комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент

Формула изобретения

1. Применение комбинации, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из золедроновой кислоты или летрозола, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или любого их гидрата, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания.

2. Применение по п.1, где соединение (а) применяют в форме его монометансульфонатной соли.

3. Применение по п.1, где комбинация является комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

4. Применение по одному из пп.1-3, где химиотерапевтическим агентом является золедроновая кислота для паллиативного лечения болезненных костных метастазов.

5. Упаковка, включающая (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из золедроновой кислоты или летрозола, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или любого их гидрата, вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу лечения теплокровных млекопитающих, особенно человека, с пролиферативным заболеванием или острым либо хроническим отторжением трансплантата, включающему введение млекопитающему комбинации, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов, особенно тех, которые определены в контексте, и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата; к комбинации, включающей вещества (а) и (б), как сформулировано выше, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, в частности для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания, особенно солидной опухоли; к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию; к применению такой комбинации при получении лекарственного средства для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания; и к торговой упаковке или продукту, включающему такую комбинацию.

Неожиданно было обнаружено, что противоопухолевый эффект, т.е. в особенности задержка прогрессирования или лечение пролиферативного заболевания, в частности лечение опухоли, которая устойчива к другим химиотерапевтическим средствам, известным как противоопухолевые агенты, и/или эффект при лечении острого или хронического отторжения трансплантата комбинацией, как сформулировано в контексте, сильнее эффектов, которые могут быть достигнуты с любым типом одного компонента комбинации в отдельности, т.е. сильнее, чем эффекты монотерапии, использующей только один компонент комбинации (а) и (б), как сформулировано в контексте.

Следовательно, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного млекопитающего с пролиферативным заболеванием и/или острым либо хроническим отторжением трансплантата, включающему введение млекопитающему комбинации, которая содержит (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил)-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, в количестве, которое совместно терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания или острого либо хронического отторжения трансплантата и в котором соединения могут также присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, где активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель; для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Термин "комбинированный препарат", как он использован в контексте, в основном означает "набор компонентов" в том смысле, что входящие в комбинацию компоненты (а) и (б), как они определены выше, могут дозироваться независимо или путем применения различных заданных комбинаций с различными количествами компонентов (а) и (б), т.е. одновременно или в различные временные точки. Затем доли набора компонентов могут быть, например, введены одновременно или хронологически дифференцированно, т.е. в различные временные точки и с равными или разными интервалами времени для любой доли набора компонентов. Весьма предпочтительно, когда интервалы времени выбираются так, чтобы воздействие на подвергающееся лечению заболевание при комбинированном применении компонентов было сильнее, чем воздействие, которое могло быть достигнуто при применении только одного из входящих в комбинацию компонентов (а) и (б). Соотношение общих количеств компонента (а) и компонента (б) комбинации, которое должно быть введено в комбинированном препарате, может меняться, например, чтобы удовлетворить потребности подвергаемой лечению группы пациентов или одного пациента, отличающиеся потребности которого могут объясняться особым заболеванием, возрастом, полом, массой тела и т.д. Предпочтительно имеется, по меньшей мере, один полезный эффект, например взаимное усиление воздействия компонентов (а) и (б) комбинации, в частности синергизм, например эффект больше, чем аддитивный, дополнительные полезные воздействия, меньше побочных эффектов, объединенный терапевтический эффект при неэффективной дозе одного или обоих компонентов (а) и (б) комбинации, и весьма предпочтительно наличие выраженного синергизма компонентов (а) и (б) комбинации.

Термин "задержка прогрессирования", как он использован в контексте, означает введение комбинации пациентам, находящимся на предшествующей стадии или в ранней фазе заболевания, подлежащего лечению, пациентам, у которых диагностирована предшествующая форма соответствующего заболевания, или пациентам, которые находятся в состоянии, обусловленным, например, лекарственным лечением или в состоянии, являющимся результатом травмы, при которой очевидно, что будет развиваться соответствующее заболевание.

Термин "солидная опухоль" в основном означает рак молочной железы, рак ободочной кишки и, как правило, желудочно-кишечного тракта, рак легкого, в частности мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочеполовой системы, например, рак шейки матки, матки, яичников, яичек, предстательной железы или мочевого пузыря; болезнь Ходжкина или саркому Капоши. Комбинации по настоящему изобретению подавляют рост "жидких" опухолей и особенно солидных опухолей. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной применяемой комбинации можно получить уменьшение объема опухоли. Комбинации, раскрываемые в контексте, пригодны также для профилактики распространения метастазов опухолей и роста или развития микрометастазов. Комбинации, раскрываемые в контексте, пригодны для лечения пациентов с плохим прогнозом, например с таким плохим прогнозом, как у пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого.

Будет понятно, что ссылки на соответствующие компоненты (а) и (б) комбинации подразумевают также фармацевтически приемлемые соли. Если эти компоненты (а) и (б) комбинации имеют, например, по меньшей мере, один основный центр, они могут образовать кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли могут также образоваться при наличии, если необходимо, дополнительно присутствующего основного центра. Компоненты (а) и (б) комбинации, содержащие кислотную группу (например, СООН), могут также образовать соли с основаниями. Компоненты (а) и (б) комбинации или их фармацевтически приемлемая соль могут также применяться в форме гидрата или включать другие растворители, используемые для кристаллизации. N-{5-[4-(4-Метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин, т.е. компонент (а) комбинации, предпочтительно применяют по настоящему изобретению в форме его мономезилатной соли (STI571).

Компонент (а) комбинации может быть получен и введен, как описано в заявке WO 99/03854, в частности мономезилатная соль N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина может быть образована, как описано в примерах 4 и 6 заявки WO 99/03854.

Термин "противоопухолевые агенты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, активные в отношении микротрубочек агенты, алкилирующие агенты, противоопухолевые антиметаболиты, соединения платины, соединения, понижающие активность протеинкиназы, и, кроме того, соединения, препятствующие росту кровеносных сосудов, агонисты гонадорелина, антиандрогены, бифосфонаты и трастузумаб.

Термин "ингибиторы ароматазы", как он использован в контексте, относится к соединениям, которые ингибируют продукцию эстрогенов, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Термин включает, но без ограничения, стероиды, особенно икземестан и форместан и, в частности, нестероиды, особенно аминоглутетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и весьма особенно летрозол. Икземестан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аромасин . Форместан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой лентарон . Фадразол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой афема . Анастрозол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой аримидекс . Летрозол может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фемара или фемар . Летрозол подробно описан в ЕР 0236940, опубликованном 16 сентября 1987 г., а также в патенте US 4978672, опубликованном 18 декабря 1990 г., и JP 2018112, все на имя заявителя. Аминоглутетимид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ориметен .

Комбинация по изобретению, включающая противоопухолевый агент, который является ингибитором ароматазы, особенно полезна для лечения положительных по рецепторам гормонов опухолей молочной железы.

Термин "антиэстрогены", как он использован в контексте, относится к соединениям, которые противодействуют эффекту эстрогенов на уровне эстрогеновых рецепторов. Термин включает, но без ограничения, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой нолвадекс . Гидрохлорид ралоксифена может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой эвиста . Фулвестрант может иметь такой состав, как раскрываемый в патенте US 4659516, или может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фаслодекс .

Термин "ингибиторы топоизомеразы I", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный камптотециновый конъюгат PNU-166148 (соединение А1 в заявке WO 99/17804). Иринотекан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой камптосар . Топотекан может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гикамтин .

Термин "ингибиторы топоизомеразы II", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, антрапиклины - доксорубицин (включая липосомальную лекарственную форму, например, силикс ), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны - митоксантрон и лосоксантрон и подофиллотоксины - этопозид и тенипозид. Этопозид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой этопофос . Тенипозид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой ВМ 26-бристол . Доксорубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой адрибластин . Эпирубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фарморубицин . Идарубицин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой заведос . Митоксантрон может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой новантрон .

