способ получения защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот

Формула изобретения

Способ получения защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="/images/patents/151/2316374/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот на основе производных насыщенных циклических -аминокислот, патент № 2316545" SRC="/images/patents/151/2316374/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот, отличающийся тем, что в качестве производного -аминокислот, патент № 2316545" SRC="/images/patents/151/2316374/945.gif" BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислоты используют соединения общей формулы,

-аминокислот, патент № 2316545" SRC="/images/patents/151/2316545/2316545-3.gif" BORDER="0" TI="CF" HE="23" WI="33">

где R=-CH₂, -СН ₂-СН₂- или орто-С ₆Н₄-, которые подвергают металлированию гексаметилдисилазидом лития в тетрагидрофуране при температуре -30 - -40°С, в течение 2-2,5 ч, с последующим бромированием при -90 - -95°С и дальнейшей выдержкой до комнатной температуры.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, преимущественно связанной с синтезом оптически активных неприродных аминокислот. Данные продукты могут найти применение в качестве исходных соединений для получения серии 3-замещенных циклических -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот с дальнейшим использованием последних в биомедицине, а также исследованиях биологической активности их производных.

Известен способ получения защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот путем введения двойной связи в эфир циклической аминокислоты с помощью различных окислительных реагентов, таких как третбутилгипохлорид, йодозобензол, кислород, N-хлорсукцинимид и некоторых других, а также с использованием электрохимического окисления [Oxidative Decarboxylation of Cyclic Amino Acids and Dehydrogenation of Cyclic Secondary Amines with lodosobenzene. Chiai, Masahito; Inenaga, Minako; Nagao, Yoshimitsu; Moriarty, Robert M.; Vaid, Radhe K.; Duncan, Michael P.; Tetrahedron Lett.; 29; 52; 1988; 6917-6920.]. Образующаяся при окислении 1,2-непредельная циклическая система далее вводится в реакцию ацилирования по атому азота. При этом происходит миграция двойной связи в положение 2,3 соответствующего гетероцикла [Biosynthesis of Antibiotics of the Virginiamycin Family. Formation of the Dehydroproline Residue. Purvis, Michael В.; LeFevre, Joseph W.; Jones, Vickie L.; Kingston, David G.I.; Biot, Andre M.; Gossele, Francis; J. Am. Chem. Soc.; 111; 15; 1989; 5931-5935.]. Недостатком данного способа является образование существенных количеств побочных продуктов. Выход на две стадии в зависимости от исходного субстрата не превышает 60%. Также в этой схеме имеются достаточно большие ограничения на разнообразие защитных групп в конечном соединении. В частности, третбутоксикарбонильная (Вос-) защита атома азота не вводится в окисленный интермедиат, даже в жестких условиях.

Известен также способ получения этих соединений, основанный на реакции Виттига этил N-карбометокси оксамата с соответствующим фосфорорганическим соединением с последующей циклизацией первичного непредельного аддукта [А New Route to Heterocyclic -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -Dehydro -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -Amino Esters. Bazureau, J.P.; Le Roux, J.; Le Corre, M.; Tetrahedron Lett.; 29; 16; 1988; 1921-1922. Convenient Synthesis of 3,4-methano-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid and Its Derivatives as Doubly Constrained Nonproteinogenic Amino Acid Derivatives. Czombos, Jozsef; Aelterman, Wim; Tkachev, Alexey; Martins, Jose C.; Tourwe, Dirk; Peter, Antal; Toth, Geza; Fulop, Ferenc; Kimpe, Norbert De; J. Org. Chem.; 65; 18; 2000; 5469-5475].

