плоский или пластинчатый лекарственный препарат с исправленным вкусом

Формула изобретения

1. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат для введения действующих веществ, содержащий, по меньшей мере, один матрицеобразующий полимер, который включает, по меньшей мере, одно действующее вещество и, по меньшей мере, один образующий газ компонент, содержащийся в названном полимере в растворенном или диспергированном виде, отличающийся тем, что названный образующий газ компонент представляет собой образующее двуокись углерода вещество или сочетание таких веществ, при этом образующее двуокись углерода вещество не связано с кислотным соединением и уменьшает или полностью подавляет неприятные вкусовые ощущения, которые вызывает действующее вещество.

2. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он применяется для введения действующего вещества (веществ) через слизистую оболочку ротовой полости.

3. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что образующее двуокись углерода вещество или, по меньшей мере, одно из образующих двуокись углерода веществ выбирают из группы, включающей гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат калия.

4. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что образующее двуокись углерода вещество содержится в лекарственном препарате в количестве 2-50 мас.%, предпочтительно 5-30 мас.% и особо предпочтительно 7-20 мас.% относительно массы лекарственного препарата.

5. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит один, по меньшей мере, усилитель проникновения и/или, по меньшей мере, одно вещество, стимулирующее кровоток.

6. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.5, отличающийся тем, что усилитель проникновения выбирают из группы, включающей насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, жирные спирты с неразветвленной или разветвленной цепью, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, деканол, додеканол, 2-октилдодеканол, глицерин, изопропилидинглицерин, транскутол (=моноэтилзамещенный эфир диэтиленгликоля), DEET (=N,N-диэтил-m-толуоламид), солкетал, этанол или другие спирты, ментол или другие эфирные масла или компоненты эфирных масел, диэтаноламид лауриновой кислоты, D-альфатокоферол и декспантенол.

7. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.5, отличающийся тем, что вещество, стимулирующее кровоток, выбирают из группы, включающей ментол, эвкалиптол, экстракт гинкго, гераниевое масло, камфора, масло кудрявой мяты, можжевеловое масло и розмариновое масло.

8. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он распадается в течение 15 мин, предпочтительно в течение 3 мин и особо предпочтительно в течение 60 с после попадания в водную среду.

9. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что матрицеобразующий полимер (полимеры) выбирают из группы, включающей поливиниловый спирт, производные целлюлозы, крахмал и производные крахмала, желатин, поливинилпирролидон, гуммиарабик, пуллулан, акрилаты, полиоксиэтилен и сополимеры метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, при этом в группу производных целлюлозы предпочтительно входит оксипропилметилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, оксиэтилцеллюлоза, оксипропилэтилцеллюлоза.

10. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что матрицеобразующий полимер (полимеры) выбирают из группы, включающей простой эфир целлюлозы, предпочтительно этилцеллюлозу, а также поливиниловый спирт, полиуретан, полиметакрилат, полиметилметакрилат и производные упомянутых полимеров и продукты сополимеризации исходных мономеров упомянутых полимеров.

11. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что лекарственный препарат содержит вспомогательное вещество, придающее ему способность прилипать к слизистой оболочке.

12. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.11, отличающийся тем, что вспомогательное вещество выбирают из группы, включающей полиакриловую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, оксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, трагакант, альгиновую кислоту, желатин и гуммиарабик или их смеси.

13. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.11, отличающийся тем, что он имеет двухслойную или многослойную структуру, при этом способностью прилипать к слизистой оболочке ротовой полости обладает лишь слой или слои, обращенные к слизистой оболочке ротовой полости и соответственно контактирующие с ней.

14. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.13, отличающийся тем, что слои, не обладающие способностью прилипать к слизистой оболочке ротовой полости, менее проницаемы для действующего вещества и соответственно действующих веществ.

15. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что плотность названного препарата предпочтительно составляет от 0,3 до 1,7 г/см³, особо предпочтительно в пределах от 0,5 до 1,5 г/см³ и наиболее предпочтительно в пределах от 0,7 до 1,3 г/см ³.

16. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что общая толщина препарата составляет от 5 мк до 10 мм, предпочтительно от 30 мкм до 2 мм и особо предпочтительно от 0,1 до 1 мм.

17. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что препарат имеет круглую, овальную, эллиптическую, треугольную, прямоугольную или многоугольную форму или неправильную закругленную форму.

18. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что препарат представляет собой твердую пену, плотность которой предпочтительно составляет от 0,01 до 0,8 г/см ³, особо предпочтительно от 0,08 до 0,4 г/см ³ и наиболее предпочтительно от 0,1 до 0,3 г/см ³.

19. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что доля полимера в матрице составляет, по меньшей мере, 3 мас.% и максимально 98 мас.%, предпочтительно 7-80 мас.%, особо предпочтительно 20-50 мас.%, в пересчете на общую массу препарата.

20. Пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, которое выбирают из группы, включающей наполнители, красители, способствующие распаду вещества, эмульгаторы, пластификаторы, подсластители, консерванты, стабилизаторы, антиокислители и ароматизирующие вещества.

21. Применение пленочного или пластинчатого лекарственного препарата по любому из пп.1-20 для введения действующего вещества (веществ), предпочтительно, по меньшей мере, одного действующего вещества, имеющего горький вкус.

22. Применение пленочного или пластинчатого лекарственного препарата по любому из пп.1-20 для введения действующего вещества (веществ) через слизистую оболочку ротовой полости организма человека или животного, предпочтительно перорального приема.

23. Способ перорального приема действующего лекарственного вещества (веществ) с горьким вкусом, отличающийся тем, что для этого применяют пленочный или пластинчатый лекарственный препарат по любому из пп.1-20.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что в ходе его осуществления применяют лекарственные препараты, способные распадаться в водной среде.

25. Способ по п.23, отличающийся тем, что в ходе его осуществления применяют лекарственный препарат, обладающий способностью прилипать к слизистой оболочке ротовой полости организма пациента.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к плоским или пластинчатым лекарственным препаратам для перорального применения действующих веществ, предпочтительно лекарственных веществ. В названных препаратах действующие вещества предпочтительно вводятся через слизистую оболочку ротовой полости. Если такие препараты проглатываются, действующие вещества попадают в желудок и/или кишечник.

В обычных лекарственных формах, таких как, например, таблетки, которые разлагаются в желудке и высвобождают действующее вещество, лекарственное вещество начинает оказывать свое действие, как правило, со значительной задержкой по времени. Несмотря на то, что данный недостаток в меньшей степени проявляется в таблетках, которые разлагаются непосредственно в ротовой полости, а их действующее вещество всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, следует принимать во внимание, что существенная часть действующего вещества достигает желудка вместе со слюной и тем самым не может быстро всасываться через слизистую оболочку ротовой полости. Кроме того, после всасывания в желудочно-кишечный тракт в результате метаболизма происходит сравнительно быстрое разложение действующего вещества в печени (пресистемный метаболизм).

По указанным и прочим причинам предпочтительны такие плоские лекарственные формы, как, например, препараты в форме пленки или пластин. При попадании, например, на слизистую оболочку ротовой полости такая лекарственная форма за счет небольшой толщины по сравнению с площадью поверхности имеет короткий диффузионный путь. В результате происходит быстрое высвобождение действующего вещества, которое может быстро всасываться непосредственно через слизистую оболочку ротовой полости.

Известны плоские носители действующего вещества, которые разрабатывались и производились для применения в различных целях. Впервые такие лекарственные формы были предложены в патенте ФРГ DE-OS 2746414, в котором описан ленточный носитель действующего вещества, связующего вещества и дополнительных вспомогательных веществ. За счет равномерной толщины, плотности и ширины ленты обеспечивается прямая зависимость между единицей длины ленты и дозой присутствующего в ней действующего вещества. Другими заявителями также признаны и описаны в виде отдельных конкретных вариантов осуществления преимущества, которые обеспечивают возможность непрерывного дозирования. Так, в патенте ФРГ DE-PS 3630603 описан плоский носитель, например, представляющий собой прокладочную бумагу, имеющую содержащее действующее вещество покрытие, которое после предварительного разделения на стандартные дозы отделяют от материала носителя в виде отдельных доз.

В патенте ФРГ DE-OS 19652188 описан плоский лекарственный препарат, который применяют для ввода в ротовую полость и высвобождения в ней болеутоляющего опиата бупренорфина. Тем не менее, значительная часть действующего вещества, присутствующего в такой лекарственной форме, переносится слюной в желудок и подвергается метаболизму, поскольку такая лекарственная форма не обладает или в недостаточной мере обладает способностью прилипать к слизистой оболочке.

Общие преимущества плоских лекарственных форм, например, упоминавшаяся ранее способность более быстрой доставки действующего вещества и возможность более простого дозирования, о чем уже упоминалось, а также возможность дискретного всасывания, то есть без помощи жидкости, хорошо известны из уровня техники, а также их преимущества при изготовлении и возможность формования в процессе изготовления, за счет чего повышается безопасность их приема.

Несмотря на описанные преимущества, до настоящего времени такие плоские лекарственные формы редко находили применение. Вероятно, многие изготовители лекарственных средств оценивали их преимущества по сравнению с обычными лекарственными формами как слишком незначительные и не считали целесообразным разрабатывать такого рода продукцию и получать разрешение на ее производство в соответствии с законодательством, регламентирующим производство лекарственных средств. Затраты на разработку альтернативной лекарственной формы, даже если известны ее преимущества, являются в особенности сдерживающим фактором, когда действующее вещество может быть в любом случае введено перорально.

