азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)

Формула изобретения

1. Азагетероциклы общей формулы 1

где W представляет собой азагетероцикл, включающий 6-13 атомов, необязательно аннелированный, по крайней мере, с одним C₅-C₇ карбоциклом и/или возможно аннелированным гетероциклом с 4-10 атомами в кольце, и включающим, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранный из группы О, S или N;

R₁ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, такой как, возможно замещенный C₁ -С₆ алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-10-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R^b представляют собой карбамоильную группу -C(O)NHR^a, в которой R ^a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, такой как возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный 5-10-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R^c представляют собой заместитель циклической системы, такой как возможно замещенный C ₁-С₆ алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или R^b и R^c вместе образуют амино-циано-метиленовую группу [(=C(NH ₂)CN]; или их фармацевтически приемлемые соли, включающие темплейты Т-1.1-Т-1.41; Т-2.1-Т.2.4; Т-3.1, Т-3.2:

в которых пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, и исключая азагетероциклы, включающие фрагменты В(1-29), азагетероциклы С1(1-6) и С2(1-17)

2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.1-1.5

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; R ₁ ^a, R^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R₂ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный C ₁-С₆ алкил, каждый из R ₁ ^d и R₂ ^d, R₃ ^d и R ₄ ^d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C₁-С₆ алкила, возможно замещенного арила, или

R ₁ ^d и R₂ ^a для соединений 1.1, 1.2 и 1.3 и R₂ ^d и R₂ ^a для соединений 1.4 и 1.5 могут образовывать вместе с атомами, с которыми они связаны, возможно замещенный 4-10-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с бензольным кольцом или с другим 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, а

R₃ ^d и R ₂ ^d для соединений 1.3, R ₁ ^d и R₂ ^d для соединений 1.4 и 1.5 и R₄ ^d и R₃ ^d для соединений 1.5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода, возможно замещенный моно- или конденсированный биароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, или

R^c и R₂ ^d для соединений 1.2, или R^c и R₃ ^d для соединений 1.3 и 1.4, или R ^c и R₄ ^d для соединений 1.5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу.

3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные диазепины общей формулы 1.6

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R₂ ^a, R^b и R^c имеют вышеуказанное значение, каждый из R₁ ^d, R₂ ^d и R₃ ^d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C₁-C ₆ алкила, возможно замещенного арила, или

R ₃ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный моно- или конденсированный биароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, или возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода, а

R₁ ^d и R ₂ ^a могут образовывать вместе с атомами, с которыми они связаны, возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с возможно замещенным бензольным кольцом или с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы.

4. Соединения по п.3, представляющие собой 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепины, общей формулы 1.6.1

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ^b, R^c и R₁ ^d имеют вышеуказанное для 1.6 значение; R_n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы, выбранных из водорода, возможно замещенного C₁-C ₆-алкила, нитро, галогена, амино, C₁ -С₆ ациламино, арилсульфонил-амино, ариламинокарбониламино, возможно замещенного 5-6-членного азагетероциклила.

5. Соединения по п.3 или 4, представляющие собой 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепины, включающие темплейт общей формулы 1.6.1.1-1.6.1.16

где R^b и R ^c имеют вышеуказанное значение.

6. Соединения по п.1, представляющие собой 7-оксоазепаны общей формулы 1.7

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; R ₁ ^a, R^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R ₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют соответственно возможно замещенный ароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с бензольным кольцом или с другим 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, или возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода.

7. Соединения по п.6, представляющие собой аннелированные 7-оксоазепаны, включающие темплейт общей формулы 1.7.1-1.7.74

где R^b и R ^c имеют вышеуказанное значение.

8. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R₂ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный C ₁-С₆ алкил, каждый из R ₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R ₄ ^d и R₅ ^d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C ₁-С₆ алкила, возможно замещенного арила, или

R₁ ^d и R₂ ^a, для соединений 1.8, 1.9, R₂ ^a и R₂ ^d для соединений 1.10, 1.11, R₂ ^a и R₃ ^d для соединений 1.12 и 1.13, R₂ ^a и R₄ ^d для соединений 1.14, 1.15 могут образовывать вместе с атомами, с которыми они связаны, возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с возможно замещенным бензольным кольцом или с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, а

R₁ ^d и R ₂ ^d для соединений 1.9, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, R₂ ^d и R₃ ^d для соединений 1.11, 1.14, 1.15, R₄ ^d и R₃ ^d для соединений 1.13, R₄ ^d и R ₅ ^d для соединений 1.15 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный алифатический цикл, включающий 4-12 атомов углерода, возможно замещенный моно- или конденсированный биароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу.

9. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.16 -1.18

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R₂ ^a, R^b и R^c имеют вышеуказанное значение; R₃ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из группы водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный арил; R₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d и R ₄ ^d независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы, выбранные из водорода, возможно замещенного C₁-С ₆ алкила, возможно замещенного арила, или для соединений 1.16 R₂ ^d и R ₃ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₂ ^d и R₃ ^a возможно замещенный азагетероцикл; или для соединений 1.17 независимо R₃ ^d и R₃ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R₃ ^a возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, a R ₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R ₂ ^d возможно замещенный ароматический цикл, 5-6-членный возможно замещенный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.18 независимо R ₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R ₂ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R₃ ^a и R₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^a и R₃ ^d возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, a R ₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₃ ^d и R ₄ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

10. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19 или 1.20

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R₂ ^a, R^b и R^c имеют вышеуказанное значение; R₁ ^d, R₂ ^d, R ₃ ^d и R₄ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C₁-C₆ алкила или для соединений 1.19 независимо R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R₂ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a R₂ ^a и R ₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₂ ^a и R₃ ^d возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл; или для соединений 1.20 независимо R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R₂ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R ₂ ^a и R₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₂ ^a и R ₃ ^d возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, а R₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R₄ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

11. Соединения по п.10, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19.1 или 1.20.1

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R₂ ^a, R^b, R^c, R₃ ^d и R ₄ ^d имеют вышеуказанное для 1.19 и 1.20 значение, R_n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы, выбранные из водорода, возможно замещенного С ₁-С₄-алкила.

12. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21 или 1.22

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R₂ ^a, R^b и R^c имеют вышеуказанное значение; R₁ ^d, R₂ ^d, R ₃ ^d и R₄ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C₁-С₆-алкила, или для соединений 1.21 независимо R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R₂ ^d возможно замещенный С₃-С ₆-циклоалкил, R₂ ^a и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R₂ ^d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительные гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, a R₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R₄ ^d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или для соединений 1.22 независимо R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которьми они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R₂ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; R ₂ ^a и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₂ ^a и R ₂ ^d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, а R₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₃ ^d и R ₄ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

13. Соединения по п.12, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21.1 или 1.22.1

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R₂ ^a, R^b, R^c, R₁ ^d и R ₂ ^d имеют вышеуказанное для 1.21 и 1.22 значение, R_n ^d представляет собой один или два заместителя циклической системы, выбранные из водорода или возможно замещенного C ₁-С₆-алкила.

14. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.23-1.33

где А представляет собой атом С, О, S или NR ₂ ^a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; R ₁ ^a, R^b и R ^c имеют вышеуказанное значение; R₂ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный C ₁-С₆ алкил, каждый из R ₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R ₄ ^d, R₅ ^d и R₆ ^d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C₁-C ₆ алкила, возможно замещенного арила, или для соединений 1.23 и 1.27 R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R₂ ^d возможно замещенный С₅-С ₆ циклоалкил; для соединений 1.23, 1.25, 1.27, 1.28, 1.30, 1.31, 1.33 R₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R₄ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а для соединений 1.23, 1.24, 1.25, 1.26 R^c и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ^c и R₄ ^d возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл; или для соединений 1.24, 1.25, 1.26, 1.28, 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33 независимо R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R₂ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; для соединений 1.24 R₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₃ ^d и R₄ ^d возможно замещенный С₅-С ₆ циклоалкил, a R^c и R ₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R₄ ^d возможно замещенный С₅-С₆ циклоалкил; или для соединений 1.26 R₂ ^d и R₃ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать соответственно через R₂ ^d и R₃ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; для соединений 1.27, 1.29, 1.30, 1.31 и 1.32 R₄ ^d и R₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₄ ^d и R₅ ^d возможно замещенный циклоалкил; для соединений 1.26,1.27, 1.29, 1.30 R^c и R₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R ₅ ^d возможно замещенный С ₅-С₆ циклоалкил; для соединений 1.28 R₅ ^d и R ₆ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R₅ ^d и R₆ ^d возможно замещенный С₅-С₆ циклоалкил, a R^c и R₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R ₆ ^d возможно замещенный С ₅-С₆ циклоалкил; для соединений 1.31, 1.32, 1.33 R₅ ^d и R₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₅ ^d и R₆ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a R^c и R₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R₆ ^d возможно замещенный С₅-С ₆ циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.32, 1.33 R ₂ ^d и R₃ ^d вместе с атомами, с которьми они связаны, могут образовывать через R₂ ^d и R ₃ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.

15. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.37-1.40

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь, R ₁ ^a, R₂ ^a, R^b и R^c имеют вышеуказанное значение; R₄ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из возможно замещенного C₁-С ₆ алкила; каждый из R₁ ^d, R₂ ^d, R ₄ ^d и R₅ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C₁-C₆ алкила, возможно замещенного арила, или для соединений 1.37 R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R ₂ ^d возможно замещенный С ₅-С₆ циклоалкил, R ₂ ^a и R₄ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₂ ^a и R ₄ ^a возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, a R^c и R ₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R₄ ^d возможно замещенный С₅-С₆ циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.38 независимо R ₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R ₂ ^d возможно замещенный С ₅-С₆ циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, R ₂ ^a и R₄ ^a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R₂ ^a и R ₄ ^a возможно замещенный азагетероцикл, a R^c и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R₄ ^d возможно замещенный C_5-6циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.39 независимо R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R ₂ ^d возможно замещенный С _5-6 циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, R₂ ^a и R₄ ^a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R₄ ^a возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, независимо R₄ ^d и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₄ ^d и R₅ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно аннелированный возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a R^c и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R₅ ^d возможно замещенный C_5-6циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.40 независимо R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₁ ^d и R₂ ^d возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл, R₂ ^a и R₄ ^a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R ₂ ^a и R₄ ^a возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, R ₄ ^d и R₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₄ ^d и R ₅ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a R^c и R ₅ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R^c и R₅ ^d возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N.

16. Азагетероциклы общей формулы 2.1-2.4 и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли

где R₁ ^a представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно возможно замещенный C₁-С ₆ алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R ₂ ^a и R₃ ^a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из группы водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил; R₁ ^d, R₂ ^d, R ₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R ₆ ^d, R₇ ^d и R₈ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C ₁-С₆ алкила, возможно замещенного арила или возможно замещенного 5-6-членного гетероциклила, включающего, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенного С_3-6 циклоалкила; или R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать через R₁ ^d и R ₂ ^d возможно замещенный С _3-6 циклоалкил; или для соединений 2.1 и 2.2 R ₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R ₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R₄ ^d и R₅ ^d возможно замещенный ароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R₂ ^a вместе с атомом, с которыми он связан, и R₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R ₂ ^a и R₃ ^d и R₄ ^d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или R₃ ^a вместе с атомом, с которыми он связан, и R₅ ^d и R ₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R₃ ^a и R₅ ^d и R₆ ^d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или R₂ ^a вместе с атомом, с которым он связан, и R ₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d и R ₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R₂ ^a, R₄ ^d и R ₅ ^d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или R₃ ^a вместе с атомом, с которым он связан, и R₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d и R ₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R₃ ^a, R₄ ^d или через R₅ ^d и R ₆ ^d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или для соединений 2.3 и 2.4 R ₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d и R ₆ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R₄ ^d и R₅ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R ₅ ^d, R₆ ^d, R₇ ^d и R ₈ ^d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R₇ ^d и R₅ ^d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, исключая пиперазин Е