Термин "активные в отношении микротрубочек агенты" относится к агентам, стабилизирующим микротрубочки и дестабилизирующим микротрубочки, включая, но без ограничения, таксаны - паклитаксел и доцетаксел, алкалоиды винка, например винбластин, особенно сульфат винбластина, винкристин, особенно сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолид и эпотилоны. Паклитаксел (таксол является природным продуктом с противоопухолевой активностью. Таксол получают полусинтетическим способом из Taxus baccata. Химическое название паклитаксела 5 -20-эпокси-1,2 -4,7 -10 -13 -гексагидротакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином. Доцетаксел может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой таксотер . Винбластин-сульфат может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой винбластин R.P. . Винкристин-сульфат может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой фармистин . Дискодермолид может быть получен, например, как описано в патенте US 5010099.

Термин "алкилирующие агенты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид и мелфалан. Циклофосфамид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой циклостин . Ифосфамид может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой голоксан .

Термин "противоопухолевые антиметаболиты" включает, но без ограничения, 5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин, метотрексат и эдатрексат. Капецитабин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой кселода . Гемцитабин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой гемзар .

Термин "соединения платины", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин. Карбоплатин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой карбоплат . Оксалиплатин может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой элоксатин .

Термин "соединения, понижающие активность протеинкиназы и, кроме того, соединения, препятствующие росту кровеносных сосудов", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, соединения, понижающие активность эпидермального фактора роста (EGF), фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) и/или протеинкиназы С, и соединения, препятствующие развитию кровеносных сосудов, проявляющие свою активность по другому механизму.

Соединениями, которые понижают активность VEGF, в основном являются соединения, которые ингибируют тирозинкиназную активность рецептора VEGF, соединения, которые ингибируют рецептор VEGF, и соединения, связывающиеся с VEGF, и, в частности, те соединения, белки и моноклональные антитела, которые в общем виде и конкретно раскрыты в WO 00/27819 и ЕР 0769947; те, которые описаны М. Prewett и др.. Cancer Research 59. (1999) 5209-5218, F. Yuan и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т. 93, стр.14765-14770, декабрь 1996 г., Z. Zhu и др. Cancer Res, 58, 1998, 3209-3214 и J. Mordenti и др., Toxicologic Pathology, т. 27, №1, стр.14-21, 1999; WO 00/37502 и WO 94/10202; ангиостатин , описанный O'Reilly и др.. Cell 79, 1994, 315-328; и эндостатин , описанный М. S. O'Reilly и др. Cell 88, 1997, 277-285; соединениями, которые понижают активность эпидермального фактора роста (EGF), в основном являются соединения, которые ингибируют тирозинкиназную активность рецептора EGF, соединения, которые ингибируют рецептор EGF, и соединения, связывающиеся с EGF, и, в частности, те соединения, которые в общем виде и конкретно раскрыты в WO 97/02266, ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и особенно WO 96/33980; соединениями, которые понижают активность протеинкиназы С, являются особенно те производные стауроспорина, которые раскрыты в ЕР 0296110 (фармацевтическая композиция, описанная в WO 00/48571), соединения, которые являются ингибиторами протеинкиназы С; в каждом случае, где цитирование заявок или научных публикаций дается, в частности, в пунктах формулы изобретения, касающихся соединения и конечных продуктов рабочих экспериментов, объекта конечных продуктов, фармацевтических композиций, и пункты формулы изобретения тем самым включены в настоящую заявку путем ссылки на данные публикации. Охвачены также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, которые там раскрываются. Соединения, применяемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях, раскрываемых в контексте, могут быть получены и введены, как соответственно описано в цитированных документах. Дополнительными соединениями, препятствующими развитию кровеносных сосудов, являются талидомид (таломид), SU 5416 и целекоксиб (целебрекс).

Термин "агонист гонадорелина", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина. Гозерилин раскрывается в патенте US 4100274 и может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой золадекс . Абареликс может быть разработан в лекарственной форме, например, как раскрыто в патенте US 5843901.

Термин "антиандрогены", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, бикалутамид (казодекс ), который может быть разработан в лекарственной форме, как раскрыто в патенте US 4636505.

Термин "бифосфонаты", как он использован в контексте, включает, но без ограничения, этридоновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту. Этридоновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой дидронел . Клодроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бонефос . Тилудроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой скелид . Памидроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой аредия . Алендроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой фосамакс . Ибандроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой бондранат . Ризедроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой актонель . Золедроновая кислота может быть введена, например, в той форме, в которой она продается, например, под торговой маркой зомета . Золедроновая кислота детально описана в ЕР 0275821, опубликованном 27 июля 1988 г., а также в US 4939130, выданном 3 июля 1990 г., и JP 2744238, все на имя заявителя. Термин "Золедроновая кислота" включает также ее фармакологически приемлемую соль или любой ее гидрат, такой, как безводная золедроновая кислота, моногидрат золедроновой кислоты, динатрийзелдронат, тринатрийзелдронат.

Трастузумаб может быть введен, например, в той форме, в которой он продается, например, под торговой маркой герцептин .

Термин "агенты, эффективные в лечении острого или хронического отторжения трансплантата", как он использован в контексте, включает макроциклический лактон, имеющий иммуносупрессивные свойства, например, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин (RAD), CCI779 или АВТ578; аскомицин, имеющий иммуносупрессивные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.д.; азатиоприн; лефлуномид; мизорибин; микофенольную кислоту; микофенолят-мофетил; аналог соматостатина, как октеотрид, ланреотид, вапреотид или SOM230, ингибитор кальцинурина, например, циклоспорин А или FK506; дезоксиспергуалин, его производное или его аналог, например, 15-DSG, агент, ускоряющий хоминг-эффект лимфоцитов, например, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, FTY720 или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно его гидрохлоридную соль, кортикостероиды, например преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон, моноклональные антитела к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40. CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD 150 (SLAM), OХ40, 4-1BB или к их лигандам, например, CD154, или к их антагонистам; другие иммуномодулирующие соединения, например рекомбинантная связывающая молекула, содержащая, по меньшей мере, часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по меньшей мере, внеклеточную часть CTLA4 или его мутант, соединенный с белковой последовательностью не CTLA4, например, CTLA4Ig (для примера обозначенный АТСС 68629), или его гомолог либо мутант, например, LEA29Y; ингибиторы адгезионных молекул, например, антагонисты LFA-1, антагонисты ICAM-1 или ICAM-3, антитела анти-LFA или анти-ICAM, антагонисты VCAM-4 или антагонисты VLA-4; или антихемокиновые антитела или антитела к антихемокиновым рецепторам, или низкомолекулярные антагонисты хемокиновых рецепторов, например, антитела анти-МСР-1.

Структуру активных агентов, идентифицированных кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, можно найти в действующем издании стандартного руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publication). Соответствующее их содержание этим включено путем цитирования.

Комбинация, которая включает (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) химиотерапевтический агент, выбираемый из противоопухолевых агентов и агентов, эффективных в лечении острого или хронического отторжения трансплантата, в которой активные ингредиенты в каждом случае присутствуют в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, будет упоминаться далее как комбинация по изобретению.

Природа пролиферативных заболеваний, подобных заболеваниям солидными опухолями, и острого или хронического отторжения трансплантата является многофакторной. При определенных обстоятельствах препараты с разными механизмами действия можно комбинировать. Однако только рассмотрение какой-либо комбинации препаратов, имеющих разный тип действия, необязательно приводит к комбинациям с полезными эффектами.

Тем более неожиданной является экспериментальная находка, что при введении in vivo комбинации по изобретению, особенно включающей противоопухолевый агент в качестве компонента (б) комбинации, приводит не только к положительному воздействию, в частности к синергическому терапевтическому эффекту, например, в отношении замедления, приостановки роста или реверсии новообразования либо большей продолжительности ответной реакции опухоли, но также в дальнейшем к неожиданным положительным воздействиям, например меньшему количеству побочных эффектов, улучшенному качеству жизни и сниженной смертности и заболеваемости по сравнению с применением монотерапии только одним из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в комбинации по изобретению, особенно при лечении опухоли, которая устойчива к другим химиотерапевтическим агентам, известным как противоопухолевые агенты. В частности, повышенное поглощение компонента (б) комбинации опухолевой тканью и опухолевыми клетками наблюдается при применении в комбинации с компонентом (а).