Дополнительной причиной, по которой плоские лекарственные формы до настоящего времени не имели значительного успеха, является, вероятно, их недостаточное соответствие вкусам пациентов. Многие действующие вещества отличаются горьким вкусом, в результате чего их пероральное применение сопровождается неприятными ощущениями, в особенности, если действующее вещество всасывается через слизистую оболочку ротовой полости.

Что касается таблеток и капсул, разлагающихся в желудке и высвобождающих действующее вещество, проблема горького вкуса действующих веществ, как правило, решается за счет нанесения на такие лекарственные формы покрытия с нейтральным вкусом.

Что касается плоских лекарственных препаратов, действующее вещество которых высвобождается в ротовую полость, применение для таких форм дозировки покрытия с нейтральным вкусом не рассматривается. Исправление вкуса в особенности неприменимо в отношении обладающих способностью прилипать к слизистой оболочке и/или быстро разлагающихся плоских форм дозировки, в которых высвобождение действующего вещества и его всасывание в слизистую оболочку ротовой полости должно происходить как можно быстрее, или форм дозировки, в течение длительного времени применяемых исключительно в качестве систем, обладающих способностью прилипать к слизистой оболочке.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание тонких, пластинчатых лекарственных препаратов для введения действующих веществ через слизистую оболочку ротовой полости, которые не обладают недостатками, связанными с неприятными вкусовыми ощущениями или в которых такие недостатки в значительной мере преодолены.

Данная задача решена в настоящем изобретении за счет пленочных или пластинчатых лекарственных препаратов по п.1 и предпочтительным вариантам осуществления, описанным в зависимых пунктах.

Лекарственные препараты по изобретению отличаются тем, что они имеют матрицу, образованную, по меньшей мере, одним полимером и помимо по меньшей мере одного действующего вещества также содержащую по меньшей мере одно образующее двуокись углерода вещество, содержащееся в матрице в растворенном или диспергированном виде.

Применение веществ, образующих двуокись углерода, уже описано применительно к лечебным жевательным резинкам. Так, в патенте США 4639368 указано, что вещества, образующие двуокись углерода, могут содержаться в веществе основы жевательной резинки, предпочтительно в виде мелких гранул, имеющих размеры менее 10 м.

Вещества, образующие двуокись углерода, применимые в лекарственных препаратах по изобретению, включают фармацевтически приемлемые одноосновные и двухосновные соли углекислоты, например гидрокарбонаты щелочных металлов или карбонаты щелочных металлов, карбонаты щелочноземельных металлов или карбонаты аммония и их смеси, однако также могут применяться и другие физиологически приемлемые вещества, образующие двуокись углерода. Предпочтительными веществами, образующими двуокись углерода, являются гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат калия. Вещества, образующие двуокись углерода, известны специалистам в данной области техники и могут эффективно применяться в сочетании друг с другом.

Чтобы увеличить выделение СО ₂, можно добавить кислотный компонент, например, вторичный кислый фосфат натрия или динатрийфосфат, тартрат натрия, аскорбат натрия или цитрат натрия, что часто делается в случае приготовления шипучих напитков. За счет этого при доступе воды после применения перорального лекарственного препарата происходит выделение двуокиси углерода в процессе реакции между кислотой и, в частности, растворимой в воде углекислой солью в качестве образующего двуокись углерода вещества. В качестве кислот в лекарственных препаратах согласно настоящему изобретению может применяться лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, метавинная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота или фосфорная кислота. Особо предпочтительными являются органические кислоты, применимые для потребления человеком. Кроме того, может быть полезным добавить регуляторы кислотности, такие как, например, соли уксусной кислоты.

Ощущение вкуса при пероральном применении лекарственного препарата согласно настоящему изобретению в сочетании с кислотой, но также без кислоты, неожиданно меняется, в результате чего вещества или действующие вещества с горьким вкусом уже не вызывают неприятного вкусового ощущения либо такое ощущение проявляется в значительно меньшей степени.

Лекарственные препараты по настоящему изобретению применимы для множества различных действующих веществ.

Тем не менее, предварительным условием применения через слизистую оболочку ротовой полости, например трансбуккально или сублингвально, является достаточная проницаемость слизистой оболочки ротовой полости с учетом требуемой дозы. Проницаемость в свою очередь в значительной мере зависит от физико-химических свойств действующего вещества. Применительно к лекарственным препаратам по настоящему изобретению, которые необходимо проглатывать, непременным условием является всасывание действующих веществ через стенки желудка и/или кишечника.

