способы лечения состояний, обусловленных p38 киназами, и пирролотриазиновые соединения, применимые в качестве ингибиторов киназ

Формула изобретения

1. Способ лечения состояний, обусловленных р38-киназной активностью, заключающийся во введении нуждающемуся в этом больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата,

где R₃ обозначает водород, метил, перфторметил, метокси, галоген, циано или NH ₂;

X выбирают из -O-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO ₂-, -С(=O)-, -CO₂-, -NR ₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR ₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR ₁₀CO₂-, -NR₁₀ SO₂-, -NR₁₀SO ₂NR₁₁-, -SO₂ NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀ , галогена, нитро и циано или Х отсутствует.

Z выбирают из О, S, N и CR₂₀, причем, когда Z обозначает CR₂₀, указанный атом углерода может образовывать с R₄ или R₅ необязательно замещенный бициклический арил или гетероарил;

R ₁ обозначает водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, -SH, -SCH₃ , -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂ , -SO₂R₂₂, -SO ₂NR₂₄R₂₅, -CO ₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄ R₂₅, -NH₂, -NR ₂₄R₂₅, -NR_2l SO₂NR₂₄R ₂₅, -NR_2lSO₂ R₂₂, -NR₂₄C(=O)R ₂₅, -NR₂₄CO₂ R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR ₂₄R₂₅, галоген, нитро или циано; R₂ выбирают из группы:

а) водород, при условии, что R₂ не обозначает водород, если Х обозначает -S(=O)-, -SO₂-, -NR ₁₀CO₂- или -NR₁₀ SO₂-;

б) алкил, алкенил и алкинил, необязательно имеющий в качестве заместителей до четырех групп R₂₆, или пентафторалкил;

в) арил и гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R₂₇; и

г) гетероцикло или циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей кетогруппу (=О), до трех групп R₂₇ и/или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; или

д) R₂ отсутствует, если Х обозначает галоген, нитро или циано;

R₄ обозначает замещенный арил, арил, имеющий в качестве заместителя NHSO ₂алкил, замещенный гетероарил или необязательно замещенный бициклический 7-11-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклический или гетероциклический фрагмент, и

R₅ обозначает водород, алкил или замещенный алкил, за исключением тех случаев, когда Z обозначает О или S, тогда R ₅ отсутствует, или же

R₄ и R₅ вместе с Z образуют необязательно замещенный бициклический 7-11-членный арил или гетероарил;

R ₆ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, -NR ₇R₈, -OR₇ или галоген;

R₁₀ и R₁₁ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероцикло и замещенный гетероцикло;

R₇, R ₈, R₂₁, R₂₄ и R₂₅ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло и замещенный гетероцикло;

R₂₀ обозначает водород, низший алкил или замещенный алкил, или R ₂₀ может отсутствовать, если атом углерода, с которым он связан, вместе с R₄ и R ₅ представляет собой часть бициклического арила или гетероарила;

R₂₂ обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло;

R₂₆ выбирают из группы: галоген, трифторметил, галоидалкокси, кето (=О), нитро, циано, -SR₂₈ , -OR₂₈, -NR₂₈R ₂₉, -NR₂₈SO₂ , -NR₂₈SO₂R ₂₉, -SO₂R₂₈ , -SO₂NR₂₈R ₂₉, -CO₂R₂₈ , -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈ R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR ₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈ CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-алкил; арил, необязательно имеющий в качестве заместителя от одной до трех групп R₂₇; циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=О), от одной до трех групп R₂₇, или содержащий углерод-углеродный мостик из 3-4 атомов углерода; и гетероцикло, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу (=О), от одной до трех групп R₂₇ или включающий углерод-углеродный мостик, содержащий 3-4 атома углерода; причем R₂₈ и R₂₉, каждый, независимо выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С _3-7-циклоалкил и С_3-7-гетероцикл, или могут вместе образовывать С_3-7-гетероцикл; и каждый из R₂₈ и R₂₉ , в свою очередь, необязательно может содержать до двух заместителей, представляющих собой алкильные, алкенильные группы, атомы галогена, галоидалкильные группы, галоидалкокси, циано, нитро, амино, гидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилоксигруппы;