Дополнительное преимущество состоит в том, что можно применять более низкие дозы активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, что дозы в большинстве случаев необходимо не только уменьшать, но также и применять с меньшей частотой или можно применять для того, чтобы снизить проявление побочных эффектов. Это совпадает с желаниями и требованиями получающих лечение пациентов.

С помощью известных тест-моделей, особенно тех, которые описаны в контексте, можно показать, что комбинация по изобретению приводит к более эффективной задержке прогрессирования пролиферативного заболевания или к более успешному лечению пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата по сравнению с наблюдаемыми воздействиями одного компонента комбинации. Специалист в данной области вполне способен выбрать необходимую тест-модель, чтобы продемонстрировать ранее и впредь упоминаемые терапевтические показания и положительные воздействия. Фармакологическая активность комбинации по изобретению может быть, например, продемонстрирована в клиническом исследовании или в исследовательской методике, как, в частности, описано далее.

Соответствующие клинические исследования являются, например, нерандомизированными исследованиями, проводятся с открытой маркировкой препарата и эскалацией доз на пациентах с запущенными солидными опухолями. Такие исследования доказывают, в частности, синергизм активных ингредиентов комбинаций по изобретению. Положительные воздействия на пролиферативные заболевания могут быть определены непосредственно по результатам этих исследований или с помощью изменений в постановке исследования, которые известны, например, специалисту в данной области. В особенности такие исследования применимы для сравнения эффектов монотерапии, использующей активные ингредиенты, и комбинации по изобретению. Предпочтительно компонент (а) комбинации вводят в заданной дозе, а дозу компонента (б) комбинации повышают до тех пор, пока не будет достигнута максимально переносимая доза. В предпочтительном варианте исследования каждый пациент получает суточные дозы компонента (а) комбинации. Эффективность лечения в таких исследованиях может быть определена, например, через 18 недель или 24 недели путем радиологической оценки опухолей каждые 6 недель.

В качестве альтернативы двойное слепое исследование под контролем плацебо может быть использовано для того, чтобы доказать преимущества комбинации по изобретению, упоминаемой в контексте.

Комбинация по изобретению может также применяться в сочетании с хирургическим вмешательством, умеренной продолжительности гипертермией всего организма и/или терапией облучением.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения химиотерапевтический агент является противоопухолевым агентом, выбираемым из ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II, агентов, активных в отношении микротрубочек, алкилирующих агентов, противоопухолевых антиметаболитов, соединений платины, соединений, понижающих активность протеинкиназы, и, кроме того, соединений, препятствующих развитию кровеносных сосудов, агонистов гонадорелина, антиандрогенов, бифосфонатов и трастузумаба. В таком варианте воплощения изобретения противоопухолевый агент выбирают, в частности, из памидроновой кислоты, золедроновой кислоты и летрозола, предпочтительно золедроновой кислоты и летрозола.

Один вариант воплощения изобретения относится к применению комбинации по изобретению для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения либо для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рака молочной железы. Предпочтительно в таком варианте комбинация по изобретению включает ингибитор ароматазы, в частности ингибитор ароматазы летрозол.

Другой вариант воплощения изобретения относится к применению комбинации по изобретению для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения либо для получения лекарственного средства для предупреждения, задержки прогрессирования или лечения рака легкого. Предпочтительно в таком варианте комбинация по изобретению включает карбоплатин.

Комбинация по изобретению полезна также для предупреждения или борьбы с заболеваниями сосудов трансплантата, например, васкулопатий алло- или ксенотрансплантатов, например, атеросклероза сосудов трансплантата или хронического отторжения трансплантата, например, при пересадке органа, ткани или клеток, например, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почки или панкреатических трансплантатов (например, панкреатических островков Лангерганса), или для предупреждения или лечения венозного стеноза трансплантата, рестеноза и/или сосудистой окклюзии после повреждения сосуда, вызванного, например, приемами катетеризации или приемами выскабливания сосудов, такими, как чрескожная транслуминальная ангиопластика, лазерная обработка или другие инвазивные приемы, которые нарушают целостность сосудистой интимы или эндотелия.

Комбинация по изобретению может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей количество, которое совместно, включая комбинацию по изобретению, терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания или острого либо хронического отторжения трансплантата. В данной композиции компоненты (а) и (б) комбинации могут быть введены вместе, один за другим, или раздельно в одной комбинированной стандартной лекарственной форме или в двух отдельных стандартных лекарственных формах. Стандартная лекарственная форма может также быть заданной комбинацией.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов (а) и (б) комбинации и для введения заданной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей, по меньшей мере, два компонента (а) и (б) комбинации, в соответствии с изобретением могут быть получены известным по своей сути способом и являются пригодными для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным млекопитающим), включая человека, композиции, содержащие терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармакологически активного компонента комбинации в отдельности или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно пригодны для энтерального или парентерального применения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10% до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препараты в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампульные формы. Если не указано иначе, эти лекарственные формы получают известным по своей сути способом, например по методикам обычного смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Будет признано, что стандартное содержимое компонента комбинации, составляющее отдельную дозу каждой лекарственной формы, необязательно само по себе является эффективным количеством, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто введением множества доз.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации в комбинации по изобретению может быть введено одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут быть введены раздельно или как заданная комбинация. Например, способ задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата в соответствии с изобретением может включать (i) введение компонента (а) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение компонента (б) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно в любом порядке в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих количествам, описанным в контексте. Отдельные компоненты комбинации по изобретению могут быть введены раздельно в разное время в ходе курса терапии или одновременно в форме разделенной или единой комбинации. Более того, термин "введение" охватывает также применение депо-формы компонента комбинации, которая in vivo превращается в компонент комбинации как таковой. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или альтернативного лечения, и термин "введение" должен соответственно интерпретироваться.

Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, используемых в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от применяемого конкретного соединения или композиции, способа введения, подвергаемого лечению состояния, тяжести этого состояния. Так, дозовый режим комбинации по изобретению выбирают в соответствии с множеством факторов, включая путь введения и функции почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить и назначить эффективное количество отдельных активных ингредиентов, чтобы предотвратить, воздействовать на или остановить прогрессирование состояния. Оптимальная точность в достижении концентрации активных ингредиентов в диапазоне, который обеспечивает эффективность без проявления токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов к участкам-мишеням.

Мономезилат N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина предпочтительно вводят человеку в диапазоне доз примерно 2,5-850 мг/день, более предпочтительно 5-600 мг/день и наиболее предпочтительно 20-300 мг/день. Если в контексте не отмечено иначе, соединение предпочтительно вводят от одного раза до четырех раз в день.

Фадрозол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,5 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день.

Летрозол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,1 до примерно 10 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мг/день, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 2,5 мг/день. Примеры композиций, содержащих летрозол, хорошо известны в данной области, например. Physicians' Desk Reference, Copyright © 2001 (Medical Economics Company Inc).

Однократные дозы золедроновой кислоты предпочтительно должны не превышать 8 мг; предпочтительно 4 мг, более предпочтительно 0,5-4 мг. Продолжительность внутривенного вливания предпочтительно должна быть не менее чем 15 мин. Композиции, содержащие золедроновую кислоту, описаны в данной области, например, в заявке US 01/14886, внесенной в реестр 5 мая 2001 г. и опубликованной 29 ноября 2001 г.

Экземестан может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 5 до примерно 200 мг/день, предпочтительно от примерно 10 до примерно 25 мг/день, или парентерально от примерно 50 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 100 до примерно 250 мг/день. Если препарат будет водиться в отдельной фармацевтической композиции, он может быть введен в форме, раскрытой в GB 2177700.

Форместан может быть введен парентерально человеку в пределах колебаний доз от примерно 100 до 500 мг/день, предпочтительно от примерно 250 до примерно 300 мг/день.

Анастразол может быть введен перорально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,25 до 20 мг/день, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2,5 мг/день.

Аминоглутемид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 500 мг/день.

Тамоксифен-цитрат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 40 мг/день.

Винбластин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 1,5 до 10 мг/ м² в день.

