способы получения o-дезметилвенлафаксина

Формула изобретения

1. Способ получения O-дезметилвенлафаксина, который включает деметилирование венлафаксина анионом тиолата высокомолекулярного алкана, арилалкила или арена в спиртовом или простом эфирном растворителе или их смеси.

2. Способ по п.1, который проводят в спирте, этиленгликоле, простом эфире этиленгликоля или их смеси.

3. Способ по п.1, где растворителем является моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля или полиэтиленгликоль.

4. Способ по п.1, где растворителем является полиэтиленгликоль 400.

5. Способ по любому из пп.1-4, где реакцию проводят при от около 150 до около 220°С.

6. Способ по любому из пп.1-4, где реакцию проводят при от около 170 до около 220°С.

7. Способ по любому из пп.1-4, где реакцию проводят при от около 180 до около 200°С.

8. Способ по любому из пп.1-4, где реакцию проводят от около 2 до около 5 ч.

9. Способ по любому из пп.1-4, где анион тиолата является анионом тиолата линейного или разветвленного алкана, содержащего от 8 до 20 атомов углерода.

10. Способ по п.9, где анион тиолата алкана является додекантиолатом.

11. Способ по любому из пп.1-4, где тиолом является анион тиолата арена, содержащего от 6 до 10 атомов углерода.

12. Способ по п.11, где анионом тиолата арена является тиолат бензола.

13. Способ по любому из пп.1-4 или 12, где анион тиолата получают в присутствии алкоксида.

14. Способ по п.13, где алкоксидом является метоксид.

15. Способ по любому из пп.1-4, 12 или 14, который проводят при стехиометрическом избытке тиолат:венлафаксин вплоть до около 3,0:1.

16. Способ по любому из пп.1-4, 12 или 14, где молярное отношение тиолат:венлафаксин составляет от около 1,15:1 до около 2,5:1.

17. Способ по любому из пп.1-4, 12 или 14, дополнительно предусматривающий нейтрализацию продукта до изоэлектрической точки в присутствии спирта, содержащего алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с от 1 до 6 атомами углерода.

18. Способ по п.17, где спиртом является изопропанол.

19. Способ по п.18, где реакционную смесь охлаждают до температуры от около 65 до около 75°С перед прибавлением спирта.

20. Способ по п.18, где изоэлектрическая точка лежит в интервале рН от около 9,5 до около 10.

21. Способ получения O-дезметилвенлафаксина, который включает стадии деметилирования венлафаксина додецилтиолатом и полиэтиленгликолем 400 в присутствии метилата натрия в метаноле при от около 180 до около 200°С в течение от около 2 до около 5 ч и нейтрализации продукта до около рН 9,5 в присутствии изопропанола.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способам получения О-дзметилвенлафаксина.

Предпосылки создания изобретения

О-дезметилвенлафаксин является основным метаболитом венлафаксина. Способы получения О-дезметилвенлафаксина описаны в патенте U.S. № 4535186. Указанный способ использует бензильные блокирующие группы, что приводит к относительно низкому превращению.

Способ получения О-дезметилвенлафлаксина описан также в патенте WO 00/59851, в котором венлафаксин вводили в реакцию с дифенилфосфидом в ТГФ (образованным добавлением н-бутиллития в ТГФ к дифенилфосфину в ТГФ при температуре ниже 0°С) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Описанный выход составлял 73,8%. Кроме того, способ включал стадию экстракции с большими объемами растворителя.

Данное изобретение предлагает способ получения О-дзметилвенлафаксина, эффективный с точки зрения как времени, так и материала.

Описание изобретения

В соответствии с данным изобретением предложен способ получения О-дезметилвенлафаксина, включающий стадии деметилирования соединения формулы I с образованием соединения формулы II, как показано на схеме I.

Как показано на схеме I, исходное вещество, венлафаксин (формула I), деметилируют. Венлафаксин может быть получен в соответствии со способами, известными в уровне техники, такими, как описанные в патенте U.S. № 4535186.

В соответствии с данным изобретением деметилирование осуществляют с применением аниона тиолата высокомолекулярного алкана, арена или арилалкила, такого как анионы тиалата алкана с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 8 до 20 атомов углерода, анионы тиалата моно- или бициклического арена, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, или анионы тиалата моно- или бициклического арилалкила, содержащего от 7 до 12 атомов углерода, в присутствии протонного или апротонного растворителя. Для образования аниона тиолата необязательно может присутствовать основание, такое как алкоксид, содержащий прямую или разветвленную алкильную группу с от 1 до 6 атомами углерода.

Предпочтительно алифатический тиол содержит от 10 до 20 атомов углерода и наиболее предпочтительно алифатическим тиолом является додекантиол. Ароматическим тиолом предпочтительно является бензолтиол. Анионом арилалкилтиолата предпочтительно является -толуолтиол или нафтилметантиол.

В случае присутствия, алкоксид предпочтительно является низшим алкоксидом, например с от 1 до 6 атомами углерода (например, метоксид, этоксид и подобные), таким как метоксид натрия (метилат натрия, метанолят натрия).

Растворителем предпочтительно является гидроксильный или простой эфирный растворитель или их смесь и более предпочтительно спирт, этиленгликоль или простой эфир этиленгликоля. Простые эфиры этиленгликоля включают, но не ограничиваются ими, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля и полиэтиленгликоль. Предпочтительно растворитель является инертным, полярным, высококипящим простым эфиром этиленгликоля, таким как полиэтиленгликоль, и наиболее предпочтительно ПЭГ 400 (полиэтиленгликоль с молекулярной массой в интервале примерно 380-420).