и R₂₇ выбирают из группы: алкил, R ₃₂ и С_1-4алкил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R₃₂ , причем каждую из групп R₃₂ независимо выбирают из группы: галоген, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, циано, -SR₃₀, -OR₃₀ , -NR₃₀R₃₁, -NR ₃₀SO₂, -NR₃₀ SO₂R₃₁, -SO ₂R₃₀, -SO₂NR ₃₀R₃₁, -CO₂ R₃₀, -С(=O)R₃₀, -C(=O)NR ₃₀R₃₁, -ОС(=O)R₃₀ , -ОС(=)NR₃₀R₃₁, -NR₃₀С(=O)R₃₁, -NR ₃₀CO₂R₃₁ и из 3-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, галоген, гидрокси, алкокси, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, амино или циано, причем R₃₀ и R₃₁ каждый независимо, выбирают из группы: водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С_3-7циклоалкил и гетероцикл, или вместе они могут образовывать С_3-7гетероцикл.

2. Способ по п.1, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, у которого

R₃ обозначает метил, -CF₃ или -ОСН ₃;

Х выбирают из -С(=O)-, -CO₂ -, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀CO₂-, -NR ₁₀SO₂-, -SO₂ NR₁₀- и -C(=O)NR₁₀ , или Х отсутствует.

Z обозначает N;

R ₂ обозначает водород, С_2-6алкил, С_1-4алкил, имеющий в качестве заместителей до четырех групп R₂₆, пентафторалкил, или арил или гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до двух групп R₂₇;

R ₄ обозначает фенил, имеющий в качестве заместителей от 0 до трех групп R₁₃;

R ₅ и R₁₀ независимо выбирают из водорода и низшего алкила;

R₁₂ обозначает карбамил, сульфонамидо, арилсульфонамин или уреидо, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителей до двух групп, выбираемых из ряда: гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил или алкилсульфониламин;

R ₁₃ в каждом случае, когда он встречается, независимо выбирают из ряда: алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, -OR₁₄, -С(=O)алкил, -ОС(=O)алкил, -NR ₁₅R₁₆, -SR₁₅ , -NO₂, -CN, -CO₂ R₁₅, -CONH₂, -SO ₃Н, -S(=O)алкил, -S(=O)арил, -NHSO₂ -арил-R₁₇, -NHSO₂ -алкил, -SO₂NHR₁₇ , -CONHR₁₇ и -NHC(=O)NHR ₁₇;

R₁₄ обозначает водород, алкил или арил;

R₁₅ обозначает водород или алкил;

R₁₆ обозначает водород, алкил, аралкил или алканоил;

R₁₇ обозначает водород, гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил или аралкил.

3. Способ лечения состояний, обусловленных р38-киназной активностью, заключающийся во введении нуждающемуся в этом больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где R₃ обозначает водород, метил, перфторметил, метокси, галоген, циано или NH₂;

Х выбирают из -О-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO ₂-, -С(=O)-, -СО₂-, -NR ₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR ₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR ₁₀CO₂-, -NR₁₀ SO₂-, -NR₁₀SO ₂NR₁₁-, -SO₂ NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀ , галогена, нитро и циано, или Х отсутствует.

Z обозначает О, S, N или CR₂₀;

R ₁ обозначает водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, -SH, -SCH₃ , -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂ , -SO₂R₂₂, -SO ₂NR₂₄R₂₅, -CO ₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄ R₂₅, -NH₂, -NR ₂₁SO₂NR₂₄R ₂₅, -NR₂₁SO₂ R₂₂, -NR₂₄C(=O)R ₂₅, -NR₂₄CO₂ R₂₅, -NR₂₁C(=O) NR ₂₄R₂₅, галоген, нитро или циано;

