производные бензофурана, содержащие группу карбамоильного типа

Формула изобретения

1. Производные бензофурана, содержащие группу карбомоильного типа формулы (I)

где цикл Z представляет собой группу формулы

или

А представляет собой простую связь или группу формулы -NH-;

Y представляет собой низшую алкиленовую группу, циклоалкандиильную группу, фенильную группу или пиперидильную группу;

R ⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, представляет собой незамещенную низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, низшую алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, или низшую алкильную группу, замещенную пиридильной группой; или R⁴ и R⁵ представляют собой тетрагидропиранил; или

R⁴ и R⁵ соединяются по концам с образованием вместе со смежным атомом азота и представляют собой пирролидинильную группу, морфолинильную группу, пирролидинильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пирролидинильную группу, замещенную гидроксильной группой, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пиперидильную группу, замещенную гидроксильной группой, пиперазинильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пиперидильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пиперазинильную группу, замещенную низшей алкильной группой, пирролидинильную группу, замещенную низшей алкоксикарбониламиногруппой, пиперидильную группу, замещенную аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, или пиперидильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой;

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или низшую алкильную группу;

цикл В формулы

представляет собой бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными, независимо, из числа атома галогена, необязательно замещенной низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной низшей алкоксикарбонильной группой или аминогруппой; карбонильной группы, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 алкильными группами, морфолинильной или пирролидильной группой; необязательно замещенной аминогруппы;

R³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где цикл Z представляет собой группу формулы

3. Соединение по п.2, где R⁴ или R⁵ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой незамещенную низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, низшую алкильную группу, замещенную гидроксильной группой, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкоксигруппой, или низшую алкильную группу, замещенную пиридильной группой; или

R⁴ или R⁵ представляет собой тетрагидропиранил; или

R⁴ и R⁵ соединяются по концам с образованием вместе со смежным атомом азота и представляет собой пирролидинильную группу, морфолинильную группу, пирролидинильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пирролидинильную группу, замещенную гидроксильной группой, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пиперидильную группу, замещенную гидроксильной группой, пиперазинильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пиперидильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пиперазинильную группу, замещенную низшей алкильной группой, пирролидинильную группу, замещенную низшей алкоксикарбониламиногруппой, пиперидильную группу, замещенную аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, или пиперидильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой;

Y представляет собой пиперидильную группу.

4. Соединение по п.3, где цикл В представляет собой бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными, независимо, из числа атома галогена, необязательно замещенной низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной низшей алкоксикарбонильной группой или аминогруппой; карбонильной группы, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 алкильными группами, морфолинильной или пирролидильной группой; необязательно замещенной аминогруппы.

5. Соединение по п.4, где необязательно замещенная низшая алкильная группа как заместитель для цикла В представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) низшая алкоксикарбонильная группа,

(2) карбоксильная группа,

(3) карбамоильная группа, необязательно замещенная 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, (b) (низший алкокси)(низшей алкильной) группы, (с) (гидрокси)(низшей алкильной) группы, (d) аминоалкильной группы, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, и (е) низшей алкоксигруппы,

(4) карбонильная группа, замещенная морфолинильной группой,

(5) пиперидилкарбонильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой,

(6) пирролидинилкарбонильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой,

(7) карбонильная группа, замещенная пиперидильной группой, замещенной гидроксильной группой,

(8) гидроксильная группа и

(9) пирролидинилкарбонильная группа;

необязательно замещенная низшая алкоксигруппа как заместитель для цикла В представляет собой низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) карбоксильная группа,

(2) низшая алкоксикарбонильная группа,

(3) низшая алкоксигруппа,

(4) гидроксильная группа,

(5) аминооксигруппа, необязательно замещенная 1-2 низшими алкоксикарбонильными группами,

(6) низшая алкоксигруппа, замещенная низшей алкоксигруппой,

(7) карбонильная группа, замещенная группой, выбранной из числа морфолинильной группы, пиперидильной группы или пирролидинильной группы,

(8) карбонильная группа, замещенная гидроксипиперидильной группой,

(9) пиперидилкарбонильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой,

(10) пирролидинилкарбонильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой,

(11) карбонильная группа, замещенная низшей алкилпиперазинильной группой,

(12) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, (b) низшей алкоксикарбонильной группы и (с) низшей алканоильной группы,

(13) карбамоильная группа, необязательно замещенная 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, (b) (низший алкокси)(низшей алкильной) группы, (с) (гидрокси)(низшей алкильной) группы и (d) низшей алкильной группы, замещенной аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами;

(14) группа формулы -O-NH-C(=NH)NH ₂;

замещенная карбонильная группа как заместитель для цикла В представляет собой карбонильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) низшая алкоксигруппа,

(2) гидроксильная группа,

(3) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, (b) низшей алкоксигруппы, (с) (низший алкокси)(низшей алкильной) группы, (d) (гидрокси)(низшей алкильной) группы, (е) низшей алкильной группы, замещенной аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами; (f) низшей алкильной группы, замещенной ароматической углеводородной группой, и (g) низшей алкильной группы, замещенной пиридильной группой,

