6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]-пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пирролы), 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-альфа]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1н-пиррол), проявляющий анальгетическую активность и способ их получения
Классы МПК: | C07D487/10 спиро-конденсированные системы A61K31/4747 спироконденсированные A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
Автор(ы): | Аникина Лада Владимировна (RU), Рачева Надежда Львовна (RU), Масливец Андрей Николаевич (RU), Шкляев Юрий Владимирович (RU) |
Патентообладатель(и): | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2006-10-06 публикация патента:
10.02.2008 |
Изобретение относится к области органической химии. Описываются 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо [f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-7Н-пирролы) и 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол), проявляющий анальгетическую активность, являющиеся замещенными 13-аза-аналоги стероидов и способ их получения.
Ar=С6Н5 (а), С6Н4OMe-n (б), С6Н4Br-n (в). Технический результат: разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пирролов), являющихся 13-азагонанами - гетероциклическими аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы, среди которых соединение 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол) проявляет анальгетическую активность. Предлагаемая реакция является новым подходом к синтезу гетероциклических аналогов стероидов. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула изобретения
1. 6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пирролы) - 13-аза-аналоги стероидов общая формула
где Ar=С6Н 5 (а), С6ОМе-n (б), С 6Н4Br-n (в),
2. 6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол) формулы
проявляющий анальгетическую активность.
3. Способ получения 6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо-[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пирролов) формулы III а-в
где Ar=С6Н 5 (IIIa), С6Н4 ОМе-n (IIIб), С6Н4 Br-n (IIIв), отличающийся тем, что 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-c] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы формула 1а-в
где Ar=С6Н 5 (Ia), С6Н4 OMe-n (Iб), С6Н4Br-n (Iв), подвергают взаимодействию с 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолином формула II
в среде инертного апротонного растворителя при температуре 79-80°С, с последующим выделением целевых продуктов.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют абсолютный бензол.
Описание изобретения к патенту
Область техники
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу синтеза индивидуальных соединений класса бензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-пирролов, а именно 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пирролов)-13-азагонанов, являющимися замещенными 13-аза-аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы.
Уровень техники
Известны структурные аналоги заявленных соединений - тиопирано[3,4:5,6]пиридо[2,1-а]изохинолины (I, II), которые являются замещенными 8-аза-16-тиааналогами стероидов, получаемые взаимодействием 3,4-дигидроизохинолинов с 3-ацетил-6,6-диметилтиопиран-2,4-дионом (Журнал органической химии. 2001. Т.37. Вып.2. С. 306). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:
К недостаткам данного способа относится невозможность получения 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пирролов)-13-азагонанов. Структурные аналоги не обладают анальгетической активностью.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пирролов)-13-азагонанов, являющихся замещенными 13-аза-аналогами стероидов, содержащими спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы.
Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолином, взятыми в соотношении 1:1, в инертном апротонном растворителе по схеме:
Ar=C6H 5 (Ia, IIIa), C6H 4OMe-n (Iб, IIIб), C6H 4Br-n (Iв, IIIв)
Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол.
Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пирролов), имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол)(III а).
К раствору 1 ммоль 2,4-дигидро-3-бензоил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолина, кипятили при температуре 79°С в течении 4 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 90%, т.пл. 209-211°С (из этилацетата).
Соединение (III а) С34 Н26N2O 5.
Найдено, %: С 75.26; Н 4.83; N 5.16.
Вычислено, %: С 75.25; Н 4.84; N 5.15.
Пример 2. 6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2-(4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-3-n-метоксибензоил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол) (III б).
К раствору 1 ммоль 2,4-дигидро-3-п-метоксибензоил-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолина, кипятили при температуре 79°С в течение 4 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 93%, т.пл. 235-237°С (из этилацетата).
Соединение (III б) С35 Н28N2O 6.
Найдено, %: С 73.41; Н 4.93; N 4.89.
Вычислено, %: С 73.40; Н 4.94; N 4.88.
Пример 3. 6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-n-бромбензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксфенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол) (III в).
К раствору 1 ммоль 3-п-бромфенил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона в 2 мл абсолютного бензола добавили 1 ммоль 2,2,4-триметил-1,2-дигидробензо[f]изохинолина, кипятили при температуре 80°С в течение 4 минут, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 89%, т.пл. 216-218°С (из этилацетата).