Известен также способ получения циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот, основанный на реакции карбоксилирования -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -положения 2,3-непредельной азотсодержащей циклической системы (2,3-дигидропиррол, 1,2,3,4-тетрагидропиридин и т.д.) посредством металлирования защищенного цикла с последующей обработкой сухой углекислотой или алкилхлороформатом [Enantioselective Syntheses of 2-Alkyland 2,6-Dialkylpiperidine Alkaloids: Preparations of the Hydrochlorides of (-)-Coniine, (-)-Solenopsin A, and (-)-Dihydropmidine. Wilkinson, Timothy J.; Stehle, Nathan W.; Beak, Peter; Org. Lett.; 2; 2; 2000; 155-158].

Из всех вышеупомянутых способов получения защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот нет ни одного универсального, кроме того, все они являются весьма затратными и многостадийными.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу получения защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот является описанный метод получения (4R)-4-Фенил-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиридо[2,1-с][1,4]-оксазин-1-она [A New Access to Enantiomerically Pure (S)-(-)-Pipecolic Acid and 2- or 6-Alkylated Derivatives. Berrien, J.F.; Royer, J.; Husson, H.P.; J. Org. Chem.; 59; 14; 1994; 3769-3774], основанный на реакции окисления кислородом соответствующего 2-литий производного пипиколиновой кислоты. Использование кислорода воздуха в качестве окислителя металлорганического соединения требует отсутствия примеси в нем как воды, так и углекислого газа, а использование чистого кислорода в органическом синтезе достаточно опасно. Кроме того, проведение синтеза в больших количествах потребует использования специального оборудования. Также в этом способе исходное соединение получается в три стадии из ациклических предшественников с выходом 34%. А последняя стадия данного метода была проведена на миллиграммовых количествах и потребовала для очистки хроматографическое разделение. При этом суммарный выход продукта составил 30%.

Недостатками данного способа являются низкий выход и многостадийная схема получения конечного соединения. Также метод описан только на одном соединении и не может быть использован для получения других циклических систем.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение способа синтеза защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот.

Данный технический результат достигается предлагаемым способом, заключающимся в металлировании защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот на основе производных пирролидин-, пиперидин- и тетрагидрохинолин карбоновых кислот. В качестве исходного соединения используют 1-(третбутил)-2-метил-1,2-пирролидин-, пиперидин- или тетрагидрохинолиндикарбоксилаты, которые подвергаются -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -литированию при температуре -30 - -40°С, в течение 2-2.5 часов в тетрагидрофуране (ТГФ) с последующим окислением элементарным бромом при -90 - -95°С и дальнейшей выдержкой до комнатной температуры. Увеличение температуры в реакции металлирования и реакции с бромом приводит к образованию существенных количеств побочных продуктов, а уменьшение температуры и времени в реакции -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -литирования к неполной конверсии исходных реагентов.

Предварительные стадии получения исходных модифицированных -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот включают в себя стандартные превращения карбоновой кислоты в ее эфир и защиту гетероатома третбутоксикарбонильной группой. Суммарный выход этих двух реакций не опускается ниже 95%, в отличие от прототипа (34%), где циклическая система собирается из низкомолекулярных исходных соединений в три стадии.

Важной отличительной особенностью предложенного способа является его универсальность, позволяющая использовать в данной реакции широкий спектр исходных соединений, а также простота проведения самого синтеза.

-аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0">

Пример 1.

Получение 1-(третбутил)-2-метил-4,5-дигидро-1-Н-1,2-пирролдикарбоксилата.