(4) морфолинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидильная группа или тиоморфолинильная группа,

(5) гидроксипиперидильная группа,

(6) пиперидильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой,

(7) пирролидинильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой, и

(8) низшая алкилпиперазинильная группа;

необязательно замещенная аминогруппа как заместитель цикла В представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 группами, выбранными из группы, в которую входят

(1) низшая алкильная группа,

(2) (низший алкокси)(низшая алкильная) группа,

(3) (гидрокси)(низшая алкильная) группа,

(4) низшая алканоильная группа,

(5) (низший алкокси)(низшая алканоильная) группа,

(6) (гидрокси)(низшая алканоильная) группа,

(7) низшая алканоильная группа, замещенная низшей алканоилоксигруппой,

(8) низшая алканоильная группа, замещенная аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы и (b) низшей алканоильной группы,

(9) низшая алкоксикарбонильная группа,

(10) низшая алкоксикарбонильная группа, замещенная ароматической углеводородной группой,

(11) карбамоильная группа, замещенная 1-2 низшими алкильными группами,

(12) низшая алкилсульфонильная группа и

(13) низшая алкилсульфонильная группа, замещенная морфолинильной группой.

6. Соединение по п.4, где цикл В представляет собой незамещенный бензольный цикл.

7. Соединение по п.5, где цикл Z представляет собой группу формулы

формула

представляет собой

или

R¹ представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу;

R ² представляет собой группу, выбранную из группы, в которую входят

A) атом водорода, аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 низшими алкильными группами, гидроксигруппа;

B) низшая алкильная группа, необязательно замещенная группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) низшая алкоксикарбонильная группа,

(2) карбоксильная группа,

(3) карбамоильная группа, необязательно замещенная 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, (b) (низший алкокси)(низшей алкильной) группы, (с) низшей алкильной группы, замещенной гидроксильной группой, (d) низшей алкильной группы, замещенной аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, и (е) низшей алкоксигруппы,

(4) карбонильная группа, замещенная морфолинильной группой,

(5) пиперидилкарбонильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой,

(6) пирролидинилкарбонильная группа, замещенная (гидрокси)(низшей алкильной) группой,

(7) карбонильная группа, замещенная пиперидильной группой, замещенной гидроксильной группой,

(8) гидроксильная группа и

(9) пирролидинилкарбонильная группа;

C) низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) низшая алкоксикарбонильная группа,

(2) аминогруппа; или

D) карбонильная группа, замещенная группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) низшая алкоксигруппа,

(2) гидроксильная группа,

(3) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 низшими алкильными группами,

(4) морфолинильная группа или пирролидинильная группа, А представляет собой простую связь;

R³ представляет собой атом водорода.

8. Соединение по п.7, где R² представляет собой группу, выбранную из группы, в которую входят

(1) атом водорода,

(2) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 низшими алкильными группами,

(3) гидроксильная группа,

(4) низшая алкоксигруппа,

(5) низшая алкоксигруппа, замещенная аминогруппой,

(6) низшая алкоксикарбонильная группа,

(7) карбонильная группа, замещенная аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными групами,

(8) морфолинилкарбонильная группа или пирролидинилкарбонильная группа,

(9) низшая алкильная группа,

(10) низшая алкильная группа, замещенная низшей алкоксикарбонильной группой,

(11) (карбокси)(низшая алкильная) группа,

(12) низшая алкильная группа, замещенная карбамоильной группой, необязательно замещенной 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, (b) (гидрокси)(низшей алкильной) группы, (с) (низший алкокси)(низшей алкильной) группы и (d) низшей алкильной группы, замещенной аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами,

(13) низшая алкильная группа, замещенная морфолинилкарбонильной группой,

(14) низшая алкильная группа, замещенная пиперидилкарбонильной группой, замещенной (гидрокси)(низшей алкильной) группой, или низшая алкильная группа, замещенная пирролидинилкарбонильной группой, замещенной (гидрокси)(низшей алкильной)группой,

(15) (гидрокси)(низшая алкильная) группа и

(16) низшая алкильная группа, замещенная пирролидинилкарбонильной группой.

9. Соединение по п.7, где R² представляет собой группу, выбранную из группы, в которую входят

(1) атом водорода,

(2) карбонильная группа, замещенная аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшей алкильной группой,

(3) низшая алкоксикарбонильная группа,

(4) морфолинилкарбонильная группа или пирролидинилкарбонильная группа,

(5) низшая алкильная группа, замещенная карбамоильной группой, замещенной 1-2 низшими алкильными группами,

(6) (карбокси)(низшая алкильная) группа,

(7) низшая алкильная группа,

(8) (гидрокси)(низшая алкильная) группа,

(9) низшая алкильная группа, замещенная пирролидинилкарбонильной группой, и

(10) низшая алкильная группа, замещенная карбамоильной группой, необязательно замещенной 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, замещенной аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, и (b) низшей алкильной группы.