Винкристин-сульфат может быть введен парентерально человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,025 до 0,05 мг/кг массы тела в неделю.

Винорелбин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 50 мг/м² поверхности тела в день.

Этопозид-фосфат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 115 мг/м ² в день, например 56,8 или 113,6 мг/м² в день.

Тенипозид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 75 до 150 мг примерно каждые две недели.

Доксорубицин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 100 мг/м² в день, например, 25 или 50 мг/м² в день.

Эпирубицин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 200 мг/м² в день.

Идарубицин может быть введен человеку в пределах колебаний доз изменяющихся от примерно 0,5 до 50 мг/м² в день.

Митоксантрон может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 2,5 до 25 мг/м² в день,

Паклитаксел может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 300 мг/м² в день.

Доцетаксел может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 100 мг/м² в день.

Циклофосфамид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 1500 мг/м² в день.

Мелфалан может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 0,5 до 10 мг/м² в день.

5-Фторурацил может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 1000 мг/м² в день, например 500 мг/м² в день.

Капецитабин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 10 до 1000 мг/м² в день.

Гемцитабин-гидрохлорид может быть введен человеку в пределах колебаний доз примерно 1000 мг в неделю.

Метотрексат может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 5 до 500 мг/м² в день.

Топотекан может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 1 до 5 мг/м² в день.

Иринотекан может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 350 мг/м² в день.

Карбоплатин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 400 мг/м² примерно каждые четыре недели.

Цисплатин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 75 мг/м² примерно каждые три недели.

Оксалиплатин может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 85 мг/м ² каждые две недели.

Алендроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз, изменяющихся от примерно 5 до 10 мг/день.

Клодроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 750 до 1500 мг/день.

Этридоновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 400 мг/день.

Ибандроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 1 до 4 мг каждые три-четыре недели.

Ризедроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 20 до 30 мг/день.

Памидроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 15 до 90 мг каждые три-четыре недели.

Тилудроновая кислота может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 200 до 400 мг/день.

Трастузумаб может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 1 до 4 мг/м ² в неделю.

Бикалутамид может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 25 до 50 мг/м ² в день.

Паклитаксел может быть введен человеку в пределах колебаний доз от примерно 135 мг/м ² до примерно 175 мг/м, внутривенно каждые 3 недели или 100 мг/м² каждые две недели.

Сукцинатная соль, описанная в примере 62 заявки WO 98/35958, может быть введена человеку в пределах колебаний доз от примерно 50 до 1500 мг/день.

Комбинация по изобретению включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)-бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин в диапазоне доз примерно 50-500 мг/день, предпочтительно 50-200 мг/день и (б) летрозол в диапазоне доз примерно 0,5-5 мг/день, предпочтительно примерно 1-2,5 мг/день.

Более того, настоящее изобретение включает применение комбинации по изобретению с целью задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата и для получения лекарственного средства для задержки прогрессирования или лечения пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает торговую упаковку, содержащую в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения при задержке прогрессирования или лечении пролиферативного заболевания и/или острого либо хронического отторжения трансплантата.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше, но тем не менее ограничение объема изобретения не подразумевается никоим образом. Другие тест-модели, известные как таковые специалисту в данной области, могут также определить положительные воздействия комбинации по изобретению.

Пример 1: клетки линии человеческой карциномы простаты DU145, выращенные внутрикожно у бестимусных мышей

Клетки линии человеческой карциномы простаты DU145 выращивали внутрикожно у бестимусных мышей. Опухолевые клетки (10⁶) инъецировали внутрикожно в левый и правый бок бестимусных мышей. Обработку соединениями начинали через 25-32 суток, когда опухоли достигали размера 80-100 мм ². В это время животных отбирали в группы с эквивалентным средним значением и диапазоном опухолевых размеров. Затем безвыборочным способом обрабатывали различные группы. Объем опухоли измеряли циркулем еженедельно.

Пример 2: один STI57L один таксол® (паклитасел), один доксорубицин или комбинация STI571 с одним их двух препаратов против опухолевых ксенотрансплантатов крысиной глиомы С6 у мышей-самок линии BALB/c

Опухоли прививали подкожной инъекцией 1×10⁶ крысиных клеток С6 (число животных в группе n=8). Когда опухоли достигали ˜75 мм³, начинали обработку при дозе 100 мг/кг перорально каждые 12 ч. Компонент комбинации таксол® вводили в дозе 15 мг/кг внутривенно каждые 48 ч в течение 5 периодов или компонент комбинации доксорубицин в дозе 9 мг/кг внутривенно каждые 7 дней. Экспериментальные точки, как раз соответствующие значениям IC₅₀ агентов, одних или в комбинации, входят в программу CalcuSyn (CalcySyn, Biosoft, Cambridge, UK). Данная программа определяет неэксклюзивный индекс комбинации (CI), значение которого показательно для взаимодействия двух соединений, где CI - 1 означает почти аддитивные воздействия; 0,85-0,9 - указывает на слабый синергизм, и значение ниже 0,85 означает синергизм.

Для комбинации STI571 и таксола® получали CI, равный 0,3±0,3, и CI, равный 0,4±0,4 для комбинации STI571 и доксорубицина. В опыте с глиомой С6 in vitro наблюдали CI, равный 0,3±0,2 для комбинации STI571 и винбластина.

Тот же самый экспериментальный протокол может быть использован для доказательства того, что STI571 индуцирует синергизм при взаимодействии с другими препаратами, как упомянуто выше.

Удивительное положительное воздействие заявленных новых комбинаций, например меньшее количество побочных эффектов, синергический терапевтический эффект, может быть также продемонстрировано в клинических исследованиях, которые в основном описаны ниже, способом, известным специалистам.

Пример 3

Цель данного исследования состояла в определении эффектов лечения комбинацией гливек + зомета пациентов с остеолитическими или остеобластическими костными метастазами.

Цели исследования

Первостепенная цель данного исследования состояла в доказательстве синергизма и отсутствия побочных эффектов при взаимодействии препаратов гливек и зомета (фармакокинетических, фармакологических, токсических). Дополнительная цель состояла в определении времени до начала прогрессирования заболевания (скелетные, внескелетные проявления) у пациентов, леченных комбинацией гливек + зомета. Другие цели состояли в определении показателей боли, показателей обезболивания, связанных со скелетом явлений, объективных ответов на поражение костей, маркеров костной резорбции и общей выживаемости пациентов, леченных комбинацией гливек + зомета. Целью являлась также оценка эффективности комбинации гливек + зомета в паллиативной терапии болезненных костных метастазов.

Продолжительность исследования

Время, допускающее включение пациентов в исследование: 12 месяцев.

Продолжительность участия в исследовании отдельных пациентов: 12 месяцев.

Общая продолжительность исследования: 24 месяца.

Исследуемая популяция: 15 пациентов.

Критерий включения в исследование

Любая разновидность рака, по меньшей мере, с одним костным метастазом (литическим или бластическим) на обычной радиограмме ( 1 см). Пациенты могут получать противоопухолевую терапию во время рандомизации. Амбулаторные пациенты в возрасте 18 лет или в совершеннолетнем возрасте. По классификации Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), состояние больного 0, 1 или 2. Если у пациентки возможна беременность, то перед началом лечения требуется отрицательная проба на беременность.

Прерывание или прекращение лечения

Документом подтверждается, завершает или нет каждый пациент клиническое исследование. Если для какого-либо пациента или экспериментальная терапия, или наблюдения прекращены, то причину этого регистрируют. Пациентов, прекращающих испытания до истечения 12 месяцев, не заменяют. Считается, что причиной, по которой пациент может прервать участие в клиническом исследовании, является одна из следующих: побочные действия, аномальные лабораторные показатели, аномальные результаты методик тестирования, неудовлетворительный терапевтический эффект, состояние субъекта больше не требует экспериментальной терапии, нарушение протокола, субъект отзывает свое согласие, утраченная возможность довести исследование до конца, административные причины, смерть.