К раствору 687 г (3 моль) 1-(третбутил)-2-метил-1,2-пирролидиндикарбоксилата в 3000 мл тетрагидрофурана в трехгорлой десятилитровой колбе, снабженной краном для ввода инертного газа с низкотемпературным термометром, капельной воронкой на 250 мл с уравнителем давления и механической мешалкой, погруженной в охлаждающую жидкость, при -40°С в течение 2.5 часов прибавляется 3000 мл 1.06 молярного раствора гексаметилдисилазида лития в ТГФ. Далее реакционная смесь выдерживается при этой температуре 1 час и охлаждается до -90°С. При этой температуре и интенсивном перемешивании прикалывается 170.3 мл (3.3 моль) брома. (Время прибавления зависит от интенсивности охлаждения реакционной колбы и занимает около 0.5-1 часа). После этого реакционной массе дают нагреться до комнатной температуры. Затем в колбу вносится 198 г (1 моль) моногидрата лимонной кислоты в 1000 мл воды и реакционная смесь перемешивается 10 минут. Отделившийся органический слой промывают 500 мл воды и сушат 1000 г поташа в течение 1 часа. Далее маточный раствор отделяется и упаривается. Полученный жидкий остаток кристаллизуется из 1000 мл эфира и 2000 мл гексана. Выпавший при стоянии в холодильнике осадок фильтруется, промывается на фильтре 500 мл смеси 1:2 эфира с гексаном и сушится. Выход 633 г (93%).

¹H ЯМР (ДМСО-d⁶) -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 5.84 (1Н, т, J=2.93 Hz), 3.8 (2Н, т, J=8.9 Hz), 3.7 (3Н, с), 2.59 (2Н, дд, J¹=8.9 Hz, J ²=2.93 Hz), 1.37 (9H, с). ¹³С ЯМР (ДМСО-d⁶) 162.1, 152.2, 135.8, 119.9, 80.2, 51.7, 48.1, 27.7. Элементный анализ для C₁₁ H₁₇NO₄: С, 58.14; Н, 7.54; N, 6.16. Найдено: С, 58.35; Н, 7.62; N, 6.12.

Пример 2.

Получение 1-(третбутил)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидро-1,2-пиридиндикарбоксилата было осуществлено по вышеописанной методике из 729 г (3 моль) 1-(третбутил)-2-метил-1,2-пиперидиндикарбоксилата. Реакция металлирования проводилась при -30°С в течение 2 часов. Выход составил 585 г (81%).

¹H ЯМР (ДМСО-d ⁶) -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 5.92 (1Н, т, J=3.91 Hz), 3.67 (3Н, с), 3.46-3.42 (2Н, m), 2.2-2.1 (2Н, m), 1.7-1.5 (2Н, m), 1.35 (9H, с). ¹³С ЯМР (ДМСО-d⁶) -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 164.8, 152.4, 132.1, 122.1, 80.5, 51.6, 42.7, 27.6, 22.4. Элементный анализ для С₁₂Н ₁₉NO₄: С, 59.74; Н, 7.94; N, 5.81. Найдено: С, 59.65; Н, 7.82; N, 6.01.

Пример 3.

Получение 2-(третбутил)-3-метил-1,2-дигидро-2,3-изохинолиндикарбоксилата было осуществлено по вышеописанной методике из 582 г (2 моль) 2-(третбутил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3-изохинолиндикарбоксилата. Реакция металлирования проводилась при - 35°С в течение 2.5 часов. Выход составил 508 г (88%).

¹H ЯМР (ДМСО-d⁶) -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> 7.45-7.28 (4Н, m), 7.04 (1Н, с), 4.71 (2Н, с), 3.78 (3Н, с), 1.35 (9Н, с). ¹³С ЯМР (ДМСО-d ⁶) 163.9, 151.6, 132.5, 130.3, 129.7, 129.6, 127.9, 126.9, 125.5, 121.9, 81.3, 52.1, 45.9, 27.6. Элементный анализ для С ₁₆Н₁₉NO₄: С, 66.42; Н, 6.62; N, 4.84. Найдено: С, 66.34; Н, 6.75; N, 4.74.

Использование предлагаемого способа получения защищенных циклических 2,3-дегидро- -аминокислот, патент № 2316545" SRC="" height=100 BORDER="0" ALIGN="absmiddle"> -аминокислот обеспечивает по сравнению с существующим способом следующие преимущества:

а) целевые соединения получают в три стадии с суммарным выходом от 77 до 88%.

б) исходные соединения являются продажными реагентами и имеют низкую стоимость.

в) условия проведения реакции отличаются простотой и не требуют специального оборудования.