10. Соединение по п.7, где R² представляет собой группу, выбранную из группы, в которую входят

(1) атом водорода,

(2) (гидрокси)(низшая алкильная) группа,

(3) (карбокси)(низшая алкильная) группа,

(4) карбонильная группа, замещенная группой, выбранной из числа (а) аминогруппы, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, и (b) морфолинильной группы;

(5) низшая алкильная группа, замещенная карбамоильной группой, замещенной 1-2 группами, выбранными из числа (а) (низший алкокси)(низшей алкильной) группы и (b) низшей алкильной группы;

(6) низшая алкильная группа, замещенная карбамоильной группой, замещенной 1-2 группами, выбранными из числа (а) (амино)(низшей алкильной) группы, необязательно замещенной 1-2 алкильными группами, и (b) низшей алкильной группы,

(7) низшая алкильная группа, замещенная пирролидинилкарбонильной группой, и

(8) (карбамоил)(низшая алкильная) группа, необязательно замещенная 1-2 группами, выбранными из числа (а) низшей алкильной группы, замещенной аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, и (b) низшей алкильной группы.

11. Соединение формулы

где X представляет собой группу формулы -N=;

А представляет собой простую связь или группу формулы -NH-;

Y представляет собой низшую алкиленовую группу, циклоалкандиильную группу, фенильную группу или пиперидинильную группу;

R ⁶ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы;

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу;

цикл В формулы

представляет собой необязательно замещенный бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными, независимо, из числа атома галогена, необязательно замещенной низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной низшей алкоксикарбонильной группой или аминогруппой; карбонильной группы, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 алкильными группами, морфолинильной или пирролидильной группой; необязательно замещенной аминогруппы;

R ³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.

12. Соединение формулы

где X представляет собой группу формулы -N=;

А представляет собой простую связь или группу формулы -NH-;

Y представляет собой низшую алкиленовую группу, циклоалкандиильную группу, фенильную группу или пиперидильную группу;

R ¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу;

цикл В формулы

представляет собой необязательно замещенный бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными, независимо, из числа атома галогена, необязательно замещенной низшей алкильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, необязательно замещенной низшей алкоксикарбонильной группой или аминогруппой; карбонильной группы, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой, гидроксильной группой, аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 алкильными группами, морфолинильной или пирролидильной группой; необязательно замещенной аминогруппы;

R ³ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.

13. Соединение по п.11 или 12, где формула

представляет собой

14. Соединение по п.5, где цикл Z представляет собой группу формулы

R¹ представляет собой атом галогена;

R³ представляет собой атом водорода;

формула

представляет собой

или

R² представляет собой карбонильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) низшая алкоксигруппа,

(2) гидроксильная группа,

(3) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 низшей алкильной группой,

(4) морфолинильная группа или пирролидинильная группа,

А представляет собой простую связь;

Y представляет собой циклогександиильную группу;

R⁴ и R⁵ представляют собой, независимо, низшие алкильные группы, или R⁴, R ⁵ и смежный атом азота, когда R⁴ и R⁵ соединяются по концам, образуют пирролидинильную группу, морфолинильную группу, пирролидинильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пирролидинильную группу, замещенную гидроксильной группой, тиоморфолинильную группу, пиперидильную группу, пиперидильную группу, замещенную гидроксильной группой, пиперазинильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пиперидильную группу, замещенную (гидрокси)(низшей алкильной) группой, пиперазинильную группу, замещенную низшей алкильной группой, пирролидинильную группу, замещенную низшей алкоксикарбониламиногруппой, пиперидильную группу, замещенную аминогруппой, необязательно замещенной 1-2 низшими алкильными группами, или пиперидильную группу, замещенную низшей алкоксикарбонильной группой.

15. Соединение по п.14, где R² представляет собой карбонильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 низшей алкильной группой, и

(2) морфолин-4-ильная группа или пирролидин-1-ильная группа;

R⁴ и R⁵ представляют собой, независимо, низшие алкильные группы, или R⁴, R ⁵ и смежный атом азота, когда R⁴ и R⁵ соединяются вместе по концам, образуют пирролидин-4-ильную группу.

16. Соединение по п.15, где формула

представляет собой

R представляет собой карбонильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, в которую входят

(1) аминогруппа, необязательно замещенная 1-2 низшей алкильной группой, и

(2) морфолин-4-ильная группа.

17. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]бензофуран-5-карбоксилата;

метил-2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-({[транс-4-(пирролидин-1-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)бензофуран-5-ил]ацетата;

N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-N ⁵,N⁵-диметил-3-({[транс-4-(морфолин-4-илкарбонил)циклогексил]карбонил}амино)бензофуран-2,5-дикарбоксамида;

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[(5-морфолин-4-ил-5-оксопентаноил)амино]бензофуран-2-карбоксамида;

2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]бензофуран-5-карбоновой кислоты;

N²-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-[({транс-4-[(диметиламино)карбонил]циклогексил}карбонил)амино]-N ⁵,N⁵-диметилбензофуран-2,5-дикарбоксамида;

транс-N -[2-{[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]карбонил}-5-(морфолин-4-илкарбонил)бензофуран-3-ил]-N,N-диметилциклогексан-1,4-дикарбоксамида;

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая антикоагулянтной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Применение соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемой соли к пациенту, нуждающемуся в этом, при лечении пациентов, страдающих от тромбоза.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.