17. Азагетероциклы общей формулы 3.1 или 3.2

где для соединений 3.1 R₁ ^a и R₂ ^a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из возможно замещенного C _1-6алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного арила; R₁ ^d представляет собой арил; R₂ ^d представляет собой атом водорода или C₁ -С₆ алкил, или R₁ ^d и R₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через R₁ ^d и R ₂ ^d циклоалкил или 5-6-членный гетероциклил; R₃ ^d и R ₄ ^d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из C ₁-С₆ алкила, или R ₃ ^d и R₄ ^d вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют через R₃ ^d и R ₄ ^d циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; для соединений 3.2 R ₁ ^a представляет собой заместитель аминогруппы; R₁ ^d представляет собой арил или гетероциклил; R₂ ^d представляет собой атом водорода или C₁-С₆ алкил, или R₁ ^d и R ₂ ^d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через R₁ ^d и R₂ ^d C ₅-C₆ циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл; R₂ ^a вместе с атомом, с которым он связан, и R₃ ^d вместе с атомом, с которым он связан, образуют через R₂ ^a и R ₃ ^d 5-6-членный азагетероцикл, исключая пиперазиндионы общей формулы D

где R₁ ^a =Н, СН₃; R₂ ^a = необязательно замещенный алкил; R₁ ^d - арил или необязательно замещенный алкил; R₂ ^d и R ₃ ^d = необязательно замещенный алкил или R₂ ^d и R ₃ ^d вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют через R₂ ^d и R₃ ^d циклопропан.

18. Соединения по п.17, представляющие собой азагетероциклы, включающие фрагмент формулы 3.1.1-3.1.7

19. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.5 по п.2 взаимодействием бифункционального реагента общей формулы 4.5(1-5), выбранного из группы, указанной ниже, либо необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.1(1-3), выбранной из группы, указанной ниже, и эфира оксо-карбоновой кислоты общей формулы 4.2(1-3), выбранного из группы, указанной ниже, с изонитрилом общей формулы В₂ и первичным амином общей формулы В₃ в среде органического растворителя, при этом, в случае получения соединений, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR ₃ ^a)CN, реакции ведут в присутствии кислотного катализатора

где R' представляет собой водород или (СН ₃)₃СОС(О);

R" представляет собой алкил или арил;

R₁ ^a, R₂ ^a, R ₃ ^a, R^c, R ₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d и R ₄ ^d имеют значения, указанное выше для соединений общей формулы 1.1-1.5.

20. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.6 по п.3 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В ₂, первичного амина общей формулы В₃ и бифункционального реагента общей формулы 4.7, либо необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.1 и галогенкарбонильных соединений общей формулы 4.6 с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.6, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR ₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R^c, R ₁ ^d, R₂ ^d и R₃ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.6; R' представляет собой водород или (СН₃ )₃СОС(О).

21. Способ получения азепанов общей формулы 1.7 по п.6 взаимодействием бифункционального реагента общей формулы 4.8, изонитрила общей формулы В ₂ и первичного амина общей формулы В₃ в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.7, в которых R^b и R ^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₃ ^a, R ^c, R₁ ^d, R ₂ ^d, R₃ ^d и R₄ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.7.

22. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15 по п.8 взаимодействием изонитрила общей формулы B ₂, первичного амина общей формулы В₃ в среде органического растворителя и моноэфира дикарбоновой кислоты общей формулы 4.9(1-4) и необязательно защищенного амино-карбонильного соединения общей формулы 4.10(1-3) с последующей циклизацией образующихся аддуктов или бифункционального реагента общей формулы 4.11(1-8), причем для получения соединений общей формулы 1.8-1.15, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R^c, R ₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d, R ₄ ^d и R₅ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15.

23. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.16-1.18 по п.9 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В₂ , первичного амина общей формулы В₃ и бифункционального реагента общей формулы 4.12(1-3), причем для получения соединений общей формулы 1.16-1.18, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R^c, R ₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d и R ₄ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.16-1.18.

24. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.19, 1.20 по п.10 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В ₂, первичного амина общей формулы В₃ и бифункционального реагента общей формулы 4.13(1,2), причем для получения соединений общей формулы 1.19, 1.20, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R^c, R ₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d и R ₄ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.19,1.20.

25. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.21, 1.22 по п.12 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В ₂, первичного амина общей формулы В₃ и бифункционального реагента общей формулы 4.14(1,2), причем для получения соединений общей формулы 1.21, 1.22, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R^c, R ₁ ^d, R₂ ^d, R₃ ^d и R ₄ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.21, 1.22.

26. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33 по п.14 взаимодействием изонитрила общей формулы B₂, первичного амина общей формулы В₃, замещенной кислоты общей формулы 4.15(1-4) и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.16(1-4) в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.33, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₃ ^a, R ^c, R₁ ^d, R ₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R ₅ ^d, R₆ ^d и А имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33.

27. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33 по п.14 взаимодействием изонитрила общей формулы В₂, первичного амина общей формулы В₃, соответствующей галогензамещенной кислоты общей формулы 4.17(1-4) и соответствующего замещенного карбонильного соединения общей формулы 4.18(1-4) в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.33, в которых R ^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₃ ^a, R ^c, R₁ ^d, R ₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R ₅ ^d, R₆ ^d и А имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33.

28.Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33 по п.14 взаимодействием изонитрила общей формулы В₂, первичного амина общей формулы В₃ и соответствующего бифункционального реагента общей формулы 4.19.1-4.19.11 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.33, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR₃ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₃ ^a, R ^c, R₁ ^d, R ₂ ^d, R₃ ^d, R₄ ^d, R ₅ ^d, R₆ ^d и А имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33.

29. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39 по п.15 взаимодействием изонитрила общей формулы В₂, первичного амина общей формулы В₃, (2,3-дизамещенной-тиоуреидо)-уксусной кислоты общей формулы 4.20 и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21.1 или 4.21.2 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или бифункционального реагента общей формулы 4.22.1 или 4.22.2 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.37, 1.39, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR ₄ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R₄ ^a, R^c, R₁ ^d, R₂ ^d, R ₃ ^d, R₄ ^d и R₅ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39.

30. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40 по п.15 взаимодействием изонитрила общей формулы В ₂, первичного амина общей формулы В₃ и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21.1 или 4.21.2 и (3,3-дизамещенной-тиоуреидо)-уксусной кислоты общей формулы 4.23 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов или бифункционального реагента общей формулы 4.24.1 или 4.24.2, причем для получения соединений общей формулы 1.38, 1.40, в которых R^b и R^c вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR₄ ^a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R₄ ^a, R^c, R₁ ^d, R₂ ^d, R ₃ ^d, R₄ ^d и R₅ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40.

31. Способ получения азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4 по п.16 взаимодействием карбонильного соединения общей формулы 4.26, изонитрила общей формулы В₂ и бифункционального реагента общей формулы 4.27.1 или 4.27.2 в среде органического растворителя

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R₁ ^d, R₂ ^d, R ₃ ^d, R₄ ^d, R₅ ^d, R ₆ ^d, R₇ ^d и R₈ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4.

32. Способ получения азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2 по п.17 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B₂, первичного амина общей формулы В₃, карбонильного соединения общей формулы 4.26 и необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.28

где R₁ ^a , R₂ ^a, R ₃ ^a, R₁ ^d, R₂ ^d, R ₃ ^d и R₄ ^d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2; R представляет собой атом водорода или (СН ₃)₃СОС(О).

33. Комбинаторная библиотека для определения соединений-лидеров, состоящая из азагетероциклических соединений общей формулы 1 по п.1, и/или азагетероциклических соединений общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п.16, и/или азагетероциклических соединений общей формулы 3.1 и 3.2 по п.17.

34. Фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1 по п.1, и/или азагетероциклическое соединение общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п.16, и/или азагетероциклическое соединение общей формулы 3.1 и 3.2 по п.17.

35. Фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью и предназначенная для получения лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы 1 по п.1, и/или азагетероциклического соединения общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п.16, и/или азагетероциклического соединения общей формулы 3.1 и 3.2 по п.17, или его фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.