Реакцию ведут при температуре от около 150°С до около 220°С, более предпочтительно от около 170°С до около 220°С и наиболее предпочтительно от около 180°С до около 200°С. Обычно реакцию проводят до тех пор, пока, идеально, остается не более 1% венлафаксина. В некоторых аспектах изобретения реакцию заканчивают за от около 2 часов до около 5 часов и более предпочтительно за от около 2 часов до около 3,5 часов.

Анион тиолата может быть получен отдельно или in situ. В некоторых предпочтительных выполнениях данного изобретения основание венлафаксина растворяют в полиэтиленгликоле 400, содержащем додекантиол и метилат натрия в виде раствора в метаноле, при повышении температуры до от около 180°С до около 200°С при перемешивании в течение от около 2 до около 3,5 часов. В других предпочтительных выполнениях данного изобретения основание венлафаксин растворяют в полиэтиленгликоле, содержащем додекантиолат и перемешивают от около 2 до около 3,5 часов при температуре от около 180°С до около 200°С при перемешивании.

Обычно процесс может быть проведен при молярном избытке тиолата, предпочтительно молярное отношение тиолата к венлафаксину составляет до 3,0:1, например, в интервале от около 1,05:1 до около 2,8:1, предпочтительно от около 1,15:1 до около 2,5:1.

После этого реакционная смесь может быть охлаждена до температур от около 65°С до около 75°С и в качестве разбавителя может быть добавлен спирт перед нейтрализацией до изоэлектрической точки (от около рН 9,5 до около рН 10,0) соответствующим агентом нейтрализации, таким как соляная кислота. Спиртовая среда может также помочь в кристаллизации продукта, как только нейтрализация инициирована.

Предпочтительно спирт содержит прямую или разветвленную алкильную группу с от 1 до 6 атомами углерода, такой как метанол, этанол, изопропанол, бутанол и подобные и их смеси. В некоторых предпочтительных вариантах изобретения спирт является изопропанолом.

Выходы данного изобретения составляют более примерно 75% и обычно от примерно 85% до более 90%.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1

Додекантиол (122 ), венлафаксин (111 ), метанольный раствор метанолята натрия (30%, 90 г) и ПЭГ 400 нагревают до 190°С. Метанол отгоняют и раствор перемешивают 2 ч при 190°С. Затем температуру снижают, добавляют 2-пропанол (450 ) и доводят рН до 9,5 водной HCl. Осадок собирают фильтрованием с отсасыванием и фильтровальную лепешку промывают 2-пропанолом, толуолом, 2-пропанолом и водой. Влажный О-дезметилвенлафаксин сушат в вакууме.

Выход: 87 г.

¹Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200 МГц, ДМСО-d₆) 9,11 (с, ушир., 1H; OH), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, ушир., 1H; OH), 3,00 (дд, J=12,3 и 8,5, 1H), 2,73 (дд, J=8,5 и 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 и 6,3, 1H), 2,15 (с, 6H, 2 × Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан).

Пример 2

Венлафаксин (5,6 г) и натриевую соль тиофенола (6,9 г) загружают в ПЭГ 400 (25 г). Реакционную смесь нагревают при 160°С 5 ч. Затем температуру снижают и добавляют воду (60 г). Доводят рН до 3,5 Н ₃РО₄. Побочный органический продукт удаляют экстракцией гептаном (25 г). Затем рН водного слоя доводят до 9,5 водным аммиаком. Осадок собирают фильтрованием с отсасыванием, ресуспендируют в воде (100 ), отделяют фильтрованием с отсасыванием и сушат в вакууме.

Выход: 1 г.

¹ Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200 МГц, ДМСО-d₆ ) 9,11 (с, ушир., 1H; OH), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, ушир., 1H; OH), 3,00 (дд, J=12,3 и 8,5, 1H), 2,73 (дд, J=8,5 и 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 и 6,3, 1H), 2,15 (с, 6H, 2 × Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан).

Пример 3

Додекантиол (69 г), венлафаксин (55 г) и этанольный раствор этанолята натрия (21%, 82 г) загружают в автоклав. Температуру повышают до 150°С и реакционную смесь перемешивают 2 дня. Затем температуру снижают и раствор фильтруют. Водным хлористым водородом доводят рН фильтрата до 9,5. Кристаллы собирают фильтрованием с отсасыванием. Фильтровальную лепешку промывают этанолом и сушат в вакууме.

Выход: 42 г.

¹Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200 МГц, ДМСО-d₆) 9,11 (с, ушир., 1H; OH), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, ушир., 1H; OH), 3,00 (дд, J=12,3 и 8,5, 1H), 2,73 (дд, J=8,5 и 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 и 6,3, 1H), 2,15 (с, 6H, 2 × Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан).

Пример 4

Стадия а - образование реагента додекантиолата натрия.

Додекантиол (246 г) и метилат натрия в метаноле 30% (216 г) загружают в роторный испаритель. Включают вакуум и растворитель полностью удаляют при температуре бани до 90°С. Оставшийся додекантиолат натрия (272 г) используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия b - деметилирование

Смесь додекантиолата натрия (272 г), венлафаксина (256 г) и ПЭГ 400 (185 г) перемешивают 3 ч при 190°С. Затем температуру снижают, добавляют 2-пропанол (915 г) и доводят рН до 9,5 водной HCl. Осадок собирают фильтрованием с отсасыванием и фильтровальную лепешку промывают 2-пропанолом и водой. Влажный О-дезметилвенлафаксин сушат в вакууме. Выход: 200 г.

¹Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200 МГц, ДМСО-d ₆) 9,11 (с, ушир., 1H; OH), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, ушир., 1Н; OH), 3,00 (дд, J=12,3 и 8,5, 1H), 2,73 (дд, J=8,5 и 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 и 6,3, 1H), 2,15 (с, 6H, 2 × Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан).