в заместителях R7 и R8 можно исключать вышеописанные, подобные клонидину, нежелательные, опосредованные альфа-адренорецепторным воздействием сердечно-сосудистые эффекты этих производных тиофена. Одновременно, вследствие этого различия в замещении усиливаются ингибирующие NHE свойства описанных в данном контексте соединений вплоть до микромолярной и субмикромолярной области, в то время как известные из патента ФРГ 1941761 соединения не проявляют или проявляют только очень слабо выраженные ингибирующие NHE эффекты. Так, основной представитель согласно патенту ФРГ 1941761, выбранный в качестве разработанного препарата для снижения кровяного давления тиаменидин, в количестве, соответственно, 300 мкмоль не обладает никакими ингибирующими воздействиями на исследованные подтипы NHE: NHE1, NHE2, NHE3 и NHE5.

Соединения формулы (I) отличаются ингибированием натрий-протонного обмена и в особенности ингибирующим NHE3 действием.

NHE3 в организме различных видов происходит в желчи, кишечнике и в почках (Larry Fliegel и др., Biochem. Cell. Biol., 76, 735-741 (1998)), однако может обнаруживаться также в головном мозге (E. Ma и др., Neuroscience, 79, 591-603).

Благодаря ингибирующим NHE свойствам соединения формулы (I) пригодны для предупреждения и лечения заболеваний, которые провоцируются активацией NHE или, соответственно, активированным NHE, а также возникающих вторично заболеваний, обусловленных NHE нарушениями.

Так как ингибиторы NHE преимущественно действуют через регуляцию значения рН в клетках, их можно благоприятным образом комбинировать с другими, также регулирующими внутриклеточное значение рН соединениями, причем в качестве компонента комбинации принимают в расчет ингибиторы ферментной группы карбоангидратаз, ингибиторы транспортирующих бикарбонат-ионы систем, как совместного натрий-бикарбонатного переноса (NBC) или натрийзависимого хлорид-бикарбонатного обмена (NCBE), а также ингибиторы NHE с ингибирующим воздействием на другие подтипы NHE, так как за счет них можно усиливать или модулировать фармакологически релевантные, регулирующие значение рН эффекты описанных в данном контексте ингибиторов NHE.

Применение предлагаемых согласно изобретению соединений относится к предупреждению и лечению острых и хронических заболеваний в медицине человека и животного.

Фармакологическое действие соединений формулы (I) отличается тем, что они приводят к улучшению дыхательного импульса. Поэтому их можно использовать для лечения нарушенных состояний дыхания, которые могут возникать, например, в случае следующих клинических состояний и заболеваний: нарушенный центральный дыхательный импульс (например, центральная остановка дыхания во сне, внезапная смерть ребенка, постоперативная гипоксия), мышечнообусловленные нарушения дыхания, нарушения дыхания после длительной искусственной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорье, обструктивная или смешанная форма остановки дыхания во сне, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией. Дополнительно соединения повышают мышечный тонус верхних дыхательных путей, так что подавляется храп. Указанные соединения поэтому находят преимущественно применение для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения остановок дыхания во сне и мышечнообусловленных нарушений дыхания, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения храпа.

Может оказаться полезной комбинация ингибитора NHE формулы (I) с ингибитором карбоангидразы (как, например, ацетазоламид), причем последний вызывает метаболический ацидоз и благодаря этому уже повышает дыхательную деятельность, так что можно достигать усиленного действия при пониженном введении биологически активного вещества.

Предлагаемые согласно изобретению соединения вследствие их ингибирующего NHE3 действия сохраняют клеточные энергоресурсы, которые быстро исчерпываются при токсических и патогенных явлениях и, таким образом, приводят к повреждению или гибели клетки. При этом энергоемкой АТФ, потребляющей резорбции натрия в проксимальном канальце под влиянием соединений формулы (I), временно не происходит и клетка, таким образом, может пережить острую патогенную, ишемическую или токсическую ситуацию. Соединения поэтому пригодны, например, в качестве лекарственных средств для лечения ишемических патогенных факторов, например, острой почечной недостаточности.

Далее, соединения также пригодны для лечения всех хронических заболеваний почек и форм нефрита, которые вследствие повышенного выделения протеинов приводят к хронической почечной недостаточности. Соответственно этому соединения формулы (I) пригодны для получения лекарственного средства для лечения диабетических поздних повреждений, диабетической нефропатии и хронических заболеваний почек, в особенности всех воспалений почек (нефриты), которые связаны с повышенным выделением протеина/альбумина.

Обнаружено, что используемые согласно изобретению соединения обладают умеренным слабительным действием и вследствие этого также могут преимущественно применяться в качестве слабительного средства или при угрожающей закупорке кишечника.

Далее, предлагаемые согласно изобретению соединения можно применять преимущественно для предупреждения и лечения острых и хронических заболеваний кишечника, например, провоцируемых ишемическими состояниями в кишечной области и/или последующей реперфузией или воспалительными состояниями и явлениями. Такие осложнения возможны, например, за счет недостаточной перистальтики кишечника, которую, например, можно часто наблюдать после хирургических вмешательств, при закупорке кишечника или при сильно пониженной деятельности кишечника.

С помощью предлагаемых согласно изобретению соединений существует возможность предотвращения образования желчных камней.

Предлагаемые согласно изобретению ингибиторы NHE пригодны, в общем, для лечения заболеваний, провоцируемых ишемией и реперфузией.

Вследствие своих фармакологических свойств предлагаемые согласно изобретению соединения пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств.

За счет своего кардиозащитного компонента ингибиторы NHE формулы (I) превосходно пригодны для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также профилактически ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных повреждений, в особенности при проявлении ишемически индуцированных аритмий сердца. Из-за их защищающего действия против патологических гипоксических и ишемических ситуаций используемые согласно изобретению соединения формулы (I), вследствие ингибирования механизма клеточного Na ⁺/H⁺-обмена, можно применять в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, провоцированных ишемией повреждений или индуцированных за счет этого первичных или вторичных заболеваний. Это касается их применения в качестве лекарственных средств при хирургических вмешательствах. Так, предлагаемые согласно изобретению соединения можно использовать при трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например, при обработке с помощью физиологических растворов электролитов или при их хранении в физиологических растворах электролитов, так и при перенесении в предварительно обработанный соединениями формулы (I) организм реципиента.

Соединения также представляют собой ценные, протективно действующие лекарственные средства при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, в случае сердца, а также в случае периферических органов и сосудов.

Так как ингибиторы NHE не только эффективно защищают человеческую ткань и органы от повреждений, которые провоцируются ишемией и реперфузией, но и от цитотоксического действия лекарственных средств, которые находят применение, в особенности, при терапии рака и аутоиммунных заболеваний, пригодным является комбинированное введение вместе с соединениями формулы (I) для уменьшения или подавления цитотоксических эффектов терапии. За счет уменьшения цитотоксических эффектов, в особенности кардиотоксичности, вследствие совместной лекарственной терапии с помощью ингибиторов NHE, кроме того, можно повышать дозу цитотоксического терапевтического средства и/или продлевать лекарственную терапию с помощью таких лекарственных средств. Терапевтическую эффективность такой цитотоксической терапии можно значительно повышать за счет комбинации с ингибиторами NHE. Соединения формулы (I) в особенности пригодны для улучшения терапии с помощью лекарственных средств, обладающих нежелательным кардиотоксическим компонентом.

В соответствии с их защитным действием против ишемически индуцируемых повреждений соединения согласно изобретению также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга.

Соединения формулы (I) пригодны также для лечения и профилактики заболеваний и нарушений, возникающих за счет повышенной возбудимости центральной нервной системы, в особенности для лечения заболеваний группы эпилептических нозологических форм, центрально провоцированных клонических и тонических спазмов, психических депрессивных состояний, связанных со страхом заболеваний и психозов. При этом предлагаемые согласно изобретению ингибиторы NHE можно использовать индивидуально или в комбинации с другими антиэпилептически действующими веществами или антипсихотическими биологически активными веществами или ингибиторами карбоангидратазы, например, с ацетазоламидом, а также с другими ингибиторами NHE или натрийзависимого хлорид-бикарбонатного обмена (NCBE).

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.

Соединения формулы (I) также можно использовать для предупреждения и для лечения тромботических заболеваний, так как они как ингибиторы NHE могут ингибировать даже агрегацию тромбоцитов. Сверх того, они могут ингибировать, соответственно, предотвращать происходящее после ишемии и реперфузии и отклоняющееся от установленного значения высвобождение медиаторов воспаления и свертывания, в особенности фактора Виллебранда и тромбогенных селектиновых протеинов. Тем самым можно уменьшать или исключать патогенное воздействие тромбогенных и существенных в случае воспаления факторов. Ингибиторы NHE согласно настоящему изобретению поэтому комбинируют с другими антикоагулятивными и/или тромболитическими биологически активными веществами, как, например, с рекомбинантным или природным тканевым плазминогенным активатором, стрептокиназой, урокиназой, ацетилсалициловой кислотой, антагонистами тромбина, антагонистами фактора Ха, фибринолитически действующими лекарственными веществами, антагонистами рецептора тромбоксана, ингибиторами фосфодиэстеразы, антагонистами фактора VIIa, клопидогрелем, тиклопидином и т.д. Особенно благоприятно комбинированное применение данных ингибиторов NHE с ингибиторами NCBE и/или с ингибиторами карбоангидратазы, как, например, с ацетазоламидами.

Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) отличаются сильным ингибирующим воздействием в отношении пролиферации клеток, например, пролиферации фибробластов или пролиферации гладкомышечных сосудистых клеток. Поэтому соединения формулы (I) рассматриваются в качестве ценных терапевтических средств от заболеваний, первичной или вторичной причиной которых является пролиферация клеток, и вследствие этого их можно применять в качестве антиатеросклеротических средств, средств против хронической почечной недостаточности, онкологических заболеваний. Таким образом, их можно использовать для лечения гипертрофий и гиперплазий органов, например, сердца и простаты. Соединения формулы (I) поэтому пригодны для предотвращения и для лечения сердечной недостаточности (застойная сердечная недостаточность = CHF), а также при лечении и профилактике гиперплазии, соответственно, гипертрофии простаты.