R₂ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, аралкил, замещенный аралкил, или гетероциклоалкил или замещенный гетероциклоалкил, или, когда Х обозначает галоген, нитро или циано, R ₂ отсутствует, при условии, что R₂ не обозначает водород, когда Х обозначает -S(=O)-, -SO ₂-, -NR₁₀CO₂ - или -NR₁₀SO₂-;

R₄ обозначает замещенный арил, арил с NHSO₂-алкильной группой в качестве заместителя, замещенный гетероарил или необязательно замещенную бициклическую 7-11-членную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую систему;

R₅ обозначает водород, алкил или замещенный алкил, но в тех случаях, когда Z обозначает О или S, тогда R₅ отсутствует;

R₆ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло, -NR₇R₈, -OR ₇ или галоген;

R₇, R ₈, R₁₀, R₁₁ , R₂₁, R₂₄ и R ₂₅ независимо выбирают из группы: водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло и замещенный гетероцикло;

R₂₀ обозначает водород, низший алкил или замещенный алкил; и

R₂₂ обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло или замещенный гетероцикло.

4. Способ по п.3, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), в которой R₄ и R₅ вместе с Z образуют

,

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где R₁₂ соединен с любым доступным углеродным атомом фенильного кольца А и выбирается из группы: карбамил, сульфонамидо, арилсульфониламин и уреидо, каждый из которых необязательно имеет в качестве заместителя до одной группы, выбираемой из ряда: гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил и аралкил, или С_1-4алкилсульфониламин;

R₁₃ соединен с любым доступным углеродным атомом фенильного кольца А и, при его наличии, в каждом случае независимо выбирается из алкила, замещенного алкила, галогена, трифторметокси, трифторметила, -OR₁₄, -С(=O)алкил, -ОС(=O)алкил, -NR₁₅R₁₆ , -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH ₂, -SO₃Н, -S(=O)алкил, -S(=O)арил, -NHSO₂-арил-R₁₇, -NHSO₂С_1-4-алкил, -SO₂NHR₁₇, -CONHR ₁₇ и -NHC(=O)NHR₁₇;

R ₁₄ обозначает водород, алкил или арил;

R ₁₅ обозначает водород или алкил;

R ₁₆ обозначает водород, алкил, аралкил или алканоил;

R₁₇ обозначает водород, гидрокси, алкил, замещенный алкил, алкокси, арил, замещенный арил или аралкил; и

n обозначает 0, 1, 2 или 3.

5. Способ по п.3, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (II)

,

или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата,

где R₃ обозначает метил или CF₃;

Х обозначает -C(=O)NR ₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -С(=O)- или -CO ₂-;

R₁ обозначает водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, галоген, нитро или циано;

Y обозначает -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO₂- или -SO₂NH-;

R₁₀ обозначает водород или низший алкил;

R₁₈ выбирают из группы: водород, алкил, алкокси, арил и арил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R₁₉, за исключением тех случаев, когда Y обозначает -NHSO₂-, тогда R ₁₈ обозначает С_1-4алкил, арил или арил, имеющий в качестве заместителя группу R ₁₉;

R₁₃ связан с любым подходящим углеродным атомом фенильного кольца А и в каждом случае, когда он присутствует, независимо выбирается из группы: алкил, замещенный алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, -OR ₁₄, -С(=O)алкил, -ОС(=O)алкил, -NR₁₅ R₁₆, -SR₁₅, -NO ₂, -CN, -CO₂R₁₅ , -CONH₂, -SO₃Н, -S(=O)алкил, -S(=O)арил, -NHSO₂-арил-R ₁₇, -NHSO₂C_1-4 -алкил, -SO₂NHR₁₇ , -CONHR₁₇ и -NHC(=O)NHR ₁₇;

R₁₄, R₁₅ , R₁₆ и R₁₇ обозначают водород или алкил;

R₁₉ при его наличии в каждом случае выбирают из группы: алкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси алканоил, алканоилокси, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсульфониламин, сульфокислота; алкилсульфонил, сульфонамидо и арилокси, причем каждая группа R₁₉ может дополнительно иметь в качестве заместителей гидрокси, алкил, алкокси, арил или аралкил; и

n обозначает 0,1 или 2.

