гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила

Формула изобретения

1. Композиция для использования в качестве лекарственного средства, содержащая в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид, диспергированный пероксид бензоила и по меньшей мере одно рН-независимое гелеобразующее вещество, выбранное из полиакриламидов, акриловых полимеров с гидрофобными цепочками, модифицированных крахмалов и их смесей.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 15% рН-независимого вещества.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что рН-независимым гелеобразующим веществом является полиакриламид.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,0001 до 20% ретиноида.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ретиноидом является адапален.

6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,0001 до 20% пероксида бензоила.

7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что пероксид бензоила находится в инкапсулированном или свободном состоянии.

8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит пропенетрант.

9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что она содержит от 0 до 20% пропенетранта.

10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит жидкое смачивающее поверхностно-активное вещество.

11. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что пропенетрантом является пропиленгликоль.

12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что она содержит от 0 до 10% жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества.

13. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что жидким смачивающим поверхностно-активным веществом является полоксамер.

14. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в воде

2,50% пероксида бензоила,

0,10% адапалена,

0,10% двунатриевой EDTA,

4,00% глицерина,

4,00% пропиленгликоля,

0,05% докузата натрия,

0,20% Poloxamer 124,

4,00% сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия, изогексадекана и полисорбата 80, гидроксид натрия в количестве, достаточном до рН 5.

15. Композиция по любому из пп.1-14 в качестве лекарственного средства.

16. Способ получения композиции по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии, осуществляемые при комнатной температуре

а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант и/или увлажнитель;

b) получение при перемешивании активной фазы, содержащей смесь в воде ретиноида, пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;

c) введение активной фазы в водную фазу при перемешивании и

d) введение при перемешивании гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).

17. Способ получения композиции по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии, осуществляемые при комнатной температуре

а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант и/или увлажнитель;

в) получение при перемешивании двух активных фаз, одна из которых содержит смесь ретиноида в воде, вторая содержит смесь в воде пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;

c) введение активных фаз в водную фазу при перемешивании и

d) введение при перемешивании гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).

18. Применение композиции по любому из пп.1-15 для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения или предупреждения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением дифференцировки и/или пролиферации клеток и/или кератинизации, содержащего от 0,0001 до 20% ретиноида и от 0,0001 до 20% пероксида бензоила.

19. Применение композиции по любому из пп.1-15 для получения фармацевтического препарата, предназначенного для лечения или предупреждения обыкновенных угрей, содержащего от 0,0001 до 20% ретиноида и от 0,0001 до 20% пероксида бензоила.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к композиции, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид, диспергированный пероксид бензоила и по меньшей мере одно рН-независимое гелеобразующее вещество.

Применение многочисленных классов активных веществ является терапевтическим средством, к которому часто прибегают, в частности, для лечения дерматологических заболеваний. Действительно, для лечения дерматитов известно использование кортикостероидов, например гидрокортизона, миконазола или бетаметазонвалерата, противогистаминных препаратов (например, мизоластина) и/или кератолитических агентов, таких как салициловая кислота. Различные противогрибковые средства, такие как аллиламиновые производные, триазолы, антибактериальные и противомикробные средства, например, антибиотики, хинолоны и имидазолы также традиционно используют в лечении дерматологических заболеваний. Применение пероксидов, витаминов D и ретиноидов также описано для топического лечения различных патологий кожи или слизистых оболочек, в частности угрей.

Сочетание нескольких локальных видов лечения (антибиотики, ретиноиды, пероксиды, цинк) также используют в дерматологии для повышения эффективности активных веществ и уменьшения их токсичности (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl2), S13-S14).

Применение нескольких разных дерматологических препаратов может быть трудным и довольно обременительным для пациента.

Таким образом, понятен интерес к разработке нового эффективного средства для лечения дерматологических заболеваний, представляющего собой стабильную композицию, обладающую удовлетворительными косметическими свойствами, применяемую путем однократного наложения, использование которой было бы приятно пациенту.

Из такого многообразия лечебных средств, предлагаемых специалисту, ничто не побуждало его к объединению в одной композиции пероксида бензоила и ретиноида.