Соединения формулы (I) отличаются, далее, замедлением или предотвращением фиброзных заболеваний. Они пригодны, таким образом, в качестве средств для лечения фиброзов сердца, а также фиброза легких, печени, почек и других фиброзных заболеваний.

Так как NHE у эссенциальных гипертоников значительно повышен, соединения формулы (I) пригодны для предупреждения и лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний.

При этом их можно применять индивидуально или вместе с пригодным компонентом комбинаций и препаративных форм для лечения высокого кровяного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. Так, например, один или несколько тиазидоподобно действующих диуретиков, байпасных диуретиков, антагонистов альдостерона и псевдоальдестерона, как гидрохлортиазид, индапамид, политиазид, фуросемид, пиретанид, торасемид, буметанид, амилорид, триамтерен, спиронолактон или эплерон, можно комбинировать с соединениями формулы (I). Далее, ингибиторы NHE согласно изобретению можно применять в комбинации с антагонистами кальция, как верапамил, дилтиазем, амлодипин или нифедипин, а также с ингибиторами АСЕ, как, например, рамиприл, эналаприл, лизиноприл, фозиноприл или каптоприл. Другими благоприятными компонентами комбинаций являются также Я-блокаторы, как метопролол, альбутерол и т.д., антагонисты рецептора ангиотензина и его рецепторных подтипов, как лосартан, ирбесартан, валсартан, омапатрилат, гемопатрилат, антагонисты эндотелина, ингибиторы ренина, агонисты рецептора аденозина, ингибиторы и активаторы калиевых каналов, как глибенкламид, глимепирид, диазоксид, кромокалим, миноксидил и его производные, активаторы митохондриального АТФ-чувствительного калиевого канала (митоК(АТФ)канал), ингибиторы других калиевых каналов, как Kv1.5, и т.д.

Вследствие их противовоспалительного действия, ингибиторы NHE можно использовать в качестве противовоспалительных средств. С точки зрения механизма при этом выделяют ингибирование высвобождения медиаторов воспаления. Соединения, таким образом, можно использовать индивидуально или в комбинации с противовоспалительным средством для предупреждения или лечения хронических и острых воспалительных заболеваний. В качестве компонентов комбинации используют преимущественно стероидные и нестероидные противовоспалительные средства.

Кроме того, показано, что соединения формулы (I) оказывают благоприятное влияние на сывороточные липопротеины. Поэтому их можно использовать для профилактики и регрессии атеросклеротических изменений, поскольку они исключают каузальный фактор риска, к которому причисляют не только первичные гиперлипидемии, но и также известные вторичные гиперлипидемии, которые имеются, например, при диабете. Сверх того, соединения формулы (I) приводят к отчетливому снижению индуцируемых за счет аномалий обмена веществ инфарктов и, в особенности, к значительному уменьшению индуцируемого размера инфаркта и степени его тяжести.

Указанные соединения поэтому находят применение преимущественно для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для предупреждения атерогенеза; для предупреждения и лечения атеросклероза; для предупреждения и лечения заболеваний, которые провоцируются повышенным уровнем холестерина; для предупреждения и лечения заболеваний, которые провоцируются эндотелиальной дисфункцией; для предупреждения и лечения индуцируемой атеросклерозом гипертонии; для предупреждения и лечения индуцируемых атеросклерозом тромбозов; для предупреждения и лечения индуцируемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией ишемических повреждений и постишемических реперфузионных повреждений; для предупреждения и лечения кардиальных гипертрофий и кардиомиопатий и застойной сердечной недостаточности (CHF); для предупреждения и лечения индуцируемых гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией коронарных спазмов сосудов и инфарктов миокарда; для предупреждения и лечения указанных болезней в комбинации со снижающими кровяное давление веществами, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинконвертирующих ферментов (АСЕ) и антагонистами рецептора ангиотензина. Комбинация ингибитора NHE формулы (I) со снижающим кровяное давление биологически активным веществом, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, как ловастатин или правастатин), причем последний оказывает гиполипидемическое действие и благодаря этому улучшает гиполипидемические свойства ингибитора NHE формулы (I), оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным использованием биологически активного вещества.

Таким образом, соединения формулы (I) приводят к эффективной защите в отношении повреждений эндотелия различного генеза. За счет защиты сосудов против синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы (I) являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и лечения коронарных спазмов сосудов, периферических сосудистых заболеваний, в особенности синдрома Шарко, атерогенеза и атеросклероза, левожелудочковой гипертрофии и дилатированной кардиомиопатии, и тромботических заболеваний.

Кроме того, ингибиторы NHE формулы (I) пригодны для лечения инсулиннезависимого диабета (NIDDM), при этом, например, подавляется резистентность к инсулину. Для усиления антидиабетической эффективности и повышения качества действия предлагаемых согласно изобретению соединений может оказаться благоприятным комбинирование их с бигуанидом, как метформин, с антидиабетической сульфонилмочевиной, как глибурид, глимепирид, толбутамид и т.д., с ингибитором глюкозидазы, агонистом PPAR, как росиглитазон, пиоглитазон и т.д., с инсулиновым препаратом различной формы введения, с ингибитором DB4, с чувствительным к инсулину средством или с меглитинидом.

Наряду с непосредственными антидиабетическими эффектами соединения формулы (I) противодействуют возникновению диабетического позднего осложнения и поэтому их можно применять в качестве лекарственных средств для предупреждения и лечения диабетических поздних повреждений, как диабетической нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, диабетической кардиомиопатии и других, возникающих как следствие диабета заболеваний. При этом их можно преимущественно комбинировать с указанными ниже при лечении NIDDM антидиабетическими лекарственными средствами. При этом особое значение придают комбинации с благоприятной формой введения инсулина.

Предлагаемые согласно изобретению ингибиторы NHE формулы (I), наряду с защитными эффектами против острых ишемических проявлений и последующих также острых отягчающих явлений реперфузии, также проявляют еще прямые терапевтически пригодные действия против заболеваний и нарушений в случае всего организма млекопитающего, которые связаны с явлениями хронически протекающего процесса старения и которые также независимы от острых ишемических состояний и также могут возникать в нормальных неишемических условиях. В случае этих патологических, возникающих в течение длительного времени старения и обусловленных старением явлений, как заболевание, ведущая к полному истощению болезнь и смерть, которые с недавних пор смогли стать доступными для лечения с помощью ингибиторов NHE, речь идет о заболеваниях и нарушениях, которые в значительной степени провоцируются обусловленными старением изменениями жизненно необходимых органов и их функции и в стареющем организме приобретают в возрастающей степени значение. Заболеваниями, которые связаны с обусловленным старением нарушением функции, с обусловленными старением явлениями "износа" органов, являются, например, недостаточная чувствительность и реагирование кровеносных сосудов по отношению к сокращениям и реакциям релаксации. Это обусловленное старением ухудшение реакции сосудов на сжимающие и релаксирующие раздражения, которые представляют собой эссенциальный процесс сердечно-сосудистой системы и, таким образом, ухудшение качества жизни и здоровья, можно в значительной степени затормозить или уменьшить с помощью ингибиторов NHE. Важной функцией и мерой поддерживания реагируемости сосудов является блокада, соответственно, ретардация обусловленной старением прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, которую можно в значительной степени ликвидировать с помощью ингибиторов NHE. Соединения формулы (I), таким образом, пригодны для лечения и предупреждения обусловленной старением прогрессирующей эндотелиальной дисфункции, в особенности синдрома Шарко. Кроме того, соединения формулы (I), таким образом, пригодны для лечения и предупреждения сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности (CHF), а также для лечения и, в особенности, для предупреждения обусловленных старением форм рака.

Кроме того, можно использовать комбинацию со снижающими кровяное давление лекарственными средствами, как с ингибиторами АСЕ, антагонистами рецептора ангиотензина, диуретиками, антагонистами Са²⁺ и т.д., или с нормализующими обмен веществ лекарственными средствами, как снижающие уровень холестерина средства. Соединения формулы (I) пригодны, таким образом, для предупреждения обусловленных старением изменений ткани и для продления жизни при достижении высокого качества жизни.

Предлагаемые согласно изобретению соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na/H-обмен), который в случае многочисленных заболеваний (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также в таких клетках, которые легко доступны для измерений, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Используемые согласно изобретению соединения пригодны поэтому в качестве превосходных и простых научных средств, например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, однако, также атеросклероза, диабета и диабетических поздних осложнений, пролиферативных заболеваний и т.д.

Далее, ингибиторы NHE3 пригодны для лечения вызываемых бактериями, а также простейшими заболеваний (у человека и животного). В случае вызванных простейшими заболеваний в особенности нужно назвать малярийные заболевания человека и куриный кокцидиоз.

Кроме того, соединения пригодны в качестве средств для борьбы с сосущими паразитами в медицине человека и животного, а также при защите растений. При этом в медицине и ветеринарии предпочтительным является применение в качестве средств против кровососущих паразитов.

Соединения формулы (I), наряду со своими высокими показателями в отношении ингибирования NHE, своими фармакологическими свойствами и отсутствием нежелательных биологических действий, также отличаются благоприятными фармакокинетическими свойствами, которые позволяют особенно благоприятно осуществлять их применение в качестве лекарственных средств.

Таким образом, изобретение относится к лекарственному средству для применения в медицине человека, ветеринарии или для фитозащитного применения, содержащему эффективное количество соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемых солей индивидуально или в комбинации с другими фармакологическими биологически активными веществами или лекарственными средствами.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), можно вводить, например, перорально, парентерально, внутримышечно, внутривенно, ректально, назально, путем ингаляции, подкожно или путем пригодной чрескожной формы введения, причем предпочтительное введение зависит от соответствующей картины заболевания. Соединения формулы (I) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, а именно как в ветеринарии, так и в медицине человека и при защите растений.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной готовой лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, способствующие растворению вещества, или красители.