Лечение

Все пациенты получали следующий курс: А) зомета, 4 мг в виде внутривенной инфузии в течение 15 мин каждые 3-4 недели + гливек, 400, 600 и 800 мг перорально каждый день (дозу гливека 800 мг давали по 400 мг дважды в день). В день 1 исследования соответствующие пациенты получали 4 мг препарата зомета в виде инфузии в течение 15 мин с сопутствующим отбором проб для фармакокинетики. Б) Пероральное дозирование гливека начинали в день 3 исследования. Фармакокинетический отбор образцов для стационарных концентраций препарата иматиниб проводили в течение периода 8 ч в любой день в течение дней 10-14 и в день 28 (совпадает со второй дозой препарата зомета). Расходуемые в исследовании препараты (зомета и гливек) будут направляться фармацевтам в каждый центр. Изучаемые препараты будут поставляться в течение периода 12-месячного исследования. Препараты упаковываются с открытой маркировкой.

Исследовательская терапия: зомета поставляется во флаконах для лиофилизации на 4 мг. Содержание влаги для каждых 4 мг, содержащихся во флаконе, должно быть воссоздано с 5 мл стерильной воды. Соответствующий объем воссозданного раствора зометы должен быть смешан с нормальным (0,9%) физиологическим раствором, так чтобы общий объем для инфузии составил 100 мл. Воссозданный раствор зометы должен быть введен путем внутривенной инфузии в течение 15 мин. Если воссозданные растворы зометы не могут использоваться незамедлительно, они должны храниться в холодильнике при температурах между 36-46°F (2-8°C) и могут быть использованы до истечения 24 ч.

Три пациента получали гливек в дозе 400, 600 или 800 мг. При уровне токсичности 3 или 4 у любых пациентов, число пациентов для этой дозы увеличивали до 6. Максимально переносимая доза (MTD) гливека считается достигнутой, если 2 пациента из 6 имеют уровень токсичности 3 или 4 [смотри Общие критерии токсичности Национального института рака (MCl)/Национального института здоровья (NIH)]. Если отдельный пациент испытывает токсичность 3 или 4 уровня, то лечение по протоколу данного исследования с комбинацией зомета + гливек прекращается. Этот пациент затем получает лечение, назначенное его/ее врачом. Отдельный пациент может продолжать получать комбинацию зомета + гливек до достижения 12 месяцев, если наблюдается прогрессирование заболевания в скелете.

Стандартная противоопухолевая терапия: пациенты должны получать противоопухолевую терапию во время рандомизации. Пациентки с раком молочной железы, получающие гормональную терапию, должны находиться на первой линии или второй линии гормональной терапии метастатического заболевания. Пациентки с раком молочной железы во время рандомизации не должны получать более высокую, чем вторая линия гормональной терапии метастатического заболевания, если она не применяется в комбинации с химиотерапией. Изменения первоначального противоопухолевого режима в ходе исследования проводятся по усмотрению лечащего врача. Пациенты в обеих группах заболеваний могут прервать все специфические виды противоопухолевой терапии в любое время в ходе исследования. Пациенты, которые больше не получают противоопухолевую терапию, должны продолжать получать инфузии изучаемого препарата с 3-4 недельными интервалами до тех пор, пока не завершится обусловленная 12-месячная терапия.

Химический состав крови: в ходе ведущегося мониторинга фазы III испытаний с препаратом зомета® советы по мониторингу безопасности отмечали возможно более высокую частоту повышения в сыворотке уровня креатинина и этильных остатков (Aes), ассоциированных с применением препарата зомета®, и рекомендовали, чтобы сывороточный креатинин измерялся перед каждой дозой изучаемого препарата. Для проверки креатинина допускается 72-часовой интервал перед следующей дозой. Локальный результат по определению креатинина сыворотки оценивали в соответствии со следующим критерием: если у пациента базисный сывороточный креатинин был <1,4 мг/дл во время вхождения в исследование, то увеличение от 0,5 мг/дл и более требует задержки введения дозы изучаемого препарата до тех пор, пока креатинин в сыворотке пациента не возвратится к уровню не более чем на 10% выше базисного значения. Если у пациента базисный сывороточный креатинин был 1,4 мг/дл, то любое повышение уровня сывороточного креатинина от 1,0 мг/дл или более требует, чтобы введение изучаемого препарата было отложено, пока креатинин в сыворотке пациента не возвратится к уровню не более чем на 10% выше базисного значения. Любое удвоение базисного значения сывороточного креатинина требует, чтобы введение изучаемого препарата было отложено, пока креатинин в сыворотке пациента не возвратится к уровню не более чем на 10% выше базисного значения. Если необходимо задержать введение изучаемого препарата, креатинин в сыворотке пациента продолжает отслеживаться с интервалами, соответствующими клинической оценке исследователя, но, по крайней мере, в регулярно запланированные посещения во время изучения до полного возвращения к норме (т.е. возвращения к уровню не более чем на 10% выше базисного значения). Другие методики исследования должны проводиться согласно протокольному графику, даже если введение изучаемого препарата продолжает задерживаться. Если пациент испытывает гематотоксичность 3/4 степени, определяемую как абсолютное количество нейтрофилов (ANC)<1×10 ⁹/л или количество тромбоцитов <50×10 ⁹/л, гливек должен быть отменен, пока токсичность не будет сведена к степени 2. Абсолютное количество нейтрофилов будет иметь приоритет над количеством лейкоцитов (WBC) при определении степени нейтропении (например, введение доз не должно прерываться для пациента с WBC<2,0×10⁹/л, но ANC>1×10 ⁹/л). Если токсичность разрешается до степени 1 за две недели, лечение гливеком может быть возобновлено в той же дозе. Если токсичность возвращается снова или удерживается дольше двух недель, гливек может быть отменен и затем рекомендован в суточной дозе, сниженной на 200 мг (например, от 800 мг/день до 600 мг/день), как только токсичность разрешится до степени 1. Если токсичность гливека степени 3/4 возвращается снова, прием гливека должен быть остановлен. Кроме того, никакие снижения доз не будут проводиться при анемии 1-4 степени. Если у пациента развивается анемия, то по усмотрению исследователя она/он могут быть подвергнуты переливанию крови.

Оптимальная доза гливека при пока еще не идентифицированном спектре заболеваний остается неизвестной, однако возможность получения клинически значимого ответа на дозу может иметь значение. Поэтому важно, что более высокие дозы гливека могут вызвать ответы, даже если при более низких дозах этого нет. Если случается рвота, то никакой дополнительный проходящий исследование препарат не должен приниматься в этот день в попытке заменить вещество, ушедшее с рвотной массой.

Если по какой-либо причине перерыв в лечении гливеком равен 14 дням или более, то участие пациента в исследовании должно быть прекращено.

Явления, связанные с разрушением скелета (SREs): SREs определяют как патологические переломы костей, компрессию спинного мозга, хирургическое вмешательство в костную ткань и лучевую терапию костей.

Патологические переломы определяют как переломы костей, которые происходят спонтанно или которые являются результатом обычной травмы. Ранее не существовавший компрессионный перелом позвонка определяют как уменьшение общей высоты позвонка или передней высоты позвонка, или задней высоты позвонка на 25% от базисной линии (посещение 1). При посещении 1 может наблюдаться старый (существовавший ранее) компрессионный перелом позвонка. Во время посещения 1 существовавший ранее компрессионный перелом позвонка определяют как уменьшение общей или передней или задней высоты позвонка на 25% по сравнению с предыдущей рентгенограммой позвоночника или по сравнению с соседним позвонком. Дальнейшее снижение общей, передней или задней высоты позвонка старого позвоночного перелома на 25% в ходе исследования должно классифицироваться как новый компрессионный перелом позвонка. Каждый патологический перелом (позвоночный и непозвоночный, включая перелом ребра) должен подтверждаться в ходе исследования обычной рентгенограммой и учитываться отдельно.

Общее прогрессирование заболевания: общее прогрессирование заболевания определяется каждые 3 месяца исследователем с использованием критерия опухолевого ответа, приведенного в форме А (для пациентов с множественной миеломой) и Б (для пациенток с раком молочной железы). Оценка опухолевой прогрессии должна учитывать оценку рентгенологом серийных рентгенографических исследований костей и соответствующих серийных рентгенологических исследований, не относящихся к скелету опухолевых образований, если они имеются.