Составление такой композиции вызывает ряд проблем.

Прежде всего, эффективность пероксида бензоила связана с его разложением при контакте с кожей. Действительно, именно окислительные свойства свободных радикалов, выделяемых при таком разложении, дают требуемый эффект. Для поддержания оптимальной эффективности пероксида бензоила важно также не допустить его разложения до применения, т.е. во время хранения.

Таким образом, пероксид бензоила является неустойчивым химическим соединением, что затрудняет его использование в составе конечных продуктов.

Растворимость и устойчивость пероксида бензоила изучались Chellquist et al. в этаноле, пропиленгликоле и различных смесях полиэтиленгликоля 400 (PEG400) и воды (Cellquist E.M. et Gorman W.G. Pharm.Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).

Пероксид бензоила преимущественно растворяется в PEG400 и этаноле, как показано в следующей таблице:

Растворитель	Растворимость пероксида бензоила (мг/г)
PEG400	39,6
Этанол	17,9
Пропиленгликоль	2,95
Пропиленгликоль/вода (75:25)	0,36
Глицерин	0,15
Вода	0,000155

Кроме того, в этом документе уточняется, что на устойчивость пероксида бензоила оказывает большое влияние химический состав препарата и температура хранения. Пероксид бензоила чрезвычайно реакционноспособен и разлагается в растворе при низкой температуре, что вызвано нестабильностью его пероксидной связи.

Авторы отмечают, таким образом, что растворенный пероксид бензоила разлагается во всех рассмотренных растворителях более или менее быстро в зависимости от типа растворителя и его концентрации.

Время разложения пероксида бензоила в PEG400 (0,5 мг/г), в этаноле и в пропиленгликоле составляет соответственно 1,4, 29 и 53 дня при 40°С. Такое разложение не позволяет получать продукт, предназначенный для продажи.

К тому же известно, что пероксид бензоила более устойчив в воде и пропиленгликоле, когда он находится в виде суспензии (т.е. в диспергированном состоянии), т.к. в этих растворителях он не разлагается по истечении 90 дней хранения.

Таким образом, чтобы уменьшить проблему быстрого разложения пероксида бензоила в растворе, оказалось предпочтительно, чтобы пероксид бензоила входил в состав в диспергированном состоянии. Однако такой вид состава композиции не является полностью удовлетворительным, т.к. по-прежнему можно констатировать разложение пероксида бензоила в конечном продукте.

Другая трудность, которую следует преодолеть для получения композиции, содержащей одновременно пероксид бензоила и ретиноид, заключается в том, что большая часть ретиноидов очень чувствительна к естественному окислению, к видимому свету и ультрафиолетовым лучам, а поскольку пероксид бензоила является сильным окислителем, химическая совместимость этих соединений в составе одной композиции вызывает многочисленные проблемы физической и химической устойчивости.

Было проведено исследование двух ретиноидов путем комбинирования двух коммерческих продуктов, один из которых содержит ретиноид (третиноин или адапален), а второй основан на пероксиде бензоила (B.Martin et al., Br.J.Dermatol (1998) 139, (suppl.52), 8-11).

Присутствие продукта на основе пероксида бензоила вызывает очень быстрое разложение чувствительных к окислению ретиноидов: установили, что 50% третиноина разлагается в течение 2 часов, а 95% в течение 24 часов. В композиции, в которой в качестве ретиноида использовали адапален, разложение адапалена через 24 часа не было отмечено. Это исследование подтвердило, что пероксид бензоила разлагается и постепенно разлагает чувствительные к окислению ретиноиды, высвобождая бензойную кислоту в конечных продуктах.

Однако ничего не сообщалось относительно физической устойчивости обеих присутствующих композиций и терапевтической активности, которая могла быть получена in fine путем комбинирования двух активных веществ в одной композиции.

Ничто не побуждало к объединению этих двух активных веществ для получения устойчивой композиции типа геля, поскольку было общеизвестно, что присутствие пероксида бензоила дестабилизирует композицию такого типа в физическом и химическом отношении.