Для пероральной формы введения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами доводят до пригодных форм введения, таких как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом приготовление осуществляют как в виде сухого гранулята, так и в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей используют, например, растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного, чрескожного или внутривенного введения из используемых активных соединений, в желательном случае, вместе с обычными для этой цели веществами, такими как способствующие растворению вещества, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, приготавливают раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей пригодны, например, вода, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, такие как растворы глюкозы и маннита, или также смесь из указанных различных растворителей.

В качестве фармацевтической композиции для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы (I) в фармацевтически безопасном растворителе, таком как, в особенности, этанол или вода, или смеси таких растворителей. При необходимости композиция также может содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такой препарат содержит биологически активное вещество обычно в концентрации от примерно 0,1 мас.% до 10 мас.%, в особенности от примерно 0,3 мас.% до 3 мас.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (I) и частота введения зависят от силы и продолжительности действия используемых соединений; кроме того, от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности подвергаемого лечению млекопитающего.

В среднем суточная доза соединения формулы (I) в случае пациента массой примерно 75 кг составляет, по меньшей мере, 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,1 мг/кг, вплоть до самое большее 30 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг массы тела. В острых ситуациях, например, непосредственно после перенесения состояний остановки дыхания в высокогорье, могут также требоваться еще более высокие дозы. В особенности при внутривенном введении, например, в случае пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии, могут требоваться вплоть до 200 мг/кг в сутки. Суточную дозу можно разделять на одну или несколько, например, вплоть до 4, разовых доз.

Описания опытов и примеры

Если речь идет об энантиомерных соединениях, то указывается конфигурация и/или знак оптического вращения. Если эти данные отсутствуют, то речь идет о рацематах или оптически неактивных соединениях.

Указанные ниже времена удерживания (Rt) относятся к измерениям путем масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (LCMS) со следующими параметрами:

Аналитические методы:

А
неподвижная фаза:	Merck Purospher, 3 микрона, 2 Ч 55 мм
подвижная фаза:	95% Н2О (0,1% НСООН) 95% ацетонитрил (0,1% НСООН); 5 мин 95% ацетонитрил (0,1% НСООН); 2 мин 95% Н2О (0,1% НСООН); 1 мин; 0,45 мл/мин.
В
неподвижная фаза:	YMC J' sphere H80, примерно 4 мкм, 2,1 × 33 мм
подвижная фаза:	95% Н2 О (0,1% НСООН) 95% ацетонитрил (0,08% НСООН); 2,5 мин 95% ацетонитрил (0,08% НСООН); 0,5 мин 95% Н2О (0,1% НСООН); 0,5 мин; 1,3 мл/мин.
С
неподвижная фаза:	YMC J'sphere H80, 4 мкм, 2,1 × 20 мм
подвижная фаза:	90% Н2О (0,05% ТФУК) 95% ацетонитрил; 1,9 мин; 95% ацетонитрил; 0,5 мин; 1 мл/мин.
D
неподвижная фаза:	Merck Purospher, 3 мкм, 2 × 55 мм
подвижная фаза:	95% Н2О (0,1% НСООН) 95% ацетонитрил (0,1% НСООН); 3,4 мин 95% ацетонитрил (0,1% НСООН); 1 мин 95% Н2О (0,1% НСООН); 0,2 мин; 0,75 мл/мин.
E
неподвижная фаза:	Merck Purospher, 3 мкм, 2 × 55 мм
подвижная фаза:	95% Н2О (0,05% CF3СООН) 95% ацетонитрил (0,05% CF3СООН); 3,4 мин 95% ацетонитрил (0,05% CF3СООН); 1 мин; 0,75 мл/мин.
F
неподвижная фаза:	YMC J'sphere H80, 4 мкм, 2,1 × 20 мм
подвижная фаза:	96% Н2 О (0,05% CF3COOH) 95% ацетонитрил; 2 мин; 95% ацетонитрил; 0,4 мин; 1 мл/мин.

Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) осуществляют в следующих условиях:

неподвижная фаза:	Merck Purospher RP18 (10 мкМ) 250 × 25 мм
подвижная фаза:	90% Н2 О (0,05% ТФУК) 90% ацетонитрил; 40 мин; 25 мл/мин.

Пример 1

3N-(5-Фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) 4-Метил-3-тиенилизотиоцианат

4-Метил-3-тиенилизотиоцианат получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 3-амино-4-метилтиофена и N,N'-тиокарбонилдиимидазола в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) путем перемешивания реакционной смеси в течение 5 часов при комнатной температуре и дальнейшего выдерживания в течение ночи при комнатной температуре. Выделение 4-метил-3-тиенилизотиоцианата осуществляют путем отгонки растворителя при пониженном давлении в ротационном испарителе, растворения остатка в этилацетате и многократной промывки органической фазы водой. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия органический растворитель отгоняют в ротационном испарителе при пониженном давлении и получают 4-метил-3-тиенилизотиоцианат в виде маслянистого остатка коричневого цвета. Дальнейшее применение 4-метил-3-тиенилизотиоцианата можно осуществлять без последующей очистки.

b) N-(2-Амино-5-фторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

К раствору 0,02 моль 4-метил-3-тиенилизотиоцианата в 60 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 0,02 моль 4-фтор-1,2-диаминобензола. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов при комнатной температуре и выдерживания в течение ночи растворитель отгоняют в ротационном испарителе при пониженном давлении и маслянистый остаток очищают на колонке с силикагелем с помощью смеси из равных долей толуола и этилацетата.

Окрашенное в коричневый цвет кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 180°С.

с) 3N-(5-Фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

1,5 г (0,0053 моль) N-(2-амино-5-фторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины в 50 мл безводного этанола смешивают с многократным молярным количеством (примерно 1,5-4 моль) метилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре этанол отгоняют в ротационном испарителе при пониженном давлении, остаток смешивают с водой и с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия устанавливают значение рН от 8 до 9. Экстрагируют многократно этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении в ротационном испарителе и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси растворителей из равных объемных долей этилацетата и толуола (ниже обозначают как "смесь 2") в качестве элюирующего средства. Полученный после отгонки органического растворителя маслянистый продукт растворяют в этилацетате, сильно подкисляют с помощью насыщенного раствора хлороводорода в безводном диэтиловом эфире и выкристаллизовывающийся осадок после длительного выдерживания отфильтровывают. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 192±2°С.

Пример 2

2-Хлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид и 2,5-дихлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

К раствору из 0,5 г (0,0018 моль) 3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида в 25 мл ледяной уксусной кислоты прикапывают раствор из 0,24 г (0,0018 моль) N-хлорсукцинимида в 15 мл ледяной уксусной кислоты, реакционную смесь перемешивают в течение примерно 2-3 часов при комнатной температуре и растворитель отгоняют при пониженном давлении в ротационном испарителе. После смешения остатка с водой подщелачивают с помощью 2н раствора NaOH, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в ротационном испарителе при пониженном давлении. Таким образом полученный маслянистый остаток разделяют на колонке путем хроматографии среднего давления и с помощью смеси растворителей из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты (ниже обозначают как "смесь 17") в качестве элюирующего средства, и после обработки с помощью раствора газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире получают:

2-хлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид из фракций 1 и 2: бесцветный вплоть до слегка окрашенного в желтый цвет кристаллический продукт; т.пл.: 200-202°С;

2,5-дихлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид из фракции 3: бесцветный вплоть до слегка окрашенного в желтый цвет кристаллический продукт; т.пл.: 286-288°С.

Пример 3

3N-(5,6-Дихлор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) N-(2-Амино-4,5-дихлорфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и 4,5-дихлор-1,2-диаминобензола. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 310-320°С.

b) 3N-(5,6-Дихлор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике из N-(2-амино-4,5-дихлорфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 290-294°С.

Пример 4

3N-(2-Бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) N-(2-Аминофенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и 1,2-диаминобензола. Кристаллическое твердое вещество с (1) т.пл.: 177-182°С, после вновь осуществленной кристаллизации с (2) т.пл.: 285-290°С.

b) 3N-(2-Бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике из N-(2-аминофенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида. Кристаллическое твердое вещество после перекристаллизации из смеси этилацетат/этанол; т.пл.: 194-200°С.

Пример 5

3N-(4-Фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) 3-Фтор-1,2-диаминобензол

Получают в виде маслянистого аморфного продукта путем гидрирования 3-фтор-2-нитрофенилгидразина (получают путем реакции 2,6-дифторнитробензола с гидразингидратом) с помощью водорода и катализатора 10%-й палладий-на-угле в метаноле при комнатной температуре и нормальном давлении.

b) N-(2-Амино-3-фторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и 3-фтор-1,2-диаминобензола. Кристаллическое твердое вещество; температура разложения >240°С.

с) 3N-(4-Фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике из N-(2-амино-3-фторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида. Аморфный осадок, который кристаллизуют из ацетона. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 220-230°С.

Пример 6

3N-(4,6-Дифтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) N-(2-Амино-3,5-дифторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и 3,5-дифтор-1,2-диаминобензола. Кристаллическое твердое вещество с (1) т.пл.: 178-182°С, после вновь осуществленной кристаллизации с (2) т.пл.: 299-301°С.

b) 3N-(4,6-Дифтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике из N-(2-амино-3,5-дифторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида. Аморфный осадок, который кристаллизуют из этилацетата. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 232-234°С.

Пример 7

3N-(3,4,5,6-Тетрафтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) N-(2-Амино-3,4,5,6-тетрафторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и 3,4,5,6-тетрафтор-1,2-диаминобензола. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 286-290°С.

b) 3N-(3,4,5,6-Тетрафтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике из N-(2-амино-3,4,5,6-тетрафторфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида. Аморфный осадок, который кристаллизуют из этилацетата. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 225-228°С.

Пример 8

3N-(4-Метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) N-(2-Амино-3-метилфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и 3-метил-1,2-диаминобензола. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 184-186°С.

b) 3N-(4-Метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике из N-(2-амино-3-метилфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида. Аморфный осадок, который кристаллизуют из ацетона. Кристаллическое твердое вещество; температура разложения: 320°С.