Примерами действующих веществ, применимых для введения в сочетании с лекарственными препаратами по настоящему изобретению, являются антипиретики и анальгетики, например ибупрофен, ацетаминофен или аспирин; слабительные, например, фенолфталеиновый диоктиловый сульфоцинат натрия; вещества, снижающие аппетит, например амфетамины, фенилпропаноламины, гидрохлорид фенилпропаноламина или кофеин; противоокислители, например карбонат кальция; противоастматические вещества, например теофиллин; антидиуретики, например гидрохлорид дифеноксилата; вещества, действующие против пучения живота, например симетекон; мигреневые вещества, например эрготаминтартрат; психофармакологические вещества, например галоперидол; спазмолитики иои седативные вещества, например фенобарбитол (в сочетании с атропином или без него), антигиперкинетики, например метилдопа или метилфенидат; транквилизаторы, например бензодиазепины, гидроксинмепробраматы или фенотиазины; антигистаминные вещества, например астемизол, хлорфенираминмалеат; пиридаминмалеат, доксламинсукцинат, бромфенираминмалеат, фенилтолоксаминцитрат, хлорциклизингидрохлорид, фенираминмалеат или фениндаминтартрат; противоотечные средства, например фенилпропаноламингидрохлорид, фенилефрингидрохлорид, псевдоэфидрингидрохлорид, псевдофидринсульфат, фенилпропаноламинбитартрат или эфедрин; блокаторы бета-рецепторов, например пропанодол, средства алкогольной абстиненции, например дисульфирам; средства против кашля, например, бензокаин декстрометорфан, декстрометорфангидробромид, носкамин, карбетапентанцитрат или хлорфедианолгидрохлорид; добавки фтора, например фторид натрия; антибиотики местного действия, например тетрациклин или клеоцин; кортикостероидные добавки, например, преднизон или преднизолон, средства против образования зоба, например колхицин или аллопуринил; антипилептики, например натрийфенитоин; срества против обезвожвания, например добавки электролита; антисептики, например цетилпиридинхлорид; нестероидные противовоспалительные действующие вещества, например ацетаминофен, ибупрофен, дексипрофенлизинат, напроксен или их соли; желудочно-кишечные действующие вещества, например фосфат кодеина, сульфат кодеина или морфин; добавки микроэлементов, например хлорид натрия, хлорид цинка, карбонат кальция, окись магния или другие соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов; витамины; ионообменные смолы, например холестирамин; вещества, снижающие уровень холестерина и липидов; средства против аритмии сердца, например N-ацетилпрокаинамид; или отхаркивающие средства, например гуаифенезин.

Следует, в частности, упомянуть, следующие действующие вещества: кетопрофен, ибупрофен, лоперамид, селегилин, антипамезол, никотин, хинин, брузин, парацетамол, декстрометорфан, кофеин и прочие ксантины, такие как теопилины и теобромины, пиразолоны, такие как метамизол, сульфат магния, зопликлон или зоплидем.