Таким образом, ясно, что разложение пероксида бензоила и ретиноидов нежелательно, поскольку оно неблагоприятно сказывается на эффективности содержащей их композиции.

К тому же конечный продукт, особенно если речь идет о лекарственных или косметических композициях, должен соответствовать в течение всего срока его годности определенным физико-химическим критериям, обеспечивающим гарантию его лекарственного или косметического качества, соответственно. К таким критериям относятся и реологические свойства, которые должны сохраняться. Они определяют свойства и текстуру композиции при ее применении, а также способность высвобождать активное вещество (Отчет комиссии SFSTR 1998) и однородность продукта, если активные вещества присутствуют в нем в диспергированном состоянии.

В частности, гелевый препарат, содержащий пероксид бензоила и ретиноид, преимущественно используют для топического применения, например, против угревой сыпи, т.к. он не оставляет жирных следов на коже.

В этом отношении в известном уровне техники можно обратиться к GB 1594314 от 30.07.1981 или US 4189501 от 19.02.1980 (в которых описано синергическое действие указанных ингредиентов против угрей; US 5707635 от 13.01.1998, в котором описана композиция в форме геля), а также к Bershard S.V. The modern age of acne therapy: a review of current treatment options. Mt Sinai J Med 2001 Sep-Oct; 68 (4-5); 279-86. Review. Entrez PubMed [on line] PMID: 11514915 [trouvé le 15.11.2006].

Таким образом, другая проблема, требующая решения при получении композиции, содержащей, в частности, пероксид бензоила, если она имеет форму геля, заключается в том, что бензойная кислота, высвобождаемая при разложении пероксида бензоила, дестабилизирует гелеобразующие средства.

Действительно, обычно используемые для получения таких композиций, содержащих пероксид бензоила, загустители являются полимерами акриловой кислоты (карбомер) и целлюлозами, используемыми отдельно или в сочетании с силикатами.

Следовательно, использование карбомеров в композициях типа водных гелей не дает удовлетворительных результатов в отношении химической устойчивости пероксида бензоила и в отношении реологической стабильности. Как описывает Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1997, vol 5), была отмечена потеря от 5 до 20% пероксида бензоила по истечении 2 месяцев при 40°С в зависимости от средства, нейтрализующего используемый карбомер. Кроме того, высвобождение бензойной кислоты вызывает деполимеризацию карбомера, понижающую вязкость, что может привести к фазовому сдвигу.

В других гелях, содержащих смесь гидроксипропилцеллюлозы и силиката алюминия и магния, также со временем отмечают понижение вязкости, которое вызывает осаждение активных веществ, находящихся в суспензии, и неоднородность дисперсии в конечном продукте.

Такая нестабильность гелей, содержащих пероксид бензоила, ухудшает их эффективность и их косметические свойства.

Таким образом, проблема получения гелевой физически устойчивой композиции, содержащей пероксид бензоила и ретиноид, остается нерешенной.

Заявителем была неожиданно получена композиция, решающая эту проблему, содержащая диспергированный свободный или инкапсулированный пероксид бензоила, по меньшей мере один ретиноид и рН-независимое гелеобразующее средство, обладающая хорошей физической устойчивостью, т.е. не теряющая со временем вязкость при температуре от 4 до 40°С и сохраняющая хорошую химическую устойчивость обоих активных веществ (пероксида бензоила и ретиноида), что означает, что со временем разложение активных веществ при температуре от 4 до 40°С не было отмечено.

Заявителем также неожиданно было обнаружено, что можно получить очень хорошую дисперсию активных веществ путем осуществления особого способа получения. Этот способ получения, осуществляемый на холоду, позволяет получить оптимальную гранулометрию и однородную дисперсию обоих активных веществ в композиции, гарантируя физическую устойчивость продукта.

Таким образом, изобретение относится к композиции, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид, диспергированный пероксид бензоила и по меньшей мере одно рН-независимое гелеобразующее средство.

Композиция согласно изобретению предпочтительно имеет форму водного геля.

Под водным гелем подразумевают композицию, содержащую в водной фазе вязкую эластичную массу, образованную коллоидальными суспензиями (гелеобразующим средством).