6. Способ по п.3, заключающийся во введении больному, по меньшей мере, одного соединения формулы (Ia), (Ib) или (Ic)

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где R₃ обозначает метил или CF ₃;

R_2a и R_2c независимо выбирают из водорода, С_2-6алкила, замещенного С_1-4алкила, арила, замещенного арила, бензила и замещенного бензила;

R _2b обозначает гетероцикло или замещенный гетероцикл; и

R₁₀ обозначает водород или низший алкил.

7. Соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₃ обозначает метил или CF ₃;

R₅ обозначает водород;

Y обозначает -C(=O)NR₂₃-, -NR ₂₃C(=O)NR₂₃-, -SO ₂NR₂₃- или -NR₂₃ SO₂-;

R₁₈ и R₂₃ выбирают из водорода, алкила, алкокси, арила и арила, имеющего в качестве заместителя от одной до трех групп R₁₉, но в тех случаях, когда Y обозначает -NR₂₃SO₂-, R ₁₈ обозначает С_1-4алкил или арил, необязательно имеющий в качестве заместителя от одной до трех групп R₁₉;

Х выбирают из -ОС(=O)-, -CO₂-,-NR₁₀SO ₂- и -C(=O)NR₁₀-;

R ₁ обозначает водород;

R₂ выбирают из группы:

а) водород, при условии, что R ₂ не обозначает водород, если Х обозначает -NR ₁₀SO₂-;

б) алкил, необязательно имеющий в качестве заместителей до четырех групп R ₂₆ или пентафторалкил;

в) арил и гетероарил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R ₂₇; и

г) гетероцикло или циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей до трех групп R ₂₇;

R₆ обозначает водород;

R₁₀ обозначает водород или алкил;

R₁₃ и R₁₉ при их наличии в каждом случае независимо выбирают из группы: алкил, галоген, трифторметил, алкокси, циано;

R ₂₆ выбирают из группы: галоген, циано, -OR ₂₈, -NR₂₈R₂₉ , арил, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R₂₇; циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R ₂₈; и гетероцикло, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R₂₈;

причем R₂₈ и R₂₉, каждый независимо выбирают из группы: водород, алкил, арил;

R ₂₇ выбирают из группы: алкил, R₃₂ и С_1-4алкил, содержащий в качестве заместителей от одной до трех групп R₃₂, причем каждую из групп R₃₂ независимо выбирают из группы:

галоген, галоидалкил, циано, -OR₃₀, -NR₃₀R₃₁ и из 3-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, необязательно содержащего в качестве заместителя алкил, галоген, алкокси, причем R₃₀ и R₃₁, каждый независимо, выбирают из группы: водород, алкил.

8. Соединение по п.7, соответствующее формуле (IIa) или формуле (IIb)

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₁ и R ₁₀ обозначает водород;

R₁₃ обозначает низший алкил, галоген, трифторметил, циано;

R₁₈ обозначает С_1-4 алкокси, фенил или фенил, имеющий в качестве заместителя одну или две группы R₁₉;

R ₂₃ обозначает водород или низший алкил; и

n обозначает 0, 1 или 2.

9. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где

Х обозначает -СО ₂-, -C(=O)NR₁₀-;

Y обозначает -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- или -NHSO₂-;

R₅ и R₁₀ обозначают водород;

R₁₃ и R₁₉ при их наличии в каждом случае независимо выбирают из группы: низший алкил, галоген, трифторметил, циано;

и n обозначает 0 или 1.

10. Соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором X-R₂ обозначают

или ;

где R_2a выбирают из группы:

а) водород;

б) линейный или разветвленный С _2-6алкил;

в) циклоалкил, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу и/или до двух групп R ₂₇;

г) фенил, необязательно имеющий в качестве заместителей до двух групп R₂₇; и

д) гетероцикл, необязательно имеющий в качестве заместителя кетогруппу и/или до двух групп R₂₇;

е) пентафторалкил или С_1-4алкил, имеющий в качестве заместителей до трех групп, выбираемых из ряда: галоген, трифторметил, циано, OR₂₈, NR₂₈R ₂₉, CO₂R₂₈, арил, гетероцикл и/или циклоалкил, где арил, гетероцикл и/или циклоалкил, в свою очередь, необязательно могут иметь в качестве заместителей до двух групп, выбираемых из ряда: галоген, гидрокси, алкокси, галоидалкил, галоидалкокси, нитро, циано или алкил; и

R_2b обозначает моноциклический или бициклический гетероцикл, необязательно имеющий в качестве заместителей до двух групп R₂₇;

R ₂₇, при его наличии, в каждом случае независимо выбирают из водорода, алкила, трифторметила, трифторметокси, галогена, циано, нитро, амино, гидрокси, алкокси, фенила, бензила, фенилокси и бензилоксигрупп; и

R₂₈ и R ₂₉ при их наличии, в каждом случае независимо выбирают из водорода, алкила.

11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R_2a выбирают из

а) линейного или разветвленного С _2-6алкила;

б) фенила, необязательно содержащего до двух заместителей, выбираемых из галогена, С_1-4 алкокси и трифторметила;

в) С_3-6циклоалкила, необязательно содержащего в качестве заместителей до двух групп С_1-4алкил и/или гидрокси;

г) линейного или разветвленного С_1-4алкила, имеющего в качестве заместителей до трех групп, выбираемых из ряда:

i) галоген,

ii) трифторметил,

iii) циано,

iv) С_1-4алкокси,

v) фенилокси,

vi) бензилокси,

vii) NH₂, NH(С _1-4)алкил и/или N(С_1-4алкил) ₂,

viii) фенил, в свою очередь имеющий в качестве заместителей до двух атомов галогена и/или до двух метоксигрупп,

ix) гетероцикл, выбираемый из пиридинила, индолила, тиофенила, фуранила, тиазолила, тиенила, морфолинила, тетрагидрофуранила, триазинила, пиперазинила, инденила и пиперидинила; причем указанный гетероцикл необязательно имеет в качестве заместителя от одной до двух С_1-4алкильных групп,

х) С _3-6циклоалкил; и

R_2b обозначает пяти-семи-членный моноциклический гетероцикл, выбираемый из диазепинила, морфолинила, пиперидинила и пирролидинила, причем указанный гетероцикл необязательно имеет в качестве заместителя С_1-4 алкильную, фенильную и/или бензильную группу.

12. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R₁ обозначает водород, a R ₁₀ обозначает водород или СН₃.

13. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Y обозначает -NHC(=O)NH-, или -NHSO ₂-; R₁₈ обозначает арил или арил, имеющий в качестве заместителя алкил, ОСН₃ , CF₃, циано или галоген.

14. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Y обозначает -C(=O)NR₂₃-, R ₂₃ обозначает водород или низший алкил, a R ₁₈ обозначает C_1-4алкокси или арил, необязательно имеющий в качестве заместителя алкил, ОСН ₃, CF₃, циано или галоген.

15. Соединение по п.7, имеющее формулу

где R₃₃ обозначает низший алкил.

16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R₃ и R ₃₃ обозначают метил, R₁ и R ₆ обозначают водород, a R₂ обозначает линейный разветвленный С_2-6алкил или необязательно замещенный бензил.

