производные изохинолина
| Классы МПК: | C07D217/24 атомы кислорода A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия |
| Автор(ы): | ЦЕСУРА Андреа (CH), РОДРИГЕС-САРМЬЕНТО Роса-Мария (CH), СКАЛОНЕ Микельанджело (CH), ТОМАС Эндрью Уилльям (CH), ВИЛЕР Рене (CH) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2003-04-14 публикация патента:
10.03.2008 |
Описываются соединения общей формулы (I), в которой Y является >С=O или -СН2, Z является >С=O или -CH2, a R1 обозначает водород или группу формулы -CR3R 4R5, R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С 1-С6)алкил, цианогруппу, и m равно 1-3. Изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, обладающие селективными ингибирующими свойствами в отношении моноаминоксидазы В, которые применяются для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и старческого слабоумия. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.
,
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы
,
в которой Y обозначает >С=O или -СН 2-;
Z обозначает >С=O или -СН2 -;
R1 обозначает водород или группу формулы
,
в которой R3 обозначает -(CH 2)n-CO-NR6R 7,
-(СН2)n -COOR8, -CHR9-COOR 8,
-(CH2)n -CN,
-(CH2)p -OR8,
-(CH2 )n-NR6R 7,
-(СН2)n -CF3, или
-(СН2 )n-тетрагидрофуранил;
R 4 обозначает водород, (С1-С 6)алкил, -(CH2)p -OR8, -(CH2) p-SR8 или бензил;
R 5 обозначает водород, (С1-С 6)алкил;
R6 и R 7 независимо друг от друга обозначают водород или (C 1-C6) алкил;
R 8 обозначает водород или (С1-С 6)алкил;
R9 обозначает (С 1-С6)алкил;
m принимает значения 1, 2 или 3;
n принимает значения 0, 1 или 2; и
р принимает значения 1 или 2;
R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С 1-С6)алкил, цианогруппу;
равно как и их фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что исключается трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионовой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пентановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]гексановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]гептановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]октановой кислоты, трет-бутиловай эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]нонановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил]-6-этоксигексановой кислоты, трет-бутиловый эфир 3-[6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-6-метоксигексановой кислоты, трет-бутиловый эфир [6-(4-цианобензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]уксусной кислоты и трет-бутиловый эфир [6-(4-цианобензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]уксусной кислоты.
2. Соединения формулы I по п.1,
в которых
Y обозначает >С=O или -СН2-;
Z обозначает >С=O или -CH2-;
R 1 обозначает водород или группу формулы
,
в которой R3 обозначает -(СН 2)n-СО-NR6R 7, -(CH2)n-COOR 8, -CHR9COOR8 ,
-(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR 8, -(CH2)n-NR 6R7, -(СН2) n-CF3, или -(СН2 )n-тетрагидрофуранил;
R 4 обозначает водород или (С1-С 6)алкил;
R5 обозначает водород или (С1-С6)алкил;
R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или (С1 -С6)алкил;
R8 обозначает водород или (С1-С 6)алкил;
R9 обозначает (С 1-С6)алкил;
m принимает значения 1, 2 или 3;
n принимает значения 0, 1 или 2; и
р принимает значения 1 или 2;
R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С 1-С6)алкил, цианогруппу;
равно как и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1, в которых хотя бы одна из групп Y или Z является >С=O.
4. Соединения формулы I по п.1, в которых R 4 или R5 обозначают (С 1-С6)алкил.
5. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу
,
в которой R1 обозначает водород или группу формулы
,
в которой R3 обозначает -(CH 2)n-CO-NR6R 7, -(CH2)n-COOR 8, CHR9-COOR8 , -(CH2)n-CN, -(CH 2)p-OR8, -(CH 2)n-NR6R 7, -(СН2)n-CF 3, -(CH2)n-тетрагидрофуранил;
R4 обозначает водород, (С 1-С6)алкил, -(CH2 )p-OR8, -(CH 2)p-SR8 или бензил;
R5 обозначает водород, (С 1-С6)алкил;
R 6 и R7 независимо друг от друга обозначает водород или (С1-С6 )алкил;
R8 обозначает водород или (С1-С6)алкил;
R9 обозначает (С1 -С6)алкил;
m принимает значения 1, 2 или 3;
n принимает значения 0, 1 или 2; и
р принимает значения 1 или 2;
R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С 1-С6)алкил, цианогруппу;
равно как и их фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединения формулы I-A по п.5, в которых R1 обозначает группу формулы а, R3 обозначает -(СН 2)n-СО-NR6R 7, -(CH2)n-COOR 8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR 8, где R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или (С 1-С6)алкил, а R8 обозначает водород или (С1-С 6)алкил, n принимает значения 0, 1 или 2, а р принимает значения 1 или 2.
7. Соединения формулы I-A по п.6, в которых R3 обозначает -(СН2 )n-CO-NR6R 7, где R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или (С 1-С6)алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.
8. Соединения формулы I-A по п.7, выбранные из группы, включающей:
2- [6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]ацетамид,
2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид,
2-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид,
2-[6-(3,4-дифторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид и
2-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.
9. Соединения формулы I-A по п.7, выбранные из группы, включающей:
2-(R)-[6-(3-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид,
2-(R)-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид,
2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид,
2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-3-гидроксипропионамид и
2-(R)-[6-(2,6-дифторбензилокси)-1-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.
10. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу
,
в которой R1 обозначает водород или группу формулы
,
в которой R3 обозначает -(CH 2)n-CO-NR6R 7, -(CH2)n-COOR 8, -CHR9-COOR8 , -(CH2)n-CN, -(CH 2)p-OR8, -(CH 2)n-NR6R 7, -(СН2)n-CF 3, -(CH2)n-тетрагидрофуранил;
R4 обозначает водород, (С 1-С6)алкил, -(СН2 )р-OR8, -(CH 2)p-SR8 или бензил;
R5 обозначает водород, (С 1-С6)алкил;
R 6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или (С1-С6 )алкил;
R8 обозначает водород или (С1-С6)алкил;
R9 обозначает (С1 -С6)алкил;
m принимает значения 1, 2 или 3;
n принимает значения 0, 1 или 2; и
р принимает значения 1 или 2;
R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С 1-С6)алкил, цианогруппу;
равно как и их фармацевтически приемлемые соли.
11. Соединения формулы I-Б по п.10, в которых R1 обозначает группу формулы а, R3 обозначает -(CH 2)n-CO-NR6R 7, -(CH2)n-COOR 8, -CHR9-COOR8 , -(CH2)n-CN, -(СН 2)n-CF3, -(СН 2)р-OR8 или -(СН2)n-тетрагидрофуранил, где R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или (С1 -С6)алкил, а R8 обозначает водород или (С1-С6 )алкил, n принимает значения 0, 1 или 2, а р принимает значения 1 или 2.
12. Соединения формулы I-Б по п.11, в которых R3 обозначает -(CH2 )n-CO-NR6R 7, где R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или (С 1-С6)алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.
13. Соединения формулы I-Б по п.12, выбранные из группы, включающей:
2-[6-(3-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид,
2-[6-(4-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]ацетамид,
2-[6-(3-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]ацетамид и 2-[6-(4-фторбензилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.
14. Соединения формулы I-Б по п.11, в которых R 3 обозначает -(СН2) n-OR8, где R8 обозначает водород или (С1-С 6)алкил, а р принимает значения 1 или 2.
15. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу
,
в которой R1 обозначает водород или группу формулы
,
в которой
R3 обозначает -(CH2)n-CO-NR 6R7, -(CH2) n-COOR8, -CHR9 -COOR8, -(CH2) n-CN, -(CH2)p -OR8, -(CH2) n-NR6R7, -(CH 2)n-CF3, -(СН 2)n-тетрагидрофуранил;
R 4 обозначает водород, (С1-С 6)алкил, -(CH2)p -OR8, -(CH2) p-SR8 или бензил;
R 5 обозначает водород, (С1-С 6)алкил;
R6 и R 7 независимо друг от друга обозначают водород или (C 1-С6)алкил;
R 8 обозначает водород или (С1-С 6)алкил;
R9 обозначает (С 1-С6)алкил;
m принимает значения 1, 2 или 3;
n принимает значения 0, 1 или 2; и
р принимает значения 1 или 2;
R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С 1-С6)алкил, цианогруппу;
равно как и их фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединения формулы I-В по п.15, в которых R3 обозначает -(CH2)n-CO-NR 6R7, R6 и R 7 независимо друг от друга обозначают водород или (C 1-C6)алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.
17. Соединения формулы I-В по п.16, выбранные из группы, включающей:
2-(R)-[6-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид и
2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-1,3-диоксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пропионамид.
18. Соединения формулы I по п.1, имеющие формулу
,
в которой R1 обозначает водород или группу формулы
,
в которой
R3 обозначает -(CH2)n-CO-NR 6R7, -(CH2) n-COOR8, -CHR9 -COOR8, -(CH2) n-CN, -(CH2)p -OR8, -(CH2) n-NR6R7, -(СН 2)n-CF3, -(CH 2)n-тетрагидрофуранил;
R 4 обозначает водород, (С1-С 6)алкил, -(CH2)p -OR8, -(CH2) p-SR8 или бензил;
R 5 обозначает водород, (С1-С 6)алкил;
R6 и R 7 независимо друг от друга обозначают водород или (C 1-С6) алкил;
R 8 обозначает водород или (С1-С 6)алкил;
R9 обозначает (С 1-С6)алкил;
m принимает значения 1, 2 или 3;
n принимает значения 0, 1 или 2; и
р принимает значения 1 или 2;
R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоид, галоид(С 1-С6)алкил, цианогруппу;
равно как и их фармацевтически приемлемые соли.
19. Соединения формулы I-Г по п.18, в которых R3 обозначает -(CH2)n-CO-NR 6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород или (С1-С6 )алкил, а n принимает значения 0, 1 или 2.
20. Соединения формулы I-Г по п.19, выбранные из группы, включающей:
2-(S)-[6-(4-фторбензилокси)-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид и
2-(R)-[6-(4-фторбензилокси)-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-пропионамид.
21. Соединение формулы I по п.1, и его фармацевтически приемлемые соли, обладающие ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы В.
22. Лекарственное средство, обладающее селективными ингибирующими свойствами в отношении моноаминоксидазы В, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики заболеваний, опосредованных ингибиторами моноаминоксидазы В.
23. Лекарственное средство, обладающее селективными ингибирующими свойствами в отношении моноаминоксидазы В, содержащее одно или более соединений по любому из п.п.1-20 и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D217/24 атомы кислорода
Класс A61K31/472 не конденсированные изохинолины, например папаверин
Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