Под рН-независимым гелеобразующим средством подразумевают гелеобразующее средство, способное придавать композиции вязкость, достаточную для поддержания в состоянии суспензии ретиноида и пероксида бензоила даже в условиях изменения рН, связанного с высвобождением бензойной кислоты пероксидом бензоила.

В качестве неограничительного примера можно назвать гелеобразующие средства группы полиакриламидов, такие как смесь сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекана/ полисорбата 80, выпускаемую под названием Simulgel 600 фирмой Seppic, смесь полиакриламида/изопарафина С13-14/лаурета-7, такую как, например, выпускает под названием Sepigel 305 фирма Seppic, группы акриловых полимеров с гидрофобными цепочками, таких как сополимер PEG-150/децил/SMDI, выпускаемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий по меньшей мере в качестве элементов один полиэтиленгликоль со 150 или 180 моль оксида этилена, децилового спирта и бис(4-циклогексилизоцаната) метилена (SMDI) в количестве 35% мас. в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)), группы модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, выпускаемый под названием Structure Solance, или их смеси.

Предпочтительно используют гелеобразующие средства группы полиакриламидов, такие как Simulgel 600 или Sepigel 305 или их смеси.

Такое гелеобразующее средство, как описано выше, можно использовать в концентрациях предпочтительно от 0,1 до 15%, более предпочтительно от 0,5 до 5%.

Композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один ретиноид.

Под ретиноидом подразумевают любое соединение, образующее связи с рецепторами RAR и/или RXR.

Предпочтительно ретиноидом является соединение, выбранное из группы бензонафталиновых ретиноидов, таких как описаны в патенте ЕР 0199636. В частности, предпочтительным является адапален, а также его предшественники и/или производные.

Под предшественниками ретиноидов подразумевают их непосредственные биологические предшественники или субстраты, а также их химические предшественники.

Под производными ретиноидов подразумевают как их метаболические производные, так и химические производные.

Можно выбирать другие ретиноиды, описанные в следующих патентах или заявках на патент: US 4666941, US 4581380, EP 0210929, EP 0232199, EP 0260162, EP 0292348, EP 0325540, EP 0359621, EP 0409728, EP 0409740, EP 0552282, EP 0584191, EP 0514264, EP 0514269, EP 0661260, EP 0661258, EP 0658553, EP 0679628, EP 0679631, EP 0679630, EP 0708100, EP 0709382, 0722928, EP 0728739, EP 0732328, EP 0740937, EP 0776885, EO 0776881, EP 0823903, EP 0832057, EP 0832081, EP 0816352, EP 0826657, EP 0874626, EP 0934295, EP 0915823, EP 0882033, EP 0850909, EP 0879814, EP 0952974, EP 0905118, EP 0947496, WO98/56783, WO99/10322, WO99/50239, WO99/65872.

Конечно, количество обоих активных веществ, пероксида бензоила и ретиноида, в композиции согласно изобретению зависит от выбранной ассоциации и, в частности, от выбранного ретиноида и требуемого вида лечения.

Концентрации ретиноида предпочтительно составляют от 0,0001 до 20% мас. по отношению к общей массе композиции.

Пероксид бензоила можно использовать как в свободной форме, так и в инкапсулированном виде, абсорбированным на поверхности или абсорбированным внутри любого пористого носителя. Например, речь может идти о пероксиде бензоила, инкапсулированном в полимерной системе, состоящей из пористых микросфер, такой как микропористый материал, выпускаемый под названием Microsponges P009A Benzoyle peroxyde фирмой Advanced Polymer System.

В отношении количественного состава следует отметить, что композиция согласно изобретению содержит преимущественно от 0,0001 до 20% мас. пероксида бензоила и от 0,0001 до 20% мас. ретиноида по отношению к общей массе композиции, и предпочтительно соответственно от 0,025 до 10% мас. пероксида бензоила и от 0,001 до 10% мас. ретиноида по отношению к общей массе композиции.

Например, в композициях для лечения угревой сыпи используют концентрации перокисда бензоила предпочтительно от 2 до 10% мас. и более предпочтительно от 2,5 до 5% мас. по отношению к общей массе композиции. В композиции такого типа используют концентрации ретиноида обычно от 0,05 до 1% мас. по отношению к общей массе композиции.

Преимущественно гранулометрия ретиноида и перокисда бензоила такова, что по меньшей мере 80 числовых % частиц и предпочтительно по меньшей мере 90 числовых % частиц имеют диаметр меньше 25 мкм и по меньшей мере 99 числовых % частиц имеют диаметр меньше 100 мкм.

Согласно изобретению гель, содержащий пероксид бензоила и ретиноид, преимущественно содержит по меньшей мере воду и может также содержать пропенетрант и/или жидкое смачивающее поверхностно-активное вещество.

Композиции согласно изобретению могут содержать один или несколько пропенетрантов, предпочтительные количества которых составляют от 0 до 20% и более предпочтительно от 2 до 6% мас. по отношению к общей массе композиции. Их используют в количестве, которое не должно растворять активные вещества, не должно вызывать экзотермические реакции, разрушающие пероксид бензоила, должно способствовать хорошему диспергированию активных веществ и обладать противопенными свойствами. Из пропенетрантов преимущественно используют следующие соединения, перечень которых не является ограничительным: пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль, этоксидигликоль.

В качестве пропенетранта преимущественно используют пропиленгликоль.

Преимущественно композиции согласно изобретению могут также содержать одно или несколько жидких смачивающих поверхностно-активных веществ, предпочтительные концентрации которых составляют от 0 до 10% и более предпочтительно от 0,1 до 2%. Смачивающая способность заключается в тенденции жидкости распределяться по поверхности.

Предпочтительно речь идет о поверхностно-активных веществах, HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance - гидрофильно-липофильный баланс) которых составляет от 7 до 9, или же о неионных поверхностно-активных веществах типа полиоксиэтиленированных и/или полиоксипропиленированных сополимеров. Они должны быть в жидком состоянии, облегчающем их включение в состав композиции без ее обязательного нагревания.

Из смачивающих веществ предпочтительно используют следующие соединения, перечень которых не является ограничительным: соединения группы полоксамеров и более конкретно Poloxamer 124 и/или Poloxamer 182.

Наиболее предпочтительным жидким смачивающим поверхностно-активным веществом является Poloxamer 124.

Кроме того, композиция может содержать любую добавку, обычно используемую в области косметических и лечебных средств, такую как хелатирующие агенты, антиоксиданты, солнечные фильтры, консерванты, наполнители, электролиты, увлажнители, красители, обычные минеральные или органические основания или кислоты, отдушки, эфирные масла, косметические активные вещества, гидратирующие вещества, витамины, основные жирные кислоты, сфинголипиды, соединения, вызывающие автозагар, такие как DHA, вещества, оказывающие успокаивающее и защитное действие на кожу, такие как аллантоин. Конечно, специалист должен выбирать это или эти возможные дополнительные соединения и/или их количество таким образом, чтобы преимущества композиции согласно изобретению не были изменены или существенно изменены.

Такие добавки могут содержаться в композиции из расчета от 0 до 20% по отношению к общей массе композиции.

В качестве примера хелатирующих агентов можно назвать этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), а также ее производные или ее соли, дигидроксиэтилглицин, лимонную кислоту, винную кислоту или их смеси.

В качестве примеров консервантов можно назвать хлорид бензалкония, феноксиэтанол, бензиловый спирт, диазолидинилкарбамид, парабены или их смеси.

В качестве примеров увлажнителей можно назвать глицерин и сорбитол.

В частности, изобретение касается также лечебной или косметической композиции для топического применения на коже, защитных покровах или слизистых оболочках, имеющей форму водного геля, отличающейся тем, что она содержит в физиологически приемлемой среде, совместимой с топическим применением на коже, защитных покровах или слизистых оболочках, активную фазу, содержащую (в массовых процентах):

от 0 до 90%, предпочтительно от 5 до 25%, в частности от 10 до 20%, воды;

от 0 до 10%, предпочтительно от 0 до 2%, в частности от 0 до 5%, жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества;

от 0 до 20%, предпочтительно от 0 до 10%, в частности от 2 до 5%, пропенетранта;

от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,025 до 10%, пероксида бензоила;

от 0,0001 до 20%, предпочтительно от 0,001 до 10%, ретиноида;

и жидкую фазу, содержащую рН-независимое гелеобразующее вещество и воду.