Соединение (III в) C34 H25BrN2O 5.
Найдено, %: С 65.71; Н 4.05; BrN 4.51.
Вычислено, %: С 65.70; Н 4.06; BrN 4.50.
Соединения (III а-в) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, легкорастворимые в ДМСО и ДМФА, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде и алканах, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчивы при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектрах соединений (III а-в), снятых в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН в виде широкой полосы в области 3200-3280 см-1, двух лактамных карбонильных групп в виде одного или двух пиков в области 1692-1706 см -1, ароильной карбонильной группы в области 1625-1645 см -1.
В спектрах ЯМР 1Н растворов соединений (IIIa-в) в ДМСО-d6 кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют два синглета метальных групп изохинолинового фрагмента в области 1.46-1.58 м.д., дублет дублетов диастереотопных протонов метиленовой группы изохинолинового фрагмента в области 2.99-3.33 м.д., расщепленных вследствие соседства с хиральным центром, синглет винильного протона в области 5.81-5.83 м.д., синглет протона фенольной группы ОН в области 9.65-9.67 м.д., уширенный синглет протона енольной группы ОН в области 12.02-12.46 м.д.
Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-a]изохинолин-9-спиро-2-(3-ароил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро- 1H-пирролы)-13-азагонаны, являющиеся замещенными 13-аза-аналогами стероидов, содержащие спиро-гетероциклический заместитель в положении 16 тетрациклической системы, практически с количественными выходами. Описанный способ можно использовать как новый подход к синтезу замещенных 13-аза-аналогов стероидов.
Пример 4.
Исследование анальгетической активности 6,6-диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррола) проводили методом «горячей пластинки» и методом «уксусных корчей», в соответствии с методиками [«горячая пластинка» - Eddi N.B., Leimbach D. Studies of anastetics. J. Pharmacol. Exp.Ther., 1953, 107 (3). Р.385-393; «уксусные корчи» - Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening. Fed. Proc., 1959,18(1). P.412].
Анальгетическая активность вышеописанного соединения изучалась методом «горячей пластинки», для чего соединение вводили мышам массой 20-22 г в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно, препарат сравнения - анальгин в дозе ЕД50 93 мг/кг. Определяли латентный период наступления оборонительного рефлекса облизывания задней лапы при помещении мыши на металлическую пластинку, нагретую до 55°С.
Таблица 1 | ||||
Изучение анальгетической активности методом «горячей пластинки» | ||||
Соединения | Время наступления оборонительного рефлекса, с | |||
Исходное | Через 30 минут | Через 60 минут | Через 120 минут | |
6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол) | 8,33±0,84 | 9,83±1,70 | 9,83±0,79 | 12,17±1,01* |
Анальгин | 10,67±1,28 | 24,42±4,14* | 26,75±5,20* | 27,17±5,03* |
Контроль | 10,08±1,25 | 10,75±1,40 | 12,08±1,29 | 12,67±1,08 |
* - р |
Анальгетическая активность вышеописанного соединения изучалась методом «уксусных корчей». Соединение вводили мышам массой 20-22 г в дозе 50 мг/кг перорально, анальгин в дозе ЕД 50 55 мг/кг. Раздражающий агент - 0,75% уксусная кислота в дозе 0,25 мг на 10 г мыши вводили внутрибрюшинно через 1 час после введения соединения. Определяли количество корчей в течение 10 минут.
Таблица 2 Изучение анальгетической активности методом «уксусных корчей» | ||
Соединения | Количество корчей | Торможение, в % |
6,6-Диметил-8-оксо-5,6,8,9-тетрагидробензо[f]пирроло[2,1-а]изохинолин-9-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол) | 3,67±0,84 | 71 |
Контроль | 12,83±0,79 | - |
Анальгин | 9,00±4,59* | 59 |
Контроль | 22,17±3,36 | - |
* - р |
Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1 и 2), что вышеописанное соединение проявляет центральное анальгетическое действие на 2 часа после введения в тесте «горячей пластинки», и более выраженный анальгетический эффект в тесте «уксусные корчи», следовательно оно может найти применение в практической медицине.
Класс C07D487/10 спиро-конденсированные системы
Класс A61K31/4747 спироконденсированные
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)