Состояние больного по классификации BCOG: оценка состояния больного по классификации ECOG завершается, по меньшей мере, каждые 3 месяца.

Качество жизни (OOL): качество жизни оценивается с использованием анкеты функциональной оценки общей терапии рака (FACT-G) каждые 3 месяца. Анкеты о качестве жизни заполняются пациентом при поступлении в клинику перед тем, как пациент или был опрошен врачом, или получал изучаемое лекарственное средство.

Показатели обезболивания: применение аналгетика оценивается каждые 3 месяца в соответствии с оценкой обезболивания.

Оценка боли: показатель боли оценивается каждые 3 месяца в соответствии с сокращенной формой краткого реестра боли (BPI). Краткий регистр боли может предъявить три оценки боли: самая тяжелая боль, комбинированная боль и болевое вмешательство. В данном исследовании использовали оценку комбинированной боли.

Маркеры костной резорбции: следующие параметры измеряли в центральной лаборатории.

- Паратироидный гормон (РТН) сыворотки (посещения 1, 6, 10, 14 и 19). Измерение РТН проводили с использованием иммуно-хемилюминесцентного анализа (ICMA-PTH). Помещали образец (5 мл) в пробирку на 5 мл с красной крышкой или в пробирку сепаратора сыворотки (SST) и центрифугировали. Сразу после центрифугирования удаляли сыворотку (2 мл), помещали в пластиковый флакон для транспортировки и замораживали. Посылали замороженную сыворотку в пластиковых флаконах, обложенных сухим льдом, в центральную лабораторию. Данные оставались "слепыми" в местах их нахождения.

- Щелочная фосфатаза скелета (ВАР) (каждые 3 месяца). Отбирали венозную кровь для определения ВАР. Данные оставались "слепыми" на анализирующих мониторах и в местах нахождения исследователей.

- Химический состав мочи (каждые 3 месяца). После утреннего подъема первый образец мочи, выделяемой пациентом, отбрасывали. Последующее "второе выделение" мочи собирали. Пациента не нужно было оставлять натощак, но чтобы уменьшить суточное колебание, другой образец по возможности собирали в середине утра. Моча должны быть тщательно перемешана перед отбором стандартных образцов для анализа на содержание креатинина, пиридинолина, дезоксипридинолина и N-телопептида. Данные оставались "слепыми" на анализирующих мониторах и в местах нахождения исследователей.

Оценки безопасности: оценки безопасности состоят из мониторинга и регистрации всех побочных явлений и тяжелых побочных явлений, регулярного мониторинга гематологических показателей, химического состава крови и показателей мочи и проведения объективных обследований. Помимо того что определяется время прекращения изучения препарата, будет оцениваться выживаемость.

Оценки уровней препарата и данных фармакокинетики: образец крови (5 мл) для определения концентрации в сыворотке ₁ -кислотного глико протеина получали при посещении 1.

Последовательные образцы крови (5 мл) для определения концентраций в плазме золедроновой кислоты получали при посещении 2 следующим образом: 0 ч (предстартовая инфузия), 15 мин (в пределах 30 сек после конечной инфузии), 45 мин, 1,5 ч 3 ч, 5 ч, 8 ч.

Последовательные образцы крови (5 мл, 7,5 мл для образца 0 ч) для определения в плазме концентраций иматиниба (иматиниб и золедроновая кислота в образце 0 ч) получали при посещении 2А (любое время между днями 10-14 после первой дозы препарата зомета) следующим образом: 0 ч (предпероральная доза), 1,5 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч.

Последовательные образцы крови (7,5 мл) для определения в плазме концентраций иматиниба и золедроновой кислоты получали при визите 3 следующим образом: 0 ч (предперорально гливек и внутривенно зомета), 15 мин, 45 мин, 1,5 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч.

Последовательные образцы крови (7,5 мл) для определения в плазме концентраций иматиниба и золедроновой кислоты получали при визите 6 следующим образом: 0 ч (предперорально гливек и внутривенно зомета), 15 мин, 45 мин, 1,5 ч, 3 ч, 5 ч, 8 ч.

Данные образцы хранили при -20°С и отправляли в лабораторию для измерения уровней препаратов гливек (иматиниб) и зомета (золедроновая кислота).

С помощью данного исследования показано, что профиль токсичности комбинации гливек/зомета превосходит таковой для других комбинаций. Более того, комбинация гливек/зомета обладает синергическим терапевтическим действием, более высокой эффективностью, эффективностью при паллиативном лечении болезненных костных метастазов и другими полезными воздействиями, которые упомянуты выше в описании.

Пример 4

Краткое содержание протокола

Цели исследования: доказать безопасность и эффективность гливека (мезилата иматиниба, STI571) и зометы (золедроновой кислоты) при паллиативном лечении болезненных костных метастазов в результате андрогеннезависимого рака предстательной железы. Доказать, что комбинация гливек/зомета обладает синергическим терапевтическим воздействием, более высокой эффективностью, улучшенной безопасностью и другими полезными воздействиями, которые упомянуты в приведенном выше описании.

Критерии включения пациентов: подходящими являются пациенты с гистологически подтвержденным раком предстательной железы, у которых наблюдалось прогрессирование при стандартном гормональном лечении (включая синдром отмены антиандрогена) и у которых имеются симптомы костных метастазов. Подходящие пациенты продолжают первичную гормональную терапию, имеют значение простатического специфического антигена (PSA) 5 нг/мл, состояние по классификации ECOG 3 и адекватные гематологические показатели, печеночную и почечную функцию.

Критерии исключения пациентов: из исследования будут исключаться пациенты с опасными терапевтическими заболеваниями, активно развивающейся второй злокачественной опухолью, иной, чем злокачественная опухоль кожи, не являющаяся меланомой. Пациенты, которые получали радиотерапию в течение 30 дней, бифосфонаты в течение 6 месяцев, фармацевтические препараты с радиоактивным облучением в течение 60 дней или исследовательскую терапию в течение 30 дней.

Режим лечения: зомета в дозе 4 мг внутривенно каждые 28 дней и гливек в дозе 600 мг перорально четырежды в день.

Первостепенная цель: болевой ответ, определяемый как снижение на 2 пункта по существующей в настоящее время шкале интенсивности боли из 6 пунктов анкеты по оценке боли McGill-Melzack (Tannock I. и др. Лечение метастатического рака простаты низкими дозами преднизона: оценка боли и качества жизни как прагматичные показатели ответа. J Clin Oncol. 1989; 7(5):590-7; Melzack R. Анкета по оценке боли McGill: основные свойства и оценочные способы. Pain. 1975; 1:277-299), поддерживаемый по 2 последовательным оценкам, по меньшей мере, 4 недели раздельно без увеличения приема обезболивающего средства.

Дополнительные цели: 50% снижение при применении обезболивающей терапии без усиления боли, поддерживаемое по 2 последовательным оценкам, по меньшей мере, 4 недели раздельно.

Ответ, основанный на определении простатического специфического антигена (PSA), определяемый как 50% снижение PSA, поддерживаемое по 2 последовательным оценкам, по меньшей мере, 4 недели раздельно.

Воздействие терапии на маркеры костного обмена, в частности: костную специфическую щелочную фосфатазу сыворотки, сывороточный остеокальцин и N-телопептиды мочи перед лечением и после через 2, 4, 8 и 12 недель лечения.

Время до прогрессирования заболевания, измеряемое с помощью PSA и болевых эффектов.

Воздействие на качество жизни, измеряемое с помощью профилирующей анкеты QLQ-C30 Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC) (Aaranson N.К. и др. QLQ-C30 Европейской организации исследования и лечения рака: инструмент качества жизни для применения в международных клинических испытаниях в онкологии. Journal of the National Cancer Institute. 1993; 85(5):365-376; Osoba D. и др. Психометрические свойства и чувствительность анкеты по качеству жизни (QLQ-C30) Европейской организации исследования и лечения рака у пациентов с раком молочной железы, яичников и легкого. Quality of Life Research. 1994; 3 (353-364)) и единица измерения, специфичная для рака предстательной железы, созданная в соответствии с принципами EORTC.

Токсичность комбинации гливек/зомета.

