1,3-диалкилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью

Формула изобретения

Галогениды 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью, общей формулы

где R₁, R₂ =ALk,

X^-=F^- , CL^-, Br^-, J ^-.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии и косметологии, в частности к средствам, используемым для ускорения процессов регенерации тканей, особенно при наличии воспалительных процессов, сопровождаемых заражением патогенной микрофлорой, и может быть использовано в фармацевтической и косметологической промышленности.

Известно широко применяемое в фармацевтике и косметологии средство пантенол (2,4-Диокси-N-(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид). Используется в качестве средства, активирующего регенерационные процессы, для ускорения заживления ран, ожогов, трофических язв и т.д. (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Т.2., Издание 14-е, М., 2003, с.90).

Недостатком данного средства является его малая эффективность при серьезных воспалениях, а также отсутствие противомикробной активности, что делает его малоэффективным при воспалениях, осложненных микробным заражением раны.

Наиболее близкими химическими соединениями того же назначения к заявленным моногалогенидам 1,3-диалкилбензимидазолия являются трийодиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия, обладающие антимикробной активностью (SU 770021, С07D 235/08, А61К 31/415, опуб.).

Недостатком известных соединений является то, что в их состав входит ион трийодида, содержащий активный йод - I₂ . Применение препаратов активного йода может вызывать аллергическую реакцию или проявления симптомов йодизма. Кроме того, препараты активного йода при их использовании вызывают окрашивание кожных покровов, что резко ограничивает их применение в косметологии. Наряду с этими недостатками необходимо отметить, что в прототипе значительно сужено количество членов класса соединений и не охватываются фториды, хлориды и бромиды 1,2,3-триалкилбензимидазолия.

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью, на основе катиона 1,3-диалкилбензимидазолия, где в качестве аниона выступают моногалогениды (например: фторид, хлорид, бромид, йодид), а не полигалогениды (например: трийодид, дибромйодид и т.п.).

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений моногалогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия, обладающих регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью.

Сущность заявляемого изобретения - обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью вещества общей формулы:

где R₁, R₂ =Alk, состоит в том, что Х^-=F ^-, Cl^-, Br^- , I^-.

На чертеже приведен ПМР (ЯМР-H') - спектр 1,3-диэтилбензимидазолия монойодида в дейтерохлороформе.

Возможность осуществления изобретения подтверждается следующим:

Пример.

Иодид 1,3-диэтилбензимидазолия. 59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 156 г (1 М, 79,6 мл) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета с т.пл. 242-244°С. Выход 74%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом, спектром ПМР (см. чертеж). Найдено: N 9,23%, I 43,7%. Вычислено: N 9,27%. I 42,0%.

Для изучения противомикробной активности представителя группы заявленных соединений - 1.3-диэтилбензимидазолия йодида были использованы штаммы микроорганизмов, занимающие различное систематическое положение: грамположительные кокки - Stafilococcus aureus; грамотрицательные палочки - Escherichia coli; спорообразующие палочки - Clostridium dificille, а также Pseudomonas aeruginosa и Salmonella typhi. Изучением противомикробной активности проводили согласно Государственной Фармакопее (Государственная Фармакопея СССР, 11-е изд., вып.2, М.: Медицина, 1989)

Полученные результаты представлены в таблице 1 и свидетельствуют о том, что минимальная подавляющая концентрация 1,3-диэтилбензимидазолия йодида для всех испытанных штаммов микроорганизмов составляет 0,1-10,0 мкг/мл, т.е. сопоставима с эффектом известных антибиотиков.

Моделирование процесса воспаления осуществляли путем субплантарного введения крысам каррагенина. Через 12 часов после введения каррагенина на область поражения наносили 1,3-диэтилбензимидазолия йодид, использованный в виде 1,5% мази на основе полиэтиленгликоля.

Результаты исследования антиэкссудативного и жаропонижающего действий 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (таблицы 2 и 3) свидетельствуют о том, что исследуемое средство обладает отчетливой противовоспалительной активностью. Это подтверждается и динамикой нормализации биохимических показателей воспалительного процесса (таблица 4).