Кроме того, лекарственные действующие вещества также применимы в качестве действующих средств, которые входят в следующие классы или группы: агонисты альфа-рецепторов; агонисты бета-рецепторов; альфа-адреноблокаторы; бета-адреноблокаторы; средства алкогольной абстиненции; ингибиторы альдозы-редуктазы; анаболики; наркотические анальгетики, предпочтительно производные кодеина, морфина; ненаркотические анальгетики, предпочтительно салицилаты и их производные; андрогены; анестетики; средства, снижающие аппетит; антигельминтные средства (действующие против цестод, нематод, онхоцерков, бильгарций или трематод); средства против угрей; антиаллергические средства, антиамебные средства (амебоцидные средства); антиандрогены; средства против стенокардии; средства против аритмии сердца; средства против артериального склероза; средства против артрита/ревматизма; антибактериальные средства (антибиотики), предпочтительно аминогликозиды, амфениколы, анзамицины, бета-лактамы (в особенности карбапенемы, цефалоспорины, цефамицины, монолактамы, оксацефемы, пенициллины), линкозамиды, макролиды, полипептиды, тетрацилины; синтетические антибактериальные средства, предпочтительно 2,4-диаминпиримидины, нитрофураны, хинолоны и аналоги хинолонов, сульфонамиды, сульфоны; средства антихолинергического действия; противосудорожные средства; антидепрессанты, предпочтительно бициклические антидепрессанты, гидразиды, гидразины, пирролидоны, тетрациклические антидепрессанты; трициклические антидепрессанты, полициклические имиды; антидиабетические средства, предпочтительно бигуаниды, производные сульфонил-мочевины; средства против диареи; антидиуретики, антиэстрогены; противогрибковые/фунгицидные средства, предпочтительно аллиламины, имидазолы, триазолы; средства против глаукомы; антигонадотропные средства; средства против подагры; антигистаминные средства, предпочтительно производные алкиламина, аминоалкильные эфиры, производные этилендиамина, пиперазины, трициклические соединения (в особенности фенотиазины); средства против гиперлипопротеинемии (средства, снижающие уровень липидов), предпочтительно производные арилалкановой кислоты (в особенности производные клофибриновой кислоты и аналоги), вещества (связывающие), исправляющие вкус желчной кислоты, ингибиторы коэнзима А HMG-редуктазы, производные никотиновой кислоты, гормоны щитовидной железы и их аналоги; гипотензивные/снижающие кровяное давление средства, предпочтительно производные бензотиадиазина, производные N-карбоксиалкил-(пептида/лактама), производные гуанидина, гидразины/фталазины, производные имидазола, четвертичные аммониевые соединения, производные киназолина, производные резерпина, производные сульфонамида; средства против гипертиреоза; средства против гипотензии; средства против гипотериоза; нестероидные противовоспалительные средства, предпочтительно производные аминарилкарбоновой кислоты, производные арилуксусной кислоты, производные арилмасляной кислоты, производные арилкарбоной кислоты, производные арилпропановой кислоты, пиразолы, пиразолоны, производные салициловой кислоты, тиазинкарбоксамид; противомалярийные средства, предпочтительно хинин и соли, кислоты и производные хинина; средства против мигрени; противоопухолевые средства, предпочтительно алкилирующие средства (в особенности алкилсульфонаты, азиридины, этиленимины и метилмеламины, азотсодержащий горчичный газ, нитрозомочевина), антибиотики, антиметаболиты (в особенности, аналоги фолиевой кислоты, аналоги пурина, аналоги пиримидина), энзимы, интерфероны, интерлейкины; гормональные противоопухолевые средства, предпочтительно андрогены, антиадреналиновые средства, антиандрогены, антиэстрогены (в особенности ингибиторы ароматазы); противоопухолевые диетически добавки; средства против болезни Паркинсона; средства против феохромоцитомы; средства против пневмоцистоза; средства для лечения гипертрофии предстательной железы; протозоацидные средства, предпочтительно средства против лейшманиоза, трихомониоза, трипаносомоза; противозудные средства; противопсориазные средства; антипсихотические средства, предпочтительно бутирфеноны, фенотиазины, тиоксантины, другие трициклические средства, 4-арилпиперазин, 4-арилпиперидин; жаропонижающие средства; средства против риккетсиоза; средства против себореи; антисептики, предпочтительно гуанидин, галогены и соединения галогенов, нитрофураны, фенолы, хинолины; антиспазматические/спазмолитические средства; антитромботические средства; противокашлевые средства; противоязвенные средства; урикостатики (средства против мочекаменной болезни); антисыворотки к змеиному яду, противовирусные средства, предпочтительно пурины, пиримидиноны; анксиолитики, предпочтительно арилпиперазины, производные бензодиазепина, карбаматы; антагонисты бензодиазепина; бронходилататоры, предпочтительно производные эфедрина, четвертичные аммониевые соединения, производные к ксантина; блокаторы кальциевые каналов, предпочтительно арилалкиламины, производные дигидропиридина, производные пиперазина; регуляторы кальция, кардиотоники; хелаты или комплексообразователи; антагонисты холецистокинина; средства против желчнокаменной болезни; желчегонные средства; холинергические средства; ингибиторы холинестеразы; реактиваторы холинестеразы; стимуляторы центральной нервной системы; противоотечные средства; средства профилактики зубного кариеса; средства депигментации; диуретики, предпочтительно органические соединения ртути, птеридины, пурины, стероиды, производные сульфонамида, урацилы; агонисты рецепторов допамина; средства против ктопаразитов; энзимы, предпочтительно пищеварительные энзимы, энзимы, инактивирующие пенициллин; стероидные и нестероидные эстрогены; ингибиторы желудочной секреции; глюкокортикоиды; средства, стимулирующие половые железы; гонадотропные гормоны; ингибиторы гормона роста; фактор, высвобождающий гормон роста; стимуляторы роста; гемолитические средства; антагонисты гепарина; гепатозащитные средства, средства лечения болезней печени; иммуномодуляторы; иммуноподавляющие средства; ионообменные смолы; гормоны, стимулирующие лактацию; агонисты LH-RH, липотропные средства; средства против красной волчанки; минералокортикоиды; миотеские средства; ингибиторы моноаминооксидазы; муколитические средства; мышечные релаксанты; антагонисты наркотиков; нейропротективные средства; ноотропические средства; офтальмические средства, овариальные гормоны; окситоцины; ингибиторы пепсина; стимуляторы перистальтики; прогестогены; ингибиторы пролактина; простагландины и аналогины простагландинов; ингибиторы протеазы; стимуляторы дыхания; склерозирующие средства; седативные/гипнотические средства, предпочтительно ациклические уреиды, спирты, амиды, производные барбитуровой кислоты, производные бензодиазепина, бромиды, карбаматы, производные хлорала, пиперидиндионы, производные киназолона; тромболитики; тиреотропические гормоны; урикозурические средства; сосудорасширяющие средства (мозговых сосудов); сосудорасширяющие средства (коронарных сосудов); сосудорасширяющие средства (периферических сосудов); сосудопротективные средства; витамины, предшественники витаминов, экстракты витаминов, производные витаминов; средства, способствующие заживлению ран.