Пример 9

транс-3N-(3а,4,5,6,7,7а-Гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид (рацемат)

а) транс-N-(2-Аминоциклогексил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина (рацемат)

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и рацемического транс-1,2-диаминоциклогексана. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 205-210°С.

b) транс-3N-(3а,4,5,6,7,7а-Гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид (рацемат)

0,6 г рацемической транс-N-(2-аминоциклогексил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины суспендируют в 60 мл толуола и растворяют путем нагревания до температуры 90°С. Оставляют охлаждаться до температуры 70°С, прикапывают раствор 0,376 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл безводного толуола, перемешивают в целом в течение примерно 10 часов при температуре 70°С и в течение 2-3 дней при комнатной температуре. Кристаллический осадок отфильтровывают, растворитель удаляют в ротационном испарителе при пониженном давлении и таким образом полученный маслянистый остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата. После добавки безводного раствора хлороводорода в диэтиловом эфире образуется вязкий осадок, который после добавки небольшого количества этанола кристаллизуется. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 261-264°С.

Пример 10

транс-R,R-3N-(3а,4,5,6,7,7а-Гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) транс-R,R-N-(2-Аминоциклогексил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и транс-R,R-1,2-диаминоциклогексана путем разделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью растворителей, состоящей из 10 частей этилацетата, 5 частей н-гептана, 5 частей дихлорметана, 5 частей метанола и 1 части 26%-ного водного раствора аммиака (в дальнейшем обозначают как "смесь 4") в виде аморфного маслянистого продукта наряду с более высокомолекулярным кристаллическим продуктом с т.пл. 94-100°С. Аморфный продукт подвергают дальнейшему превращению без дальнейшей очистки.

b) транс-R,R-3N-(3а,4,5,6,7,7а-Гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике путем введения во взаимодействие R,R-N-(2-аминоциклогексил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида в безводном метаноле в качестве растворителя и реакционной среды. Аморфный осадок, который подвергают хроматографии на силикагеле с помощью смеси 4 в качестве элюирующего средства и кристаллизуют из ацетона. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 235-238°С.

Пример 11

транс-S,S-3N-(3а,4,5,6,7,7а-Гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

а) транс-S,S-3N-(2-Аминоциклогексил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и транс-S,S-1,2-диаминоциклогексана путем разделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смеси 4 в качестве элюирующего средства в виде аморфного маслянистого продукта наряду с более высокомолекулярным продуктом с т.пл. 94-102°С. Аморфный продукт подвергают дальнейшему превращению без дальнейшей очистки.

b) транс-S,S-3N-(3а,4,5,6,7,7а-Гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике путем введения во взаимодействие S,S-N-(2-аминоциклогексил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида в безводном этаноле в качестве растворителя и реакционной среды. Аморфный осадок, который подвергают хроматографии на силикагеле с помощью смеси 4 в качестве элюирующего средства и кристаллизуют из ацетона. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 225-230°С.

Пример 12

2-Хлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид и 2,5-дихлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из 3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси 17 в качестве элюирующего средства приводит к отделению 2,5-дихлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида (бесцветное кристаллическое соединение; т.пл.: 291°С) от 2-хлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида (бесцветное кристаллическое соединение; т.пл.: 257-259°С).

Пример 13

2-Хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из 3N-(4-метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте. После колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смеси 17 в качестве элюирующего средства получают 2-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид в виде бесцветного вплоть до окрашенного в слабо-желтоватый цвет кристаллического продукта; т.пл.: 255-259°С.

Пример 14

2-Хлор-3N-(4,5,6,7-тетрафтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из 3N-(4,5,6,7-тетрафтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте. Кристаллический продукт; т.пл.: 233-235°С.

Пример 15

транс-2-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид (рацемат)

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из 3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида (рацемат) и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте. Кристаллический продукт; т.пл.: 258-260°С.

Пример 16

транс-R,R-2-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид и транс-R,R-2,5-дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из транс-R,R-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте после хроматографического разделения обоих кристаллических продуктов в нижеследующей последовательности:

а) транс-R,R-2,5-дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид; разложение при вспенивании, начиная с температуры 80°С;

b) транс-R,R-2-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид; кристаллический продукт; т.пл.: 260-262°С.

Пример 17

транс-S,S-2-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из транс-S,S-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте после хроматографического разделения. Бесцветный кристаллический продукт; т.пл.: 258-260°С.

Пример 18

2-Бром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид и 2,5-дибром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из 3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-бромсукцинимида (вместо N-хлорсукцинимида) в ледяной уксусной кислоте. После колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смеси из 5 частей дихлорметана, 3 частей н-гептана, 1 части ледяной уксусной кислоты и 1 части этанола (в последующем обозначают как "смесь 1") в качестве элюирующего средства и обработки раствором газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире получают, путем фракционной кристаллизации из этилацетата, 2-бром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид, кристаллический продукт с т.пл.: 228-231°С, и 2,5-дибром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид, кристаллический продукт с т.пл. 208-210°С.

Пример 19

транс-R,R-2-Бром-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид и транс-R,R-2,5-дибром-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из транс-R,R-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-бромсукцинимида в ледяной уксусной кислоте. После колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смеси 1 в качестве элюирующего средства и обработки раствором газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире, после фракционной кристаллизации из этилацетата, получают:

транс-R,R-2-бром-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид; кристаллический продукт; т.пл.: 215-218°С; и

транс-R,R-2,5-дибром-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид; кристаллический продукт; т.пл.: 218-220°С.

Пример 20

3N-(4-Хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

а) N-(2-Амино-3-хлорфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-метил-3-тиенилизотиоцианата и 3-хлор-1,2-диаминобензола (получают путем каталитического гидрирования 3-хлор-2-нитроанилина с помощью платины на активном угле при нормальном давлении и при комнатной температуре). Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 298-305°С.

b) 3N-(4-Хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 1с) методике из N-(2-амино-3-хлорфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и метилиодида. Аморфный осадок, который кристаллизуют из этилацетата. Кристаллическое твердое вещество; температура разложения: 240-245°С.

Пример 21

2-Хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из 3N-(4-хлор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорида и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте. После колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смеси из 10 частей дихлорметана и 1 части метанола в качестве элюирующего средства получают 2-хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид в виде бесцветного вплоть до окрашенного в слабо-желтоватый цвет твердого вещества после кристаллизации из этилацетата; т.пл.: 270-272°С.

Пример 22

2-Бром-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 2 методике из 3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида и N-бромсукцинимида (вместо N-хлорсукцинимида) в ледяной уксусной кислоте. После колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты в качестве элюирующего средства и обработки раствором газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире, путем фракционной кристаллизации из этилацетата в присутствии насыщенного хлороводородом диэтилового эфира, получают 2-бром-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид. Кристаллический продукт с т.пл. 278-280°С.

Пример 23

(2-Бром-4-метилтиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

300 мг (5-Фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-(4-метилтиофен-3-ил)амина (пример 1) растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты. При комнатной температуре и при интенсивном перемешивании медленно прикапывают раствор 207 мг N-бромсукцинимида в 10 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления еще дополнительно перемешивают в течение 10 минут, затем ледяную уксусную кислоту отгоняют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором карбоната калия. После высушивания над сульфатом магния отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают препаративной хроматографией, содержащие продукт фракции объединяют, удаляют ацетонитрил, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя остаток смешивают с водой и 2н соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием. Получают 245 мг целевого продукта. LCMS, Rt (B): 0,95 мин; масс-спектрометрия (МС) (ионизация электронным распылением с образованием положительных ионов (ES ⁺, М+Н⁺): 326,09.

Пример 24

2-Бром-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид и 2,5-дибром-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

К раствору из 0,214 г 3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида в 6 мл ледяной уксусной кислоты добавляют раствор 0,161 г N-бромсукцинимида в 6 мл ледяной уксусной кислоты и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. После отгонки растворителя остаток смешивают с водой, подщелачивают с помощью 2н раствора NaOH и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат, растворитель отгоняют и остаток разделяют колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты. Гидрохлориды обоих соединений получают путем отгонки растворителей из фракционированных растворов, растворения в этилацетате и осаждения путем добавления насыщенного хлороводородом диэтилового эфира. При этом кристаллизацию ускоряют за счет осуществляемого нагревания.

Пример 24а: 2-бром-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид: бесцветные кристаллы; т.пл.: 212°С (разложение).

Пример 24b: 2,5-дибром-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид: бесцветные кристаллы; т.пл.: 242-244°С (разложение).

Пример 25

3N-(5-Метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен

а) N-(2-Амино-4-метоксифенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Смесь из 5,89 г 4-метилтиофен-3-изотиоцианата и 5 г 4-метокси-1,2-диаминобензола в 60 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и растворитель отгоняют. Остаток смешивают с водой, экстрагируют этилацетатом, раствор темного цвета обрабатывают активным углем и снова выпаривают органический растворитель. Остаток многократно обрабатывают диизопропиловым эфиром слегка при нагревании и отфильтровывают твердое вещество. Окрашенное в коричневый цвет кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 143-146°С.

b) Смесь из 2,83 г N-(2-амино-4-метоксифенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины, 8,5 г метилиодида и 100 мл безводного этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, затем растворитель отгоняют и остаток смешивают с водой. Подщелачивают с помощью 2н раствора гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу обрабатывают водой и затем активным углем и очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании элюирующей смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты. Получают 3N-(5-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен в виде аморфного продукта.

Пример 26

3N-(5-Метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают путем осаждения из раствора 0,2 г 3N-(5-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена (пример 25) в 10 мл этилацетата с помощью насыщенного раствора газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире в виде кристаллического осадка; т.пл.: 222-225°С.

Пример 27

2-Хлор-3N-(5-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Смесь из 0,519 г 3N-(5-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида, 0,046 г N-хлорсукцинимида и 10-15 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при температуре 45°С в течение примерно 2-2,5 часов. Затем отгоняют ледяную уксусную кислоту, к остатку добавляют воду и с помощью 2н раствора NaOH устанавливают значение рН равным 9-10. Экстрагируют этилацетатом, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле при использовании колонки среднего давления с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты. Полученное после отгонки растворителя основание в этилацетате с помощью насыщенного раствора хлороводорода в диэтиловом эфире превращают в гидрохлорид и кристаллизуют из этилацетата. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 182-186°С.