Пример 5

Цели: определить дозы гливека, даваемые в комбинации с летрозолом, которые ассоциируются с неизменяющимися концентрациями, подобными концентрациям, достигаемым с 600 мг/день и 800 мг/день гливека, даваемого в качестве единственного препарата. Эти дозы будут основой для дальнейших клинических исследований.

Доказать, что комбинация гливек/летрозол обладает синергическим терапевтическим действием, более высокой эффективностью, улучшенной безопасностью и другими полезными воздействиями, как упомянуто выше в описании.

Определить безопасность совместного введения летрозола и гливека.

Описать ответы на комбинированную терапию, установленные путем клинического измерения или сериальных рентгенографических исследований, и оценить выживаемость при каждом уровне дозы для пациентов без прогрессирования заболевания. Измерить уровень экспрессии рецепторов c-kit и фактора роста тромбоцитов (PDGF) путем иммуногистохимического анализа на доступных фрагментах опухоли и сопоставить с клиническими ответами.

Определить фармакокинетические показатели для гливека и летрозола и соотнести с действием CYP3A4, определенным с помощью теста вдыхаемого эритромицина.

План исследования

Исследование проводится по фазе I, с открытой маркировкой препарата, чтобы определить безопасность и фармакокинетические профили летрозола и гливека в комбинации. Десять пациентов включают в исследование при каждом дозовом уровне. Доза летрозола устанавливается при 2,5 мг/день перорально. Пациенты получают только летрозол в течение 2 недель. В день 15 пациенты начинают получать гливек и продолжают получать летрозол. Первый дозовый уровень гливека составляет 200 мг/день перорально. Если на первом уровне без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то второй дозовый уровень составляет 400 мг/день. Если при уровне 400 мг/день без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то третий дозовый уровень составляет 600 мг/день. Если при уровне 600 мг/день без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то четвертый дозовый уровень составляет 800 мг/день. Если при уровне 800 мг/день без определения максимально переносимой дозы накапливается 10 пациентов, то пятый дозовый уровень составляет 1000 мг. Пациенты продолжают исследование до появления доказательства прогрессирования заболевания, проявления у них неприемлемой в исследовании токсичности или они принимают решение отказаться от исследования.

Условия, необходимые для участия пациентов в исследовании

Критерии включения: пациенты с гистологически подтвержденной положительной по эстрогеновым рецепторам (окрашивание ядер более 10%) метастатической аденокарциномой молочной железы, которая прогрессировала несмотря на терапию тамоксифеном. Прогрессирование на фоне тамоксифена включает пациентов, которые на ранней стадии отвечали на тамоксифен (включая стабильное заболевание), пациентов, которые изначально устойчивы к действию тамоксифена, и пациентов, которые могли не переносить тамоксифен из-за побочных эффектов. Пациенты имеют следующие базисные лабораторные показатели:

абсолютное количество гранулоцитов 1500/мм³;

количество тромбоцитов 100000/мм³;

количество лейкоцитов 3000/мм³;

клиренс сывороточого креатинина (CrC) 40 мл/мин;

(CrC=масса (кг) × (140 - возраст)*/72× уровень Cr*, женский ×0,85)

общий билирубин 2,0 мг/дл;

уровни аспартатаминотрансферазы (AST) и аланинаминотрансферазы (ALT):

AST ALT 2,5× верхний уровень нормы (ULN) или 1,5×ULN.

Пациенты должны быть в возрасте, по меньшей мере, 50 лет, находиться по классификации ECOG в состоянии 0, 1 или 2, быть в менопаузе (больше одного года после последнего менструального периода или иметь уровень фолликулостимулирующего гормона (FSH) меньше или равный 35 МЕ/мл), но не в результате химиотерапии. Пациенты способны дать информированное согласие и необязательно иметь поддающееся измерению или оценке заболевание. Пациенты с заболеванием опухолью, метастазирующей только в скелет, что определено сканированием скелета, включаются как имеющие поддающееся оценке заболевание.

Критерии исключения: пациенты с распространением рака по лимфатической системе в легкое или анамнезом карциноматозного менингита. Пациенты с активной инфекцией или доказательством значительной медицинской проблемы, которая, по мнению главного исследователя, превращает его в плохого кандидата для исследования, являются неподходящими для участия в исследовании.

План лечения

Летрозол: все пациенты начинают получать 2,5 мг/день летрозола перорально в день 1 и продолжают до конца исследования. Согласие с назначением исследуемого лекарственного средства подтверждается в журнале для записей, который пациенты держат у себя и который ежемесячно просматривается. Пациентов просят приносить на каждый прием флаконы с таблетками изучаемых лекарственных средств.

Гливек: все пациенты начинают принимать гливек при одном из пяти дозовых уровней в день 15. Первоначальный дозовый уровень составляет 200 мг перорально ежедневно. Второй дозовый уровень составляет 400 мг перорально ежедневно. Третий дозовый уровень составляет 600 мг перорально ежедневно. Четвертый дозовый уровень составляет 800 мг перорально ежедневно. Пятый дозовый уровень составляет 1000 мг перорально ежедневно. Все пациенты продолжают принимать гливек до конца исследования. Согласие с назначением исследуемого лекарственного средства подтверждается в журнале для записей, который пациенты держат у себя и который ежемесячно просматривается. Пациентов просят приносить на каждый прием флаконы с таблетками изучаемых лекарственных средств.

Получение образцов для фармакокинетики: у всех пациентов берут кровь для фармакокинетических исследований перед приемом ежедневной дозы препарата и через один час после приема ежедневной дозы в дни 1 и 15. Один образец берут перед приемом ежедневной дозы в дни 22, 28 и 35. Кровь собирают в пробирки на 5 мл, закрываемые зелеными крышками. Пробирки центрифугируют при 2500 об/мин в течение 3 мин при комнатной температуре (7°С). Сыворотку переносят в полипропиленовые пробирки с этикеткой и замораживают при -70°С. Образцы транспортируют на льду в лабораторию, где они остаются замороженными при -70°С до проведения анализа с целью определения концентрации гливека и летрозола в сыворотке с использованием описанных ранее методик (Buchdunger и др. Ингибирование протеин-тирозинкиназы abl in vitro и in vivo; Cancer Res., 1996, 1 января; 56(1); 100-4. Тест вдыхания эритромицина проводят один раз по базисной линии. Опухолевые фрагменты получают, если возможно, от всех пациентов. Они включают образцы или первичной, или метастатической опухоли, полученные путем основной пункционной биопсии, инцизионной биопсии или хирургическим иссечением. Дозу фазы II исследований определяют с помощью дозы гливека в комбинации с летрозолом, что позволяет добиться неизменяющейся концентрации гливека 1,44 мкг/мл с приемлемым стандартным отклонением 0,40 мкг/мл (приемлемый интервал 1,04-1,84 мкг/мл). Неизменяющуюся концентрацию определяют как среднее значение самой низкой точки на кривой уровней гливека в сыворотке, измеренных через 24 ч после приема дозы препарата в дни 22, 28 и 35.

Максимально переносимая доза: максимально переносимую дозу (MTD) определяют следующим образом. Дозолимитирующие токсичности (DLTs), приписываемые терапии исследуемыми препаратами, определяют как токсичности, связанные с лекарственной терапией, требующие прекращения изучения препарата. Это включает, по меньшей мере, один из следующих показателей: 1) нейтропения 4 степени, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) менее чем 500/мм ³ в продолжении более чем пяти дней; 2) степень 3 или 4, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) менее чем 1000/мм ³ с лихорадочным состоянием и температурой выше чем 101°F; 3) тромбоцито пения 4 степени, количество тромбоцитов менее чем 10000/мм³; 4) негематологическая токсичность 3 степени общих критериев токсичности (СТС). Максимально переносимую дозу (MTD) определяли как дозу на один дозовый уровень ниже той, которая при данном дозовом уровне индуцирует дозолимитирующую токсичность (DLT) у 4 пациентов или более. Так, наличие DLT при данном дозовом уровне у четырех пациентов или более приводит к прекращению исследования. Максимально переносимую дозу определяли как дозовый уровень ниже уровня с выбыванием четырех из десяти пациентов, испытывающих DLTs или лихорадку, если, по мнению главного исследователя, неприемлемая токсичность не позволяет включить десять пациентов в дозовый уровень.