Действующими веществами, обладающими особо неприятным вкусом, являются антибактериальные средства на основе пиридонкарбоновой кислоты, при этом считается, что особо неприятным вкусом отличается 5-амин-1-циклопропил 1-6,8-дифтор-7-(пис-3,5-диметил-1-пиперазинил-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновая кислота, эноксацин, пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин, противоэпилептические средства, такие как зонизамид, макролидные антибиотики, такие как эритромицин, бета-лактамные антибиотики, такие как пенициллины или цефалоспорины, психотропные действующие вещества, такие как хлорпромазин, действующие вещества, такие как сульпирин или противоязвенные средства, такие как циметидин.

Приведенный выше перечень действующих веществ, которые могут приняться в сочетании с формой дозировки по настоящему изобретению, не является исчерпывающим. Настоящее изобретение также относится к препаратам, содержащим сочетание одного или нескольких действующих веществ. Такой препарат имеет ряд преимуществ, поскольку в его состав могут быть включены любые полезные лекарственные вещества по настоящему изобретению. Это означает, что при помощи фиксированного сочетания действующих веществ, содержащихся в одном лекарственном препарате, можно лечить несколько сопутствующих симптомов или состояний.

Чтобы способствовать поглощению действующего вещества через слизистую оболочку ротовой полости, предпочтительный вариант осуществления изобретения предусматривает добавление средств, ускоряющих поглощение действующего вещества (усилители проникновения). Применимыми усилителями проникновения, в частности, являются пропандиол, декспантенол, олеиновая кислота; усилители могут, например, быть выбраны из группы, включающей: насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты, углеводороды, жирные спирты с неразветвленной или разветвленной цепью, диметилсульф оксид, пропиленгликоль, деканол, додеканол, 2-октилдодеканол, глицерин, изопропилидинглицерин, транскутол (=моноэтилзамещенный эфир диэтиленгликоля), DEET (=N,N-диэтил-m-толуоламид), солкетал, этанол или другие спирты, ментол или другие эфирные масла или компоненты эфирных масел, диэтаноламид лауриновой кислоты, D-альфатокоферол и декспантенол; притом приведенный перечень не является исчерпывающим. Могут также эффективно применяться сочетания двух или более усиливающих веществ.

Поглощение действующего вещества может быть также улучшено при помощи стимулирующих кровоток веществ, которые добавляют в препарат по настоящему изобретению. В их число, в частности, входят: ментол, эвкалиптол, экстракт гинкго, гераниевое масло, камфора, масло кудрявой мяты, можжевеловое масло и розмариновое масло. Данные вещества, стимулирующие кровоток, могут применяться по отдельности или в сочетании с одним или несколькими из вышеперечисленных веществ, усиливающих проникновение.

В одном из вариантов осуществления плоские или пластинчатые лекарственные препараты по изобретению обладают способностью распадаться. Они могут представлять собой, например, быстро распадающиеся формы дозировки, т.е. формы дозировки, которые распадаются в течение от 1 секунды до 3 минут, или медленно распадающиеся формы дозировки, т.е. формы дозировки, которые распадаются в течение от 3 до 15 минут. Тем не менее, объектом настоящего изобретения также являются формы дозировки, рассчитанные на их рассасывание.

Системы, обладающие способностью прилипать к слизистой оболочке, но не распадающиеся и не разрушающиеся или очень медленно распадающиеся или разрушающиеся, необходимо удалять после высвобождения ими действующего вещества; время удержания у таких систем может достигать нескольких часов.

Процесс распада должен преимущественно завершиться в течение 15 минут, если лекарственная форма, прилипающая к слизистой оболочке, была в течение этого времени окружена водной средой, например, содержащейся в организме жидкостью. В предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственные препараты распадаются в течение 3 минут, а в особо предпочтительном варианте осуществления - в течение 60 секунд после попадания в водную среду.

Приведенные данные о времени распада основаны на результатах соответствующих измерений из раздела 2.9.1 Европейской Фармакопеи (Время распада таблеток и капсул).

Указанное время распада может быть установлено в соответствии с приведенными диапазонами при помощи матрицеобразующих полимеров с различными характеристиками распада относительно растворимости. Например, лекарственный препарат на основе поливинилового спирта распадается значительно быстрее, чем лекарственный препарат НРМС. Таким образом, время распада регулируют путем сочетания соответствующих полимерных компонентов. Кроме того, известны способствующие распаду вещества, которые "притягивают" воду в матрицу и заставляют матрицу раскрываться изнутри. Таким образом, также возможно добавлять такие вещества с целью регулирования времени распада.