Пример 28

2,5-Дихлор-3N-(5-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

При аналогичной обработке реакционной смеси из 3N-(5-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида, N-хлорсукцинимида и ледяной уксусной кислоты в течение примерно 2-2,5 часов при температуре 55°С получают 2,5-дихлор-3N-(5-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 278-282°С.

Пример 29

3N-(4-Метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

а) 3-Метокси-1,2-диаминобензол

Получают в виде коричневого масла путем гидрирования 2-метокси-6-нитроанилина с помощью газообразного водорода и никеля Ренея в качестве катализатора при комнатной температуре и давлении 3 бар. Продукт без дальнейшей очистки превращают в тиомочевину.

b) N-(2-Амино-3-метоксифенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично описанной в примере 25а) методике из 3-метокси-1,2-диаминобензола, 4-метил-3-тиенилизотиоцианата в безводном тетрагидрофуране и путем последующей хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 1 части толуола и 1 части этилацетата. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 148-153°С. Затвердевание расплава и ближайшая т.пл. при 260°С.

с) 3N-(4-Метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают аналогично описанным в примерах 25 и 26 методикам из N-(2-амино-3-метоксифенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины путем нагревания с метилиодидом в тетрагидрофуране, аналогичной обработки и обработки бензимидазола с помощью HCl в диэтиловом эфире. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 230-235°С.

Пример 30

2-Хлор-3N-(4-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Смесь из 0,1 г 3N-(4-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида, 0,046 г N-хлорсукцинимида и 10-15 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при температуре 40°С в течение примерно 2-2,5 часов. Затем отгоняют ледяную уксусную кислоту, к остатку добавляют воду и с помощью 2н раствора NaOH устанавливают значение рН равным 9-10. Экстрагируют этилацетатом, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле при использовании колонки среднего давления с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты. Таким образом полученное основание в этилацетате с помощью насыщенного раствора хлороводорода в диэтиловом эфире превращают в гидрохлорид. Бесцветное вплоть до окрашенного в светло-желтый цвет кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 248-250°С.

Пример 31

3N-(4-Хлор-6-трифторметил-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

a) N-(2-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично описанной в примере 25а) методике путем реакции 3-хлор-5-трифторметил-1,2-диаминобензола и 4-метил-3-тиенилизотиоцианата в безводном тетрагидрофуране в течение 3 дней при комнатной температуре. После отгонки растворителя и добавления к остатку воды экстрагируют этилацетатом, снова отгоняют растворитель и аморфный остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира; т.пл.: >310 ^оC.

b) 3N-(4-Хлор-6-трифторметил-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают аналогично описанным в примерах 25 и 26 методикам из N-(2-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины путем кипячения с обратным холодильником в течение 5 часов с метилиодидом в тетрагидрофуране, аналогичной обработки и очистки колоночной хроматографией среднего давления на силикагеле с помощью смеси из равных объемных частей этилацетата и толуола. После выпаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате и путем добавления насыщенного раствора хлороводорода в диэтиловом эфире получают 3N-(4-хлор-6-трифторметил-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид в виде кристаллического осадка; твердое вещество; т.пл.: 210-213°С.

Пример 32

2-Хлор-3N-(4-хлор-6-трифторметил-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Смесь из 0,34 г 3N-(4-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида, 0,151 г N-хлорсукцинимида и 20 мл ледяной уксусной кислоты выдерживают в течение 0,5 часа при комнатной температуре и нагревают в течение часа при температуре 60°С. Затем отгоняют ледяную уксусную кислоту, к остатку добавляют воду и с помощью 2н раствора NaOH устанавливают значение рН равным 9-10. Экстрагируют этилацетатом, растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле при использовании колонки среднего давления с помощью смеси из равных частей толуола и этилацетата. Таким образом полученное после отгонки растворителя основание в этилацетате с помощью насыщенного раствора хлороводорода в диэтиловом эфире превращают в гидрохлорид. Бесцветное вплоть до окрашенного в светло-желтый цвет кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 247-250°С.

Пример 33

3N-(4-Карбокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

a) N-(2-Амино-3-карбоксифенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично описанной в примере 25а) методике из 3-карбокси-1,2-диаминобензола, 4-метил-3-тиенилизотиоцианата в безводном тетрагидрофуране и путем последующей хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 12 частей дихлорметана и 1 части метанола. Аморфный продукт.

b) 3N-(4-Карбокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают путем кипячения с обратным холодильником раствора из 1,12 г N-(2-амино-3-карбоксифенил)-N'-(4-метил-3-тиенил)тиомочевины и 3,1 г метилиодида в 60 мл этанола. Растворитель выпаривают, остаток смешивают с водой, с помощью 2н соляной кислоты устанавливают значение рН равным 5 и осадок отфильтровывают. Кристаллическое твердое вещество; температура разложения: 265-285°С.

Пример 34

2-Хлор-3N-(4-карбокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

Получают аналогично описанной в примере 32 методике из 0,2 г 3N-(4-карбокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида и 0,103 г N-хлорсукцинимида в 20-25 мл ледяной уксусной кислоты и осаждения соответствующего гидрохлорида в этилацетате с помощью насыщенного HCl диэтилового эфира и последующей кристаллизации из диизопропилового эфира и этилацетата. Температура разложения: 170°С.

Пример 35

3N-[4-(1-Пиперидинокарбонил)-2-бензимидазолиламино]-4-метилтиофенгидрохлорид

К смеси из 0,330 г 3N-(4-карбокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида, 30 мл безводного тетрагидрофурана и 5 мл безводного диметилацетамида добавляют 0,215 г N,N'-карбонилдиимидазола. Перемешивают в течение примерно 4 часов при комнатной температуре, причем заканчивается выделение диоксида углерода, и после этого смешивают с 0,411 г пиперидина. Раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и после дальнейшего выдерживания в течение ночи растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с водой, твердое вещество отфильтровывают, растворяют его в этилацетате, удаляют нерастворимую часть путем отфильтровывания и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Пенистый аморфный продукт.

Пример 36

2-Хлор-4-метил-3N-[4-(1-пиперидинокарбонил)-2-бензимидазолиламино]тиофенгидрохлорид

Смесь из 0,2 г 3N-[4-(1-пиперидинокарбонил)-2-бензимидазолиламино]-4-метилтиофенгидрохлорида и 0,086 г N-хлорсукцинимида примерно в 20 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре и в течение примерно 30 минут при температуре 35°С, растворитель отгоняют и остаток после добавления воды подщелачивают с помощью 2н раствора NaOH. После экстракции этилацетатом растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате и подкисляют с помощью насыщенного хлороводородом диэтилового эфира. Аморфный остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с небольшим количеством ацетона и небольшим количеством этанола. Аморфное твердое вещество; температура разложения, начиная со 100°С.

Пример 37

2-Хлор-3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

0,234 г 3N-(4-фтор-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида в примерно 20 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 0,132 г N-хлорсукцинимида, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и в течение следующих 1,5 часов при температуре 50-60°С. После отгонки уксусной кислоты при пониженном давлении остаток смешивают с водой и с помощью 2н раствора NaOH устанавливают значение рН приблизительно 10-11, экстрагируют этилацетатом, который затем отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагеле при использовании колонки в условиях среднего давления с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты. После концентрирования остаток растворяют в небольшом количестве этилацетата и гидрохлорид осаждают путем добавления насыщенного хлороводородом диэтилового эфира. Бесцветное вплоть до окрашенного в светло-желтый цвет кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 268-270°С.

Пример 38

2-Хлор-3N-(4-гидрокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорид

К суспензии 0,29 г активного безводного хлорида алюминия в 10 мл безводного дихлорметана добавляют суспензию 0,13 г 2-хлор-3N-(4-метокси-2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида в примерно 20 мл безводного дихлорметана и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 55°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем в условиях среднего давления с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты и элюат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и гидрохлорид осаждают путем добавления насыщенного хлороводородом диэтилового эфира. Кристаллическое твердое вещество; т.пл.: 246-248°С.

Пример 39

2-Хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофен

Получают путем добавления 2н раствора NaOH к раствору 3 г 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидрохлорида в 200 мл воды, устанавливая значение рН вплоть до 10. Кристаллы отфильтровывают и дополнительно промывают многократно водой. Выход: 2,52 г. Бесцветный кристаллический порошок; т.пл.: 182-185°С.

Пример 40

2-Хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенгидробромид

0,25 г 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена растворяют в 10 мл этанола, затем смешивают с 0,1 мл 48%-й HBr и кратковременно перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток подвергают кристаллизации из этилацетата. Выход: 0,29 г. Бесцветные кристаллы; температура разложения: 252-254°С.

Пример 41

Соль адипиновой кислоты 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена

Получают аналогично описанной в примере 40 методике из 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена с одним эквивалентом адипиновой кислоты. Бесцветные кристаллы; т.пл.: 155-157°С.

Пример 42

Соль щавелевой кислоты 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена

Получают аналогично описанной в примере 40 методике путем введения во взаимодействие 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена с одним эквивалентом щавелевой кислоты в этилацетате. Бесцветные кристаллы; т.пл.: 220-222°С.

Пример 43

Соль фосфорной кислоты 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена

Получают аналогично описанной в примере 40 методике из 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена с одним эквивалентом фосфорной кислоты. Бесцветные кристаллы; температура разложения: 113-175°С.

Пример 44

(1Н-Бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-4-метилтиофен-3-ил)метиламин

К раствору из 125 мг 2-хлор-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламина (из примера 39) и 20 мл безводного метанола добавляют 66 мг порошкообразного сухого карбоната калия. Затем в отсутствие влаги и при интенсивном перемешивании прикапывают 74 мл метилиодида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех дней. После удаления растворителя остаток распределяют между этилацетатом и водой, этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, сульфат магния отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. После этого очищают с помощью ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяют и после удаления ацетонитрила подвергают сушке вымораживанием. В целях дальнейшей обработки затем хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата и гептана (в соотношении 1:4). После объединения содержащих продукт фракций концентрируют досуха, обрабатывают с помощью HCl и подвергают сушке вымораживанием. Получают 5 мг твердого вещества.