Параметры исследования

Минимальное количество лабораторных показателей, необходимых в день 1 и 15:

креатинин сыворотки <1,5 мг/дл;

количество тромбоцитов >100000/мм³;

абсолютное количество гранулоцитов 1500/мм³;

общий билирубин 2,0 мг/дл

AST/ALT 2,5× верхний предел нормы (ULN) или 1,5 ULN.

Клинические и лабораторные оценки: общее состояние, индексация токсичности, количество клеток крови с дифференциальным счетом, мочевинный азот крови (BUN)/креатинин, AST, ALT, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок, альбумин, натрий, калий, глюкоза крови, кальций, фосфат, измерение опухоли, ЭКГ, тест вдыхания эритромицина.

Опухолевые фрагменты: опухолевые фрагменты получают, если возможно, от всех пациентов. Они включают образцы или первичной, или метастатической опухоли, полученные путем основной пункционной биопсии, инцизионной биопсии или хирургическим иссечением. Иммуногистохимические анализы проводят для оценки сверхэкспрессии рецепторов c-kit и PDGF известным способом, используемым в настоящее время в отделе патологии при клинике Университета Пенсильвании.

Критерии оценки

Нежелательные проявления: у пациентов контролировали нежелательные проявления, чтобы охватить лабораторные анализы, физическое состояние и отчет пациента. Эти нежелательные проявления классифицировали по шкале общих токсических критериев. Серьезные побочные реакции препарата определяли как 1) ранее не известные виды токсичности; 2) угрожающие жизни или фатальные токсичности невзирая на то, были они известны раньше или нет. Заявители представят отчеты, если будут сомнения в действии препарата. В добавление к этим серьезным побочным реакциям препарата Институциональный рецензирующий совет (IRB) будет также уведомлен о нежелательных случаях, которые 1) требуют или продлевают госпитализацию, 2) постоянно нарушают трудоспособность, или 3) о любой передозировке невзирая на взаимосвязь с исследуемыми препаратами.

Оценка ответа: критерии [по руководству "Критерии оценки ответа в солидных опухолях" (RECIST)] ответа (см. Всемирная организация здравоохранения): все измеряемые патологические изменения до максимального количества из 10 типичных патологических изменений во всех включенных в исследование органах идентифицируют как целевые повреждения и регистрируют и измеряют по базисной линии. Целевые повреждения отбирают, основываясь на их размере (повреждения с самым большим диаметром) и их пригодности для точных повторяющихся измерений (или способом воспроизведения оптического изображения, или клинически). Сумму самых больших диаметров (LD) всех целевых повреждений вычисляют и описывают как итоговый LD базисной линии. Итоговый LD базисной линии используют как стандарт для дальнейшей характеристики объективного опухолевого ответа измеряемой величины данного заболевания. Все другие патологические повреждения (или участки заболевания) должны идентифицироваться как нецелевые патологические повреждения и должны быть также зарегистрированы по базисной линии. Измерения не являются обязательными, и данные повреждения должны быть представлены как "присутствующие" или "отсутствующие". Целевые повреждения оценивали следующим образом.

Полный ответ (CR): отсутствие всех целевых повреждений.

Частичный ответ (PR): уменьшение, по крайней мере, на 30% суммы LD целевых повреждений при использовании в качестве стандарта итоговый LD базисной линии.

Прогрессирование заболевания (PD): увеличение, по крайней мере, на 20% суммы LD целевых повреждений при использовании в качестве стандарта самой малой суммы LD, зарегистрированную с момента начавшегося лечения или появления одного или нескольких повреждений.

Стабильное заболевание (SD): ни достаточного уменьшения, чтобы удовлетворять требованиям для PR, ни достаточного увеличения, чтобы соответствовать требованиям PD, при использовании в качестве стандарта самой малой суммы LD с момента начавшегося лечения.

Пациенты, у которых проявляется частичный ответ или стабильность заболевания после двух циклов терапии, имеют возможность продолжать терапию с продолжающейся оценкой ответа после альтернативных циклов. Отвечающие на лечение пациенты продолжают терапию до прогрессирования заболевания, появления токсичности, препятствующей дальнейшему лечению, или добровольного отказа пациента.

Пациентов с измеряемым или оцениваемым заболеванием определяют по базисной линии каждые три месяца в ходе лечения и при окончании исследования, чтобы получить какие-либо предварительные данные ответа. Индикатором опухоли может служить первичное или метастатическое повреждение, обнаруженное при диагностическом получении оптического изображения. Способ измерения по базисной линии применяется, чтобы следить за ответом пациента на протяжении всего исследования. Для пациентов с поражением только костей сканирование скелета будет диагностическим тестом, используемым для определения ответа. Все пациенты оцениваются с помощью изображений, полученных при компьютерной томографии (СТ) невзирая на расположение индикатора опухоли.

Все пациенты, отвечающие на лечение (CR/PR), имеют свой подтвержденный ответ через 4-6 недель после первого документального свидетельства ответа.

Корреляция с иммуногистохимическим анализом: с целью корреляции клинического ответа с иммуногистохимическим определением сверхэкспрессии рецепторов c-kit и PDGF пациенты будут группироваться как имеющие клинический ответ или не имеющие его. Прогрессирование заболевания классифицируется как не отвечающее на лечение. Клинический ответ включает CR, PR или стабильное заболевание в течение, по меньшей мере, шести месяцев; сверхэкспрессия рецепторов c-kit и PDGF оценивается с помощью иммуногистохимического анализа как 0, 1+, 2+ или 3+.

Анализы безопасности: все пациенты оцениваются по безопасности и токсичности препарата. Максимальное количество, состоящее из 10 пациентов, предназначается для каждого дозового уровня. Если четыре пациента при какой-либо дозе испытывают DLTs, то MTD определяют как следующий более низкий дозовый уровень. Анализ безопасности включает суммарные оценки СТС, корректировки доз, интенсивность нежелательных явлений, изменения лабораторных показателей, кумулятивную токсичность, DLT, время до начала и продолжительность нейтропении и тромбоцито пении на каждом дозовом уровне.

Анализы эффективности: наблюдаемая клиническая противоопухолевая активность будет подтверждаться документами. Выживаемость без прогрессирования заболевания вычисляется для каждого пациента как время от базисной линии до самого раннего доказательства прогрессирования заболевания, определяемого путем измерения опухоли. Измерение опухоли может быть проведено телесным освидетельствованием в случае кожных и подкожных патологических повреждений. Иным способом измерение опухоли проводится путем соответствующего радиографического исследования [например, изображение, полученное при СТ, магниторезонансном исследовании (MRI) или сканировании скелета]. Данное исследование не уполномочено определять статистически достоверные различия в выживаемости без прогрессирования заболевания между получающими лечение группами или по сравнению с историческими контролями. Полученные данные используются в описательных целях и для выдвижения дополнительных гипотез. Оценки выживаемости без прогрессирования заболевания по методике Kaplan-Meier рассчитываются с 95%-ными доверительными интервалами.

Доступные фрагменты опухолей оценивают на сверхэкспрессию рецепторов c-kit и PDGF с помощью иммуногистохимического анализа. Система оценки для каждого анализа составляет 0, 1+, 2+ или 3+. Клинический ответ пациента будет оцениваться как отсутствие ответа (прогрессирование заболевания) и положительный ответ (стабильное заболевание, по меньшей мере, в течение 6 месяцев, слабый ответ, частичный ответ и полный ответ), будут получены табличные данные клинического ответа (да/нет) по Cross по сравнению с числовыми иммуногистохимическими критериями, первоначально для выдвижения гипотезы, однако на предварительной основе анализы тенденций используются для оценки ассоциаций, представляющих интерес. Эти анализы осуществляются отдельно для каждой дозы и в целом по всем дозам.

С помощью данного исследования показано, что профиль токсичности комбинации гливек/летрозол превосходит таковой для других комбинаций, не содержащих гливек. Более того, комбинация гливек/летрозол обладает синергическим терапевтическим действием, большей эффективностью и другими благоприятными воздействиями, как упомянуто в приведенном выше описании.