Матрица быстро распадающихся форм дозировки по изобретению в качестве материалов основы содержит растворимый в воде полимер или смесь таких полимеров. В этих целях предпочтительно применяют синтетические или частично синтетические полимеры или биополимеры природного происхождения, образующие пленку или растворимые в воде. Особо применимыми являются полимеры, которые предпочтительно выбирают из группы, включающей производные целлюлозы, поливиниловый спирт (например, Mowiol®), полиакрилаты и поливинилпирролидон.

Особо предпочтительными производными целлюлозы являются оксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза (например, Walocel), оксиэтилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза. Также предпочтительными являются растворимые в воде полисахариды растительного или микробного происхождения, в особенности пуллулан, ксантан, альгинаты, декстраны и пектины. Кроме того, могут применяться протеины, предпочтительно желатин или другие гелеобразующие протеины. Помимо этого применяется крахмал и производные крахмала; желатин (различных типов); поливинилпирролидон; гуммиарабик; пуллулан; акрилаты; полиоксиэтилен, в особенности Polyox 10, Polyox 80, Polyox 205, Polyox 301, Polyox 750 (изготовитель - компания Union Carbide); сополимеры метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты (сополимеры Gantrez, в особенности типы ES, MS и S; изготовитель - компания ISP Global Technologies GmbH).

В матрице, медленно высвобождающей действующее вещество, предпочтительно применяются полимеры, выбранные из группы, включающей эфиры целлюлозы, предпочтительно этилцеллюлозу, а также поливиниловый спирт, полиуретан, полиметакрилаты, полиметилметакрилаты и их производные и продукты сополимеризации вышеназванных полимеров.

Малая растворимость или нерастворимость полимерной пленки в водной среде или ее водоотталкивающие свойства приводят к тому, что высвобождение действующего вещества происходит очень медленно за счет диффузии и применительно к приемлемым составам, с низким коэффициентом диффузии. Результатом этого является медленное высвобождение действующего вещества.

Для снижения растворимости и соответственно скорости высвобождения слоя (слоев) с замедленным высвобождением полимерный слой подвергают отжигу. Таким образом, в качестве полимерной основы для нерастворимого слоя с замедленным высвобождением может использоваться поливиниловый спирт с высокой степенью гидролизации, если такой спирт становится нерастворимым в результате отжига.

Применительно к препаратам по настоящему изобретению высвобождение действующего вещества происходит путем проникновения через слизистую оболочку ротовой полости. В качестве непременного условия для этого плоский препарат в процессе применения должен находиться в тесном контакте со слизистой оболочкой, т.е. по возможности до его растворения или распада. Улучшенный контакт между лекарственным препаратом по изобретению и слизистой оболочкой ротовой полости достигается за счет выбора соответствующих вспомогательных веществ. По этой причине лекарственный препарат согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения содержит вспомогательное вещество, придающее препарату адгезионную способность, или смесь вспомогательных веществ, придающую ему биоадгезивные свойства или способность прилипать к слизистой оболочке. Известны некоторые перорально вводимые вспомогательные вещества, обладающие способностью прилипать к слизистой оболочке, которые обычно применяют в фармацевтике. Примерами таких вещества являются полиакриловая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, оксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, трагакант, альгиновая кислота, желатин и гуммиарабик. Кроме того, также известны различные вещества, не обладающие адгезионной способностью, которые в определенных отношениях концентраций компонентов смеси приобретают способность прилипать к слизистой оболочке. Примером такой смеси является смесь моноолеата глицерина и воды в соотношении 84:16 (Энгстрем и др., Европейские фармакологические технологии 7 (1995), №2, стр.14-17).

В случае применения биоадгезивных вспомогательных веществ или веществ, обладающих способностью прилипать к слизистой оболочке, предпочтительной является двухслойная или многослойная структура лекарственной формы. С учетом того факта, что способностью прилипать к слизистой оболочке обладает только один слой или несколько слоев, обращенных в сторону слизистой оболочки и соответственно контактирующих с ней, а не дистальный или расположенный снаружи слой или слои, препарат в процессе применения не приводит к слипанию различных частей слизистой оболочки, что могло бы вызывать существенные неприятные ощущения. В связи с этим в предпочтительных вариантах осуществления препарат имеет два или слоя множества слоев, при этом один из двух слоев или в случае многослойной структуры один из множества слоев обладает способностью прилипать к слизистой оболочке. Данная структура является предпочтительной для нераспадающихся или очень медленно распадающихся или разрушающихся систем.