Водная фаза эмульсии согласно изобретению может содержать воду, цветочную воду, например васильковую воду, или термальную, или минеральную природную воду, которую, например, выбирают из воды Vittel, воды Vichy, воды Uriage, воды Roche Posay, воды Bourboule, воды Enghien-les-Bains, воды Saint Gervais-les-Bains, воды Neris-les-Bains, воды Allevard-les-Bains, воды Digne, воды Maiziures, воды Neyrac-les-Bains, воды Lons-le-Saunier, Eaux Bonnes, воды Rochefort, воды Saint Christau, воды Fumades и воды Tercis-les-Bains, воды Avne или воды Aix les Bains.

Указанная водная фаза может присутствовать в количестве от 10 до 90% мас. по отношению к общей массе композиции, предпочтительно от 20 до 80% мас.

Предпочтительная композиция согласно изобретению содержит в воде:

2,50% пероксида бензоила,

0,10% адапалена,

0,10% двунатриевой EDTA,

4,00% глицерина,

4,00% пропиленгликоля,

0,05% докузата натрия,

0,20% Poloxamer 124,

4,00% сополимера акрилоилдиметилтаурата натрия, изогексадекана и полисорбата 80,

гидроксид натрия в количестве, достаточном до рН 5.

Настоящее изобретение касается также описанной выше композиции в качестве лекарственного средства.

Изобретение касается также применения новой описанной выше композиции в косметике и дерматологии.

Объектом изобретения является также способ получения композиции типа водного геля, заключающийся в том, что получают активную фазу, водную фазу и гелеобразующую фазу при комнатной температуре (ТА), т.е. при температуре от 20 до 25°С, и содержащий следующие последовательные стадии:

а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант, и/или увлажнитель;

в) получение, при перемешивании, активной фазы, содержащей смесь в воде ретиноида, пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;

с) введение активной фазы в водную фазу при перемешивании и

d) введение, при перемешивании, гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).

В варианте осуществления способ получения гелевой водной композиции, включающий получение активной фазы, водной фазы и гелеобразующей фазы при комнатной температуре, содержит следующие последовательные стадии:

а) получение водной фазы, содержащей воду и возможно хелатирующий агент и/или пропенетрант, и/или увлажнитель;

в) получение, при перемешивании, двух активных фаз, одна из которых содержит смесь ретиноида в воде, вторая содержит смесь в воде пероксида бензоила и возможно жидкого смачивающего поверхностно-активного вещества и/или пропенетранта;

с) введение активных фаз в водную фазу при перемешивании и

d) введение, при перемешивании, гелеобразующего вещества в смесь, полученную на стадии с).

Оказалось, что получение водного геля одним из указанных способов имеет много преимуществ по сравнению с получением других уже известных водных гелей, в частности, в связи с тем, что оно является более простым и введение гелеобразующего средства в конце процесса позволяет получить наилучшую дисперсию частиц путем зацепления, эти гели могут также быть пленкообразующими и, следовательно, ограничивать кожное дыхание. В композиции по меньшей мере 80% числа частиц и предпочтительно по меньшей мере 90% числа частиц имеют диаметр меньше 25 мкм и по меньшей мере 99% числа частиц имеют диаметр меньше 100 мкм.