17. Соединение по п.7, выбираемое из группы, включающей

N-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N,5-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

3-[[6-[Гексагидро-4-метил-1Н-1,4-диазепин-1-ил)карбонил]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]-N-метокси-4-метилбензамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-метилпропил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропилпирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(1,1-Диметилэтил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-(2-метоксиэтил)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-(4-морфолинилкарбонил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]бензамид;

N-Циклогексил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1R)-1-фенилэтил] пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1S)-1-фенилэтил] пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(4-Фторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-[(2-метоксифенил)метил]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(4-пиридинилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[2-(4-пиридинил)этил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[2-(4-морфолинил)этил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(1R,2S)-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(1S,2R)-2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-[[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]карбонил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]бензамид;

N-Циклопропил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Циклопентил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[2-(4-Фторфенил)этил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(Циклогексилметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(тетрагидро-2-фуранил)метил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2-1Н-Индол-3-илэтил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Бутил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(Циклопропилметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-метилбутил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2-Фуранилметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-тиенилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-феноксиэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-метил циклогексил) пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N,5-диметилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2-Фторэтил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5,7-диметил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(4-Фторфенил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-(2-метоксифенил)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-[(3-метоксифенил)метил]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-Н-[3-(трифторметил) фенил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(2,6-Дихлорфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(1S)-1-Циано-2-фенилэтил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-фенилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-(1-пирролидинилкарбонил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил]амино]бензамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(2-пиридинилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(фенилметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(4-метил-2-тиазолил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1R)-1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1S)-1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(3-Фторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[1-(4-Фторфенил)этил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-[(2,4-Дифторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; и

N-[(2,6-Дифторфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[[(4-Цианофенил)амино]карбонил]-2-метилфенил]амино]-N-этил-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[[(4-Цианофенил)амино]карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[(1S)-1-фенилэтил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[[[(4-Цианофенил)амино]карбонил]амино]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

или (ii) его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

18. Соединение по п.7, выбираемое из группы, включающей

N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло [2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропил пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-фенилэтил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; и

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; и его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение формулы (II)

,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₃ обозначает метил или CF ₃;

R₅ обозначает водород;

Y обозначает -C(=O)NR₂₃-, -NR ₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR ₂₃SO₂- или -SO₂ NH₂-;

R₁₈ и R₂₃ выбирают из водорода, алкила, алкокси, арила и арила, имеющего в качестве заместителей от одной до трех групп R₁₉, но в тех случаях, когда Y обозначает -NR₂₃SO₂-, R ₁₈ обозначает С_1-4алкил или арил, необязательно имеющий в качестве заместителей от одной до трех групп R₁₉;

Х выбирают из -ОС(=О)-, -CO₂-, -NR₁₀SO ₂-, -C(=O)NR₁₀;

R ₁ обозначает водород;

R₂ обозначает алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероцикло, замещенный гетероцикло;

R₆ обозначает водород;

R₁₃ и R₁₉ при их наличии в каждом случае независимо выбирают из группы: алкил, галоген, трифторметил, циано;

и n обозначает 0,1 или 2.

20. Соединение по п.19 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где R₁₈ обозначает алкокси, арил или арил с группой R₁₉ в качестве заместителя;

R₁ и R ₁₀ обозначают водород; и

R₁₃ обозначает низший алкил, галоген, трифторметил, циано.

21. Соединение по п.20 формулы

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат,

где R₂ обозначает линейный или разветвленный С_2-6алкил или необязательно замещенный бензил, a R_13a и R_13b выбирают из водорода, С_1-4алкила, гидрокси, галогена, циано и трифторметила.

22. Соединение по п.20, которое представляет собой N-Этил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, представляющую собой метансульфонат этого соединения.

23. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-(1-метилэтил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

24. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-пропилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

25. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-фенилэтил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

26. Соединение по п.20, которое представляет собой 4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-N-[1-метилпропил]пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования р38 киназ, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

28. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования р38 киназ, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по п.20 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

29. Способ лечения воспалительного нарушения, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении больному фармацевтической композиции по п.28.

30. Способ по п.30, в котором воспалительное нарушение выбирают из группы: астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническая закупорка легких, хроническое воспаление легких, диабет, воспалительное заболевание кишечника, остеопороз, псориаз, гомологичная болезнь, атеросклероз и артрит, включая ревматоидный артрит, псориатический артрит, травматический артрит, артрит при коревой краснухе, подагрический артрит и остеоартрит.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.