В вариантах осуществления, в которых помимо слоев, обладающих способностью прилипать к слизистой оболочке, также имеются слои не обладающие способностью прилипать к слизистой оболочке, последние предпочтительно обладают меньшей проницаемостью для действующего вещества, чем биоадгезивный слой или слой, обладающий способностью прилипать к слизистой оболочке. За этот счет предотвращается попадание действующего вещества в слюну, находящуюся в ротовой полости, что могло бы привести к потере действующего вещества.

Упомянутые лекарственные препараты отличаются относительно плотной структурой и предпочтительно имеют плотность в пределах от 0,3 г/см³ до 1,7 г/см ³, особо предпочтительно в пределах от 0,5 г/см ³ до 1,5 г/см³ и наиболее предпочтительно в пределах от 0,7 г/см³ до 1,3 г/см ³.

Общая толщина препаратов по изобретению предпочтительно составляет от 5 M до 10 мм, более предпочтительно от 30 м до 2 мм и особо предпочтительно от 0,1 мм до 1 мм. Лекарственные препараты могут иметь круглую, овальную, эллиптическую, треугольную, прямоугольную или многоугольную форму, при этом они также могут иметь любую закругленную форму.

Поверхность препаратов по изобретению обычно является гладкой, тем не менее она может иметь возвышения или углубления, например, в виде бугорков или канавок.

Изобретение также относится к препаратам упомянутого выше типа, которые представляют собой тонкие, твердые вспененные пластинки. Преимуществом тонких вспененных пластинок является их быстрое прилипание к слизистой оболочке за счет большой удельной площади, а также способность быстро распадаться. Плотность таких вспененных препаратов предпочтительно составляет от 0,01 г/см ³ до 0,8 г/см³, особо предпочтительно от 0,08 г/см³ до 0,4 г/см ³ и наиболее предпочтительно от 0,1 г/см ³ до 0,3 г/см³. При расчете плотности за основу берется объем, заполненный или занимаемый всем вспененным материалом.

Вышеупомянутые вспененные препараты изготавливают путем подачи и диспергирования газов при помощи особых устройств для взбивания пены или путем растворения газа под давлением и последующего ослабления раствора.

Матрица лекарственных препаратов по изобретению имеет по меньшей мере один матрицеобразующий полимер. Матрицеобразующий полимер (полимеры) является основным компонентом матрицы; доля полимера составляет по меньшей мере 3 мас.% и максимально 98 мас.%, предпочтительно 7-80 мас.%, особо предпочтительно 20-50 мас.% в пересчете на общую массу препарата. Способность прилипать к слизистой оболочке, а также способность распадаться зависит преимущественно от типа матрицеобразующего полимера (полимеров) и относительного содержания таких полимеров в препарате.

С целью дополнительного ослабления адгезионной способности форм дозировки, их поверхности придают шероховатую или неровную форму, предпочтительно волнообразную или рельефную. Такая неровная поверхность может быть образована, например, пузырьками, которые вводят в полимерную матрицу.

Помимо матрицеобразующих полимеров в матрицу необязательно добавляют вспомогательные вещества. Для этого используют следующие вещества: наполнители (например, SiO₂), красители и пигменты (например, желтый хинолин или TiO₂); способствующие распаду вещества, в особенности притягивающие воду в матрицу и заставляющие матрицу раскрываться изнутри (например, аэрозил); эмульгаторы (например, полиэтоксилированные сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, такие как TWEEN® или полиэтоксилированные жирные спирты, такие как BRIJ®); пластификаторы (например, политиленгликоль, глицерин), подсластители (например, аспартам, сахарин); консерванты (например, сорбиновую кислоту и ее соли) и ароматизирующие вещества.

Кроме того, в качестве вспомогательных вещества также могут добавляться стабилизаторы или антиокислители, такие как, например, аскорбилпальмитат, дисульфит натрия, витамин Е, витамин А, витамин С; как по отдельности, так и в сочетании друг с другом или в сочетании с другими вспомогательными веществами.

В предпочтительном варианте осуществления препараты по изобретению содержат по меньшей мере одно ароматизирующее вещество и/или по меньшей мере один подсластитель и/или по меньшей мере один пластификатор.

Далее состав препаратов по изобретению проиллюстрирован на примере следующих рецептов, не ограничивающих объем изобретения.

Пример:

	Пример 1	Пример 2
Метолоза 60 SH 50	45,0	45,0
Аспартам	10,0	10,0
Маннитол	10,0	10,0
Ментол	5,0	5,0
Ароматизатор	10,0	5,0
Двуокись титана	-	5,0
Гидрокарбонат натрия	10,0	10,0
Лоперамид	10,0	10,0

Как показали пробы на вкус, в результате добавления 10 мас.% гидрокарбоната натрия, что соответствует 2,0 мг на пластинку, полностью исчезает ощущение горького вкуса лоперамида.