Изучение регенерационной активности предлагаемых соединений проводили на модели ожога, вызываемого световым излучением на специальной установке. Данные исследований по применению 1,3-диэтилбензимидазолия йодида в условиях светового ожога представлены в таблице 5 и свидетельствуют о том, что применение этого соединения способствует более быстрой и полноценной эпителизации ожоговой поверхности. В условиях ожога без применения препарата на месте ожога образуется келоидный рубец и восстановление придатков кожи не происходит. Регенерационная активность 1,3-диэтилбензимидазолия йодида сопоставима с эффектом пантенола.

При использовании изобретения выполняются следующие условия.

Вещество заявленной структуры может быть получено химическим способом. Вещество заявленной структуры может быть применено в качестве активного начала, обладающего регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью в медицине, ветеринарии и косметологии.

Таблица 1.
Определение антимикробного действия 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Концентрация препарата (мкг/мл)	Clostridium dificille	Escherichia coli	Pseudomonas aeruginosa	Staphylococcus aureus	Salmonella typhi
10,0	-	-	-	-	-
1,0	±	-	±	-	-
0,1	+	-	+	-	±
0,01	+	+	+	+	+
+ - наличие роста тест - микроорганизма;
- - отсутствие роста тест - микроорганизма;
± - слабый или замедленный рост.

Таблица 2.
Объем воспаленной конечности крысы (см3 × 10-1; п=10) в динамике после моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальная группа		Время наблюдения, часы
		До воспаления, исходный уровень	1	3	12
Интатктные животные	см3 × 10-1	23±1	22±1	22±1	23±2
	уменьшение, %	-	-	-	-
Каррагенин без лечения	см3 × 10 -1	2±1	35±2	35±2	30±2
	уменьшение, %	-	-	0	14
Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимидазолия йодид	см3 × 10 -1	23±1	36±2	30±1	25±2
	уменьшение, %	-	-	17	31

Таблица 3.
Разница температур ( t°C) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне моделирования воспаления и применения 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальная группа		Время наблюдения, часы
		До воспаления, исходный уровень	1	3	12
Интатктные животные	t°C	1±1	2±1	1±1	1±1
	снижение, %	-	-	-	-
Каррагенин без лечения	t°C	1±1	9±2	8±2	6±1
	снижение, %	-	-	11	33
Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимидазолия йодид	t°C	2±1	9±2	7±1	3±1
	снижение, %	-	-	22	78

Таблица 4.
Показатели активности воспалительного процесса при применении 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальная группа		Опора на конечность, краснота, +	СОЭ, мм/час	ЦРБ, мм реципитации	Сиаловые кислоты, Ммоль/л	Фибриноген, г/л	Содержание лейкоцитов, 103/мм3
	Час наблюдения
Группа 1. Интатктные животные	1	+	4±1	0	1.7±0.3	2.0±0.3	6.5±0.2
Группа 2.	1	-	33±6	>4	8.2±0.9	13.5±1.5	15.5±1.2
Каррагенин без лечения	3	-	37±5	>4	8.5±1.7	12.6±1.3	16.0±1.2
	12	-	25±5	>4	7.3±0.9	10.2±1.3	14.6±0.8
Группа 3.	1	-	25±5	3±1	6.5±0.8	10.2±1.2	12.5±0.5*
Каррагенин + 1,3-диэтил-бензимида-золия йодид	3	±	12±2*	2±1*	5.2±0.6*	5.1±0.3*	8.9±0.2*
	12	+	8±2*	1±1*	3.6±0.4*	3.1±0.5*	7.5±0.5*
* - достоверные отличия от группы 2 (р<0.05)

Таблица 5.
Процент полностью эппелизированных Ожеговых ран при использовании 1,3-диэтилбензимидазолия йодида
Экспериментальняя группа	25-й день наблюдений	30-й день наблюдений
Ожог без лечения - сухая стерильная повязка	18%	25%
Пантенол	55%	85%
1,3-иэтилбензимидазолия йодид	57%	87%