соединения триазоло(4,5-d)пиримидина, фармацевтические композиции на их основе и способ лечения, способ их получения и промежуточные соединения

Формула изобретения

1. Соединения триазоло[4,5-d]пиримидина общей формулы I

где R¹ обозначает неразветвленный С_3-5алкил, необязательно замещенный одним или большим числом атомов галогена;

R² обозначает фенильную группу, необязательно замещенную одним или большим числом атомов фтора;

R³ и R⁴ являются оба гидроксигруппами;

R обозначает ХОН, где Х обозначает CH₂ , OCH₂CH₂ или связь;

или их фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или сольват такой соли,

при условии, что:

когда X обозначает СН₂ или связь, R¹ не может быть пропилом,

когда Х обозначает СН ₂ и R¹ обозначает СН ₂СН₂CF₃, бутил или пентил, фенильная группа на R² должна быть замещена фтором,

когда Х обозначает ОСН ₂СН₂ и R¹ - пропил, фенильная группа на R² должна быть замещена фтором.

2. Соединение по п.1, в котором R ¹ обозначает 3,3,3-трифторпропил, неразветвленный бутил или неразветвленный пропил.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R² обозначает фенил или 4-фторфенил или 3,4-дифторфенил.

4. Соединение по любому одному из пп.1-3, в котором R обозначает СН₂OH или ОСН₂СН₂OH.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой:

[1R-[1 ,2а,3 (1R*,2S*),5 ]]-3-[7-[[2-(4-фторфенил)-циклопропил]амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-циклопентан-1,2-диол;

[1R-[1 ,2 ,3 (1R*,2S*),5 ]]-3-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропил]амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)циклопентан-1,2-диол;

[1S-(1 ,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]]-3-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол;

[1R-[1 ,2 ,3 (1R*,2S*),5 ]]-3-[5-(бутилтио)-7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]-пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиметил)-циклопентан-1,2-диол;

[1S-[1 ,2 ,3 ,4 (1S*,2R*)]]-4-[5-(бутилтио)-7-[[2-(4-фторфенил)циклопропил]амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-циклопентан-1,2,3-триол;

[1S-(1 ,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]-3-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)-циклопропил]амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол;

[1S-[1 ,2 ,3 ,5 (1S*,2R*)]]-3-(2-гидроксиэтокси)-5-[7-(2-фенилциклопропил)амино]-5-[(3,3,3-трифторпропил)тио]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-циклопентан-1,2-диол;

[1S-[1 ,2 ,3 ,4 (1S*,2R*)]]-4-[5-(бутилтио)-7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]циклопентан-1,2,3-триол;

[1S-[1 ,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]]-3-[5-(бутилтио)-7-[(2-фенилциклопропил)амино]-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол; где алкильные группы являются неразветвленными;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты, или сольваты таких солей.

6. [1S-[1 ,2 ,3 (1S*,2R*),5 ]]-3-[7-[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил)амино]-5-(н-пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)-циклопентан-1,2-диол.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической/агонистической активностью в отношении Р_2T рецептора, включающая соединение по любому одному из пп.1-6 в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем, адъювантом и/или носителем.

8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому одному из пп.1-6, предназначенная для лечения или профилактики инфаркта миокарда, кровоизлияния тромботической природы, преходящего нарушения мозгового кровообращения и/или болезней периферических сосудов или предотвращения роста или распространения опухоли.

9. Соединение по любому одному из пп.1-6, предназначенное для лечения или профилактики инфаркта миокарда, кровоизлияния тромботической природы, преходящего нарушения мозгового кровообращения и/или болезней периферических сосудов или предотвращения роста или распространения опухоли.

10. Соединение по любому одному из пп.1-6 в качестве активного ингредиента при производстве лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики инфаркта миокарда, кровоизлияния тромботической природы, преходящего нарушения мозгового кровообращения и/или болезней периферических сосудов или предотвращения роста или распространения опухоли.

11. Способ лечения или профилактики нарушений, опосредованных Р _2T рецептором, выбранных из инфаркта миокарда, кровоизлияния тромботической природы, преходящего нарушения мозгового кровообращения и/или болезней периферических сосудов или предотвращения роста или распространения опухоли, который включает введение субъекту, страдающему от такого нарушения или восприимчивому к такому состоянию, терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-6.

12. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором соединение формулы (II):

где R и R¹ определены в п.1 и L обозначает уходящую группу,

подвергают взаимодействию с [R-(R*,R*)-2,3-дигидроксибутандиоатом (1:1) соединения формулы (III):

где R² определен в п.1,

в присутствии основания в инертном растворителе при температуре окружающей среды.

13. Соединение формулы (II):

где R и R¹ определены в п.1 и L обозначает уходящую группу.

14. Соединение формулы (V):

где R¹ и R определены в п.1 и L представляет уходящую группу.

Приоритет по пунктам:

04.12.1998 по пп.1-4, 6-14;

09.04.1999 по п.5.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.