LCMS, Rt (A): 2,04 мин; МС (ES⁺, M+H ⁺): 278,05.

Пример 45

Соль трифторуксусной кислоты (5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-(4-метилтиофен-3-ил)амина

К раствору из 1 г 1,2-диамино-4,5-дифторбензола в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают раствор 1,08 г 3-изотиоцианат-4-метилтиофена в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи. После добавки 0,44 мл метилиодида перемешивают в течение 8 часов и оставляют стоять в течение ночи. После этого тетрагидрофуран удаляют, остаток распределяют между этилацетатом и водой, фазы разделяют и этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния. Остаток наносят на силикагель и хроматографируют путем пропускания через силикагель с помощью смеси н-гептана и этилацетата в соотношении 1:1 в качестве элюирующего средства. Получают 229 мг целевого соединения в виде свободного основания.

Загрязненную фракцию, полученную в результате вышеуказанной хроматографии, очищают посредством препаративной ВЭЖХ. При этом после сушки вымораживанием выделяют 42,2 мг целевого соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.

LCMS, Rt (A): 1,98 мин; МС (ES⁺, M+H⁺ ): 266,13.

Пример 46

(2-Хлор-4-метилтиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

К раствору 225 мг (5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-(4-метилтиофен-3-ил)амина в 5 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре прикапывают раствор из 124,6 мг N-хлорсукцинимида в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Затем перемешивают в течение 3,5 часов при комнатной температуре. После этого ледяную уксусную кислоту удаляют, остаток обрабатывают водой и с помощью 2 М раствора гидроксида натрия устанавливают значение рН равным 10. Водную фазу экстрагируют три раза этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Остаток очищают препаративной хроматографией, содержащие продукт фракции объединяют, ацетонитрил удаляют, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют. Остаток обрабатывают водой, подкисляют с помощью 10%-й соляной кислоты и подвергают сушке вымораживанием. Получают 81 мг целевого продукта в виде твердого вещества.

LCMS, Rt (A): 2,15 мин; МС (ES⁺, M+H ⁺): 300,11.

Пример 47

(2-Бром-4-метилтиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин

При комнатной температуре, в реакционном сосуде, к раствору из 15 мг соли трифторуксусной кислоты (5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)-(4-метилтиофен-3-ил)амина (пример 45) в 0,5 мл ледяной уксусной кислоты прикапывают раствор из 8 мг N-бромсукцинимида в 0,5 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем уксусную кислоту удаляют и остаток смешивают с насыщенным раствором карбоната калия и этилацетатом. После отделения органической фазы экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и затем осушитель отфильтровывают. Остающийся после удаления растворителя остаток очищают препаративной хроматографией. Содержащие продукт фракции объединяют, удаляют ацетонитрил, смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После удаления этилацетата остаток обрабатывают толуолом и затем высушивают в высоком вакууме. Получают 8,1 мг целевого соединения.

LCMS, Rt (D): 1,45 мин; МС (ES⁺, M+H ⁺): 343,96.

Пример 48

[(2-Хлор-4-метилтиофен-3-ил)-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)]амингидрохлорид

а) 1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-6-иламин

Необходимый в качестве предшественника амин получают соответственно патенту Великобритании 1131191. При этом 2-хлорциклогексанон вводят во взаимодействие с фталимидом, получая 2-(2-оксоциклогексил)изоиндол-1,3-дион, который с помощью этиленгликоля в присутствии п-толуолсульфокислоты кетализируют с получением 2-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)изоиндол-1,3-диона. После обработки гидразингидратом для отщепления фталимидного остатка получают указанный в заголовке 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-иламин.

b) 1-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)-3-(4-метилтиофен-3-ил)тиомочевина

К раствору из 300 мг 1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-иламина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают раствор из 296,2 мг 3-изотиоцианато-4-метилтиофена (см. пример 1а) в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем растворитель удаляют. Остаток очищают препаративной хроматографией, содержащие продукт фракции объединяют, удаляют ацетонитрил, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Получают 428 мг целевого продукта.

LCMS, Rt (A): 3,57 мин; МС (ES⁺, M+H⁺): 313,19.

с) 1-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)-2-метил-3-(4-метилтиофен-3-ил)изотиомочевина

393 мг 1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)-3-(4-метилтиофен-3-ил)изотиомочевины растворяют в 8,5 мл абсолютного тетрагидрофурана и смешивают с раствором из 179 мг метилиодида в 0,5 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают в течение 2 дней на песчаной бане при температуре 70°С. После этого реакционную смесь смешивают с этилацетатом и промывают 2 раза водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и после отфильтровывания удаляют растворитель. Остаток очищают препаративной хроматографией, содержащие продукт фракции объединяют, ацетонитрил удаляют, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Получают 59 мг целевого продукта, который используют на ближайшей стадии.

LCMS, Rt (C): 1,05 мин; МС (ES⁺, M+H⁺ ): 327,4.

d) N-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)-N'-(4-метилтиофен-3-ил)гуанидин

В реакционном сосуде 58,8 мг 1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)-2-метил-3-(4-метилтиофен-3-ил)изотиомочевины смешивают с 2 мл 7 М раствора аммиака в метаноле и нагревают в течение 16 часов при температуре примерно 100°С на песчаной бане. После удаления растворителя получают 51 мг маслянистого продукта, который прямо вводят во взаимодействие дальше.

LCMS, Rt (C): 1,00 мин; МС (ES⁺, M+H ⁺): 296,4.

e) N-(2-Хлор-4-метилтиофен-3-ил)-N'-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)гуанидин

49 мг N-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)-N'-(4-метилтиофен-3-ил)гуанидина растворяют в 3 мл ледяной уксусной кислоты и медленно смешивают с раствором из 20,3 мг N-хлорсукцинимида в 5 мл ледяной уксусной кислоты. После перемешивания в течение нескольких часов и выдерживания до конца недели при комнатной температуре ледяную уксусную кислоту удаляют, остаток обрабатывают водой и с помощью 2н раствора гидроксида натрия устанавливают значение рН равным 10. Щелочную фазу экстрагируют три раза этилацетатом, объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной хроматографией, содержащие продукт фракции объединяют, ацетонитрил удаляют, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя получают 24 мг целевого продукта, который прямо используют на ближайшей стадии. LCMS, Rt (C): 1,09 мин; МС (ES⁺, M+H⁺ ): 330,4.

f) (2-Хлор-4-метилтиофен-3-ил)-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

24 мг N-(2-хлор-4-метилтиофен-3-ил)-N'-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-6-ил)гуанидина растворяют в 1 мл 2н соляной кислоты и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают следующие два часа. После этого разбавляют небольшим количеством воды и подвергают сушке вымораживанием. Остаток смешивают с толуолом, который отгоняют в вакууме. После того, как этот процесс повторяют дважды, остаются 22 мг целевого продукта в виде твердого вещества.

LCMS, Rt (B): 0,95 мин; МС (ES⁺, M+H⁺): 268,07.

Пример 49

2-Хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенбензолсульфонат

250 мг 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и при перемешивании смешивают с раствором 150 мг бензолсульфокислоты в 5 мл тетрагидрофурана. После отфильтровывания под вакуумом осадка и высушивания при температуре 75°С в высоком вакууме получают целевой продукт. Бесцветные кристаллы; т.пл.: 235°С.

Пример 50

2-Хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенметансульфонат

Получают аналогично описанной в примере 49 методике из 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена с одним эквивалентом метансульфокислоты. Бесцветные кристаллы; т.пл.: 227°С.

Пример 51

2-Хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофенбензоат

Получают аналогично описанной в примере 49 методике из 2-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)-4-метилтиофена с одним эквивалентом бензойной кислоты. Для выделения реакционную смесь концентрируют до половины и затем смешивают с 30 мл диэтилового эфира. Бесцветные кристаллы; т.пл.: 198°С.

Пример 52

2,4-Дихлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

а) Метиловый эфир 3-ацетиламинотиофен-2-карбоновой кислоты

К смеси из 942 г метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты и 1000 мл толуола прикапывают, при одновременном нагревании на масляной бане, 567 мл ацетангидрида, затем в течение 1,5 часов кипятят с обратным холодильником и после этого охлаждают на бане со льдом до температуры примерно 0°С. Кристаллы отфильтровывают, промывают 2 раза небольшим количеством холодного изопропанола и 2 раза диизопропиловым эфиром. Из фильтрата путем дальнейшего концентрирования и кристаллизации можно получить метиловый эфир 3-ацетиламинотиофен-2-карбоновой кислоты. Т.пл.: 93-95°С.

b) Метиловый эфир 3-ацетиламино-4,5-дихлортиофен-2-карбоновой кислоты

К раствору 19,9 г метилового эфира 3-ацетиламинотиофен-2-карбоновой кислоты в 100 мл хлороформа при перемешивании магнитной мешалкой и температуре реакции 20-30°С прикапывают 17,9 г сульфурилхлорида SO₂Cl₂. Затем перемешивают следующие 2 часа при температуре 40°С и кипятят с обратным холодильником в течение дальнейших 15 минут. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток смешивают с этилацетатом и после выдерживания при стоянии кристаллы отфильтровывают. Т.пл.: 136-138 ^оС.

с) Метиловый эфир 3-ацетиламино-4-хлортиофен-2-карбоновой кислоты

Смесь из 25 г метилового эфира 3-ацетиламино-4,5-дихлортиофен-2-карбоновой кислоты, примерно 10 г триэтиламина, 300 мл метанола и 1 г палладия-на-угле гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении вплоть до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрируют путем отгонки при пониженном давлении вплоть до начинающейся кристаллизации, затем смешивают с водой и твердое вещество отфильтровывают. Бесцветные кристаллы из изопропанола. Т.пл.: 142-147°С.

d) Метиловый эфир 3-амино-4-хлортиофен-2-карбоновой кислоты

7 г метилового эфира 3-ацетиламино-4-хлортиофен-2-карбоновой кислоты в смеси из 50 мл метанола и 50 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение 4 часов при температуре 60°С, в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником и в течение следующих 3 дней при комнатной температуре. Отфильтровывают возможно образующийся осадок и удаляют примерно 1/3 объема растворителя путем отгонки при пониженном давлении. После добавки примерно 100 мл воды перемешивают дальнейшие 15 минут при комнатной температуре, бесцветные кристаллы отфильтровывают и высушивают их в токе воздуха. Т.пл.: 62-64°С.

е) 3-Амино-4-хлортиофен

18,02 г метилового эфира 3-амино-4-хлортиофен-2-карбоновой кислоты добавляют к раствору из 11,1 г КОН и 160 мл воды, затем в течение 3 часов кипятят с обратным холодильником и после охлаждения добавляют по каплям к нагретому до температуры 60°С раствору из 15 мл концентрированной соляной кислоты в 30 мл воды. При этом приходят к отчетливому выделению СО₂ . После дальнейшего перемешивания при температуре 60°С в течение примерно 40 минут оставляют охлаждаться, затем наливают 50-100 мл метил-трет-бутилового эфира и подщелачивают с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия и водную фазу отделяют в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют дальнейшие 2 раза метил-трет-бутиловым эфиром и объединенные органические фазы после экстракции в делительной воронке промывают один раз водой. Органическую фазу сушат, растворитель отгоняют и маслянисто-аморфный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси из 1 части этилацетата и 1 части толуола.

f) 4-Хлор-3-тиенилизотиоцианат

К раствору из 1,1 г 3-амино-4-хлортиофена в 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 1,46 г тиокарбонилдиимидазола и перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате, органическую фазу обрабатывают два раза водой в делительной воронке, сушат и растворитель снова отгоняют в вакууме. Получают 4-хлор-3-тиенилизотиоцианат в виде темного масла, которое затем без дальнейших операций очистки вводят во взаимодействие далее.

g) N-(2-Аминофенил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевина

К раствору из 1,4 г 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 0,86 г 1,2-диаминобензола (о-фенилендиамин), перемешивают в течение примерно 20 часов при комнатной температуре и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, растворитель снова отгоняют и остаток очищают при применении колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси этилацетата и толуола в соотношении 1:1. Твердое вещество коричнево-желтого цвета.

h) 4-Хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофен

К раствору 0,5 г N-(2-аминофенил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевины в 25 мл безводного тетрагидрофурана добавляют раствор 0,169 г гидроксида натрия в 5 мл воды и затем раствор 0,363 г хлорангидрида п-толуолсульфокислоты в 10 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, затем отгоняют растворитель при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. После отгонки растворителя продукт очищают хроматографией среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты в качестве элюирующего средства.

Небольшую часть 4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофена, в целях охарактеризовывания, в этилацетате с помощью раствора хлороводорода в диэтиловом эфире переводят в 4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид и охарактеризовывают. Бесцветные кристаллы; т.пл.: 256-260°С.

i) 2,4-Дихлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

Раствор 0,3 г 4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофена в 10 мл ледяной уксусной кислоты смешивают с раствором 0,16 г N-хлорсукцинимида в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 40°С и в течение примерно 4 часов при комнатной температуре, затем ледяную уксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают водой. После подщелачивания с помощью раствора гидроксида натрия экстрагируют этилацетатом, промывают водой, органическую фазу сушат и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией в условиях среднего давления с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты в качестве элюирующего средства и затем осаждают из этилацетата путем добавки раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Бесцветный кристаллический продукт; т.пл.: 264-268°С.

Пример 53

2-Бром-4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

К раствору из 0,5 г 4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофена в 15 мл ледяной уксусной кислоты по каплям добавляют раствор из 0,356 г N-бромсукцинимида в 6 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают следующие 15 минут при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, остаток обрабатывают водой и подщелачивают с помощью раствора гидроксида натрия. После экстракции этилацетатом органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют в условиях среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 3 частей ледяной уксусной кислоты в качестве элюирующего средства. После отгонки растворителя остаток обрабатывают этилацетатом и 2-бром-4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид осаждают путем добавки раствора газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире. Бесцветный кристаллический продукт; т.пл.: 264-266°С.

Пример 54

(2,4-Дихлортиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

а) 1-(2-Амино-4-фторфенил)-3-(4-хлортиофен-3-ил)тиомочевина

900 мг 4-фтор-1,2-фенилендиамина растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и при перемешивании прикапывают раствор 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата (пример 52с) в 15 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают в течение примерно 3 часов при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают препаративной ВЭЖХ. Содержащие продукт фракции объединяют, ацетонитрил удаляют, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя получают 625 мг целевого продукта.

LCMS, Rt (F): 1,28 мин; МС (ES⁺, M+H⁺): 302,0.

b) (4-Хлортиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин

625 мг 1-(2-амино-4-фторфенил)-3-(4-хлортиофен-3-ил)тиомочевины растворяют в тетрагидрофуране и смешивают с раствором из 0,207 г NaOH в 9 мл воды. В течение 5 минут прикапывают раствор из 0,395 г хлорангидрида п-толуиловой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь смешивают с водой и этилацетатом и фазы разделяют в делительной воронке. Водную фазу эстрагируют три раза этилацетатом, объединенные этилацетатные фазы сушат над сульфатом магния, осветляют углем, фильтруют и концентрируют. Получают 135 мг целевого продукта. LCMS, Rt (F): 0,90 мин; МС (ES⁺, M+H⁺ ): 268,0.

с) (2,4-Дихлортиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

85 мг (4-хлортиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амина растворяют в 4 мл ледяной уксусной кислоты и при комнатной температуре и интенсивном перемешивании медленно смешивают с раствором 42 мг N-хлорсукцинимида в 4 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре, затем 5 часов при температуре 50°С. После добавки следующих 4 мг N-хлорсукцинимида перемешивают еще в течение часа при температуре 50°С. Затем реакционную смесь смешивают с 20 мл толуола и ледяную уксусную кислоту отгоняют. Остаток растворяют в этилацетате и элюируют с помощью насыщенного раствора карбоната калия. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, содержащие продукт фракции объединяют, ацетонитрил удаляют, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя остаток смешивают с водой и 2н соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием. Получают 17 мг целевого продукта.

LCMS, Rt (E): 2,65 мин; МС (ES ⁺, M+H⁺): 301,93.

Пример 55

(2-Бром-4-хлортиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

50 мг (4-Хлортиофен-3-ил)-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амина (пример 54b) растворяют в 4 мл ледяной уксусной кислоты и при комнатной температуре и интенсивном перемешивании медленно смешивают с раствором 33 мг N-бромсукцинимида в 4 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре и затем реакционную смесь смешивают с 20 мл толуола и ледяную уксусную кислоту отгоняют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором карбоната калия. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают препаративной хроматографией, содержащие продукт фракции объединяют, ацетонитрил удаляют, подщелачивают и экстрагируют три раза этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. После удаления растворителя остаток смешивают с водой и 2н соляной кислотой и подвергают сушке вымораживанием. Получают 27 мг целевого продукта.

LCMS, Rt (E): 2,29 мин; МС (ES⁺, M+H⁺): 347,87.

Пример 56

(2,4-Дихлортиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

а) 1-(2-Амино-4,5-дифторфенил)-3-(4-хлортиофен-3-ил)тиомочевина

1,02 г 1,2-диамино-4,5-дифторбензола вносят в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают раствор 1,25 г 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата (пример 52с) в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана. Дальнейшее осуществление методики аналогично примеру 54а) приводит к получению 773 мг целевого соединения.

LCMS, Rt (F): 1,32 мин; МС (ES⁺, M+H ⁺): 320,0.

b) (4-Хлортиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амин

773 мг 1-(2-амино-4,5-дифторфенил)-3-(4-хлортиофен-3-ил)тиомочевины вносят в 20 мл тетрагидрофурана и смешивают с раствором 240 мг NaOH в 9 мл воды и после этого добавляют раствор 528 мг тозилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана. Дальнейшее осуществление методики аналогично примеру 54b) приводит к получению 275 мг целевого соединения.

LCMS, Rt (F): 0,95 мин; МС (ES⁺, M+H ⁺): 286.

с) (2,4-Дихлортиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

125 мг (4-хлортиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амина вносят в 8 мл уксусной кислоты и прикапывают раствор 59 мг хлорсукцинимида в 2 мл уксусной кислоты. Дальнейшее осуществление методики аналогично примеру 54c) приводит к получению 58 мг целевого продукта.

LCMS, Rt (E): 2,97 мин; МС (ES⁺, M+H ⁺): 319,88.

Пример 57

(2-Бром-4-хлортиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амингидрохлорид

125 мг (4-хлортиофен-3-ил)-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)амина (пример 55b) растворяют в 8 мл ледяной уксусной кислоты и при комнатной температуре и интенсивном перемешивании медленно смешивают с раствором 78 мг N-бромсукцинимида в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Дальнейшее осуществление методики аналогично примеру 55) приводит к получению 77 мг целевого продукта.

LCMS, Rt (E): 2,39 мин; МС (ES⁺, M+H⁺ ): 365,86.

Пример 58

4-Хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

a) N-(2-Амино-3-метилфенил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 52g) методике из 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата и 1,2-диамино-3-метилбензола и при применении колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 20 частей этилацетата, 10 частей н-гептана и 1 части этилацетата. Твердое вещество коричнево-желтого цвета; т.пл.: 193-196°С.

b) 4-Хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофен

Получают аналогично указанной в примере 52h) методике из N-(2-амино-3-метилфенилфенил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевины и при применении колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 10 частей дихлорметана и 1 части метанола в виде аморфного пенистого продукта. Получение 4-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорида осуществляют в этилацетате с помощью насыщенного газообразным хлороводородом диэтилового эфира. Кристаллический продукт; т.пл.: 325-327°С.

Пример 59

2,4-Дихлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 52i) методике из 4-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофена и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте при аналогичной обработке. Кристаллический продукт; т.пл.: 296-298°С.

Пример 60

транс-(3aS,7aS)-4-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид

а) транс-S,S-3N-(2-Аминоциклогексил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата и транс-S,S-1,2-диаминоциклогексана путем выделения колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси из 10 частей этилацетата, 5 частей дихлорметана, 5 частей н-гептана, 5 частей метанола и 1 части 35-37%-ного водного раствора аммиака в виде аморфного продукта темного цвета, который без дальнейшей очистки используют дальше.

b) транс-(3aS,7aS)-4-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламин

Получают аналогично указанной в примере 52h) методике из транс-S,S-3N-(2-аминоциклогексил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевины, хлорангидрида п-толуолсульфокислоты и путем последующего применения колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 10 частей дихлорметана и 1 части метанола в виде аморфного пенистого продукта. Получение транс-S,S-4-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорида осуществляют в этилацетате и небольшом количестве этанола с помощью насыщенного газообразным хлороводородом диэтилового эфира. Кристаллический продукт; т.пл.: 196-200°С.

Пример 61

транс-(3aR,7aR)-4-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид

а) транс-(1R,2R)-3N-(2-Аминоциклогексил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата и транс-(1R,2R)-(-)-1,2-диаминоциклогексана путем последующего выделения колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси из 10 частей этилацетата, 5 частей н-гептана, 5 частей дихлорметана, 5 частей метанола и 1 части 35-37%-ного водного раствора аммиака в виде аморфного продукта темного цвета, который без дальнейшей очистки используют дальше.

b) транс-(3aR,7aR)-4-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламин

Получают аналогично указанной в примере 52h) методике из транс-R,R-3N-(2-аминоциклогексил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевины, хлорангидрида п-толуолсульфокислоты и путем последующего применения колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 10 частей этилацетата, 5 частей н-гептана, 5 частей дихлорметана, 5 частей метанола и 1 части 35-37%-ного водного раствора аммиака в виде аморфного маслянистого продукта. Получение транс-R,R-4-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорида осуществляют в этилацетате и небольшом количестве этанола с помощью насыщенного газообразным хлороводородом диэтилового эфира. Кристаллический продукт; т.пл.: 240-244°С.

Пример 62

цис-4-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид

а) цис-3N-(2-Аминоциклогексил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевина

Получают аналогично указанной в примере 1b) реакции из 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата и цис-1,2-диаминоциклогексана путем последующего выделения колоночной хроматографией на силикагеле с помощью смеси из 10 частей этилацетата, 5 частей н-гептана, 5 частей дихлорметана, 5 частей метанола и 1 части 35-37%-ного водного раствора аммиака в виде аморфного продукта темного цвета, который без дальнейшей очистки используют дальше.

b) цис-4-Хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламин

Получают аналогично указанной в примере 52h) методике из цис-3N-(2-аминоциклогексил)-N'-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевины, хлорангидрида п-толуолсульфокислоты и путем последующего применения колоночной хроматографии среднего давления на силикагеле с помощью смеси из 10 частей этилацетата, 5 частей н-гептана, 5 частей дихлорметана, 5 частей метанола и 1 части 35-37%-ного водного раствора аммиака в виде маслянистого продукта коричневого цвета. Получение 4-хлор-3N-(цис-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорида осуществляют в этилацетате и небольшом количестве этанола с помощью насыщенного газообразным хлороводородом диэтилового эфира. Кристаллический продукт; т.пл.: 228-231°С.

Пример 63

транс-R,R-2,4-Дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 52i) методике путем введения во взаимодействие транс-R,R-4-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламина с N-хлорсукцинимидом и аналогичной обработки. Кристаллический продукт. Вспенивание с сублимацией, начиная с температуры 165 ^оС.

Пример 64

цис-2,4-Дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 52i) методике путем введения во взаимодействие цис-4-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламина с N-хлорсукцинимидом и путем аналогичной обработки. Кристаллический продукт; т.пл.: 270-274°С.

Пример 65

4-Хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

а) 1-N-(2-Амино-3-хлорфенил)-3-N-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевина

Получают из 3-хлор-1,2-диаминобензола и 4-хлор-3-тиенилизотиоцианата аналогично описанной в примере 1b) методике и путем кристаллизации из диизопропилового эфира в виде твердого вещества с двумя температурами плавления: т.пл. 1: 152-155°С при перекристаллизации; т.пл. 2: >310°С.

b) 4-Хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофен

Получают аналогично описанной в примере 52h) методике путем взаимодействия 1-N-(2-амино-3-хлорфенил)-3-N-(4-хлор-3-тиенил)тиомочевины с хлорангидридом п-толуолсульфокислоты и колоночной хроматографии на силикагеле с помощью смеси из 3 частей толуола и 1 части этилацетата в качестве элюирующего средства и последующей отгонки растворителя при пониженном давлении в виде пенистого аморфного продукта, который затем превращают в гидрохлорид.

с) 4-Хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

Получают путем обработки раствора 4-хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофена в этилацетате с помощью насыщенного раствора газообразного хлороводорода в диэтиловом эфире в виде кристаллического осадка. Т.пл.: 276-280°С.

Пример 66

2,4-Дихлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид

Получают аналогично указанной в примере 52i) методике из 4-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофена и N-хлорсукцинимида в ледяной уксусной кислоте при аналогичной обработке. Кристаллический продукт; т.пл.: 294-297°С.

Аналогично указанным в примерах осуществления соединениям можно получать следующие производные тиофена:

2-бром-4-хлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид; т.пл.: 284-286°С;

2-бром-4-хлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид; т.пл.: 304-306°С;

транс-R,R-2-бром-4-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид; температура разложения: 215°С;

транс-(3aS,7aS)-2-бром-4-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид; т.пл.: 243-254°С;

2,4-дибром-3N-(2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид;

2,4-диметил-3N-(2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид;

2,4-диметил-3N-(4-метил-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид;

2,4-диметил-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид;

2-хлор-3N-(4-бутокси-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид;

2-хлор-3N-(4-трифторметил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид;

2-хлор-3N-(4-метилсульфонил-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид.

Фармакологические данные

Описание теста

В этом тесте определяли восстановление внутриклеточного значения рН (рН_i) после подкисления, которое применяют в случае нормально функционирующего NHE также в условиях отсутствия бикарбонатов. Для этого значение pH _i определяли с помощью чувствительного к рН флуоресцентного красителя BCECF (2',7'-бис(2-карбоксиэтил)-5,6-карбоксифлуоресцеин; Calbiochem; используют в виде предшественника BCECF-AM). Клетки сначала нагружали с помощью BCECF. Флуоресценцию BCECF определяли в "Ratio Fluorescence Spectrometer" (спектрометр для определения степени флуоресценции) (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., США) при длинах волн возбуждения 505 нм и 440 нм и длине волны эмиссии 535 нм и пересчитывали на рН _i с помощью калибровочных кривых. Клетки уже при нагрузке с помощью BCECF инкубировали в NH₄Cl-буфере (рН 7,4) (NH₄Cl-буфер: 115 мМ NaCl, 20 мМ NH₄Cl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl ₂, 1 мМ MgSO₄, 20 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина; с помощью 1 М раствора NaOH устанавливают значение рН равным 7,4). Внутриклеточное подкисление индуцировали путем добавки 975 мкл не содержащего NH₄Cl буфера к аликвотам 25 мкл инкубированных в NH₄Cl-буфере клеток. Последующую скорость восстановления значения рН регистрировали в случае NHE1 в течение двух минут, в случае NHE2 в течение 5 минут и в случае NHE3 в течение трех минут. Для расчета ингибирующей способности тестируемых веществ сначала исследовали клетки в буферах, в которых происходило полное или не происходило вообще никакого восстановления значения рН. Для полного восстановления значения рН (100%) клетки инкубировали в содержащем Na⁺ буфере (133,8 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl₂, 1,25 мМ MgCl ₂, 0,97 мМ Na₂HPO ₄, 0,23 мМ NaH₂PO ₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы; с помощью 1 М раствора NaOH устанавливают значение рН равным 7,0). Для определения значения 0% клетки инкубировали в не содержащем Na⁺ буфере (133,8 мМ холинхлорида, 4,7 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl ₂, 1,25 мМ MgCl₂, 0,97 мМ К ₂HPO₄, 0,23 мМ KH ₂PO₄, 5 мМ Hepes, 5 мМ глюкозы; с помощью 1 М раствора KOH устанавливают значение рН равным 7,0). Тестируемые вещества вводили в содержащий Na⁺ буфер. Восстановление внутриклеточного значения рН в случае каждой тестируемой концентрации вещества выражали в процентах от максимального восстановления. Из выраженных в процентах значений восстановления значения рН с помощью программы Sigma-Plot рассчитывали значение IC₅₀ соответствующего вещества для отдельных подтипов NHE.

Результаты

Пример	IC 50 [мкмоль]
16 транс-R,R-2-хлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид	0,27 (rNHE3)
12 2-хлор-3N-(3-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид	0,12 (rNHE3)
54 2-бром-4-хлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид	0,22 (hNHE3)
53 2,4-дихлор-3N-(2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид	0,14 (hNHE3)
56 2,4-дихлор-3N-(4-метил-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид	0,22 (hNHE3)
60 транс-R,R-2,4-дихлор-3N-(3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-3-тиениламингидрохлорид	0,19 (hNHE3)
63 2,4-дихлор-3N-(4-хлор-2-бензимидазолиламино)тиофенгидрохлорид	0,54 (hNHE3)
38 2-хлор-3N-(4-гидрокси-2-бензимидазолиламино)- 4-метилтиофенгидрохлорид	0,84 (hNHE3)
18 2-бром-3N-(2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид	0,12 (hNHE3)
19 транс-R,R-2-бром-3N-(3a,4,5,6,7,7a-гексагидро-1Н-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид	0,56 (hNHE3)
2 2-хлор-3N-(5-фтор-2-бензимидазолил)-4-метил-3-тиениламингидрохлорид	0,62 (hNHE3)
44 (1Н-бензимидазол-2-ил)-(2-хлор-4-метилтиофен- 3-ил)метиламин	1,59 (hNHE3)