В связи с кератолитической, бактерицидной и противовоспалительной активностью пероксида бензоила и выраженной активностью ретиноидов в области клеточной дифференцировки и пролиферации, композиции согласно изобретению наиболее подходят для применения в следующих областях терапии:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации в связи с дифференцировкой и пролиферацией, в частности для лечения угрей обыкновенных юношеских, полиморфных, розовых, узелковокистозных, шаровидных, старческих угрей, вторичных угрей, например, провоцируемых солнцем, медикаментозного или профессионального происхождения, гнойничкового гидраденита,

2) для лечения других видов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенной кератодермии, лейкоплакии и лейкоплакиеподобных состояний, лишая кожи или слизистых оболочек (полости рта),

3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом и, в частности, всех форм псориазов, независимо от того, являются ли они кожными, слизистых оболочек или ногтевыми, а также псориатического ревматизма или кожной атопии, такой как экзема или дыхательная атопия или гипертрофия десен; эти соединения можно также использовать при некоторых воспалительных заболеваниях, не связанных с нарушением кератинизации, таких как фолликулиты,

4) для лечения всех дермических или эпидермических пролифераций как доброкачественных, так и злокачественных, независимо от того, вызваны ли они вирусами, таких как обычные бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и напоминающая бородавку эпидермодисплазия, папилломатозы оральные и цветущие, и пролифераций, вызванных ультрафиолетовыми лучами в случае актинических кератозов,

5) для устранения или предупреждения старения кожи, вызванного солнечными лучами или возрастного происхождения, или для уменьшения пигментации, или всех патологий, связанных с возрастным или актиническим старением,

6) для лечения или предупреждения нарушений рубцевания, язв на коже, для предупреждения образования полос при растяжении кожи или чтобы способствовать рубцеванию,

7) для лечения нарушений функции выделения жира, таких как угревая гиперсеборея или обычная себорея,

8) для лечения любого кожного заболевания грибкового происхождения, например эпидермофитии стоп и многоцветного лишая,

9) для лечения дерматологических заболеваний с иммунологической компонентой,

10) для лечения повреждения кожи, вызванного УФ-облучением, и

11) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с воспалением или инфекцией тканей, окружающих фолликул волоса, вызванных, в частности, микробной колонизацией или инфекцией, например импетиго, себорейного дерматита, фолликулита, сикоза (sicosis barbae), или любого другого бактериального или грибкового происхождения.

Композиции согласно изобретению наиболее подходят для лечения или предупреждения обыкновенных угрей.

Объектом изобретения является также получение лекарственных препаратов для предупреждения или лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями дифференцировки и/или пролиферации клеток и/или кератинизации, а также получение лекарственных препаратов для предупреждения или лечения обыкновенных угрей.

Композиции согласно изобретению применяются также в области косметологии, в частности для обработки кожи, имеющей тенденцию к образованию угрей, для роста волос, против выпадения волос, для устранения жирного вида кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнечных лучей или для лечения сухости кожи, вызванной физиологическими причинами, для предупреждения и/или борьбы с возрастным или фотоиндуцированным старением кожи.

Композиции согласно изобретению могут также применяться для гигиены тела и волос.

Настоящее изобретение относится также к косметическому применению композиции согласно изобретению для обработки кожи, имеющей тенденцию к образованию угрей, для того, чтобы способствовать росту волос и препятствовать их выпадению, для устранения жирного вида кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнечных лучей или для лечения сухости кожи, вызванной физиологическими причинами, или для предупреждения и/или борьбы с возрастным или фотоиндуцированным старением кожи.

Приведенные ниже примеры состава композиций иллюстрируют композиции согласно изобретению, не ограничивая его объем. Приведены также примеры способов получения композиций согласно изобретению, не имеющие ограничительного характера, а также примеры, иллюстрирующие физическую и химическую устойчивость композиций.

I . Примеры состава композиций

В описанных ниже композициях (примеры 1-5) количества различных компонентов выражены в массовых процентах по отношению к общей массе композиции.

Пример 1

Фаза	Компоненты	%
активная	Пероксид бензоила	5,00%
	Адапален	0,10%
	Дипропиленгликоль	4,00%
	Очищенная вода	10%
	Poloxamer 182	0,20%
водная	Очищенная вода	Количество, необходимое до 100%
	Диоксид кремния	0,02%
	Глицерин	2,00%
	Микропористый материал	4,00%
гелеобразующая	Полиакриламид/С13-14 Изопарафин/лаурет-7	3,50%

Пример 2

Фаза	Компоненты	%
активная	Пероксид бензоила	5%
	Адапален	0,10%
	Очищенная вода	10,00%
	Пропиленгликоль	2,00%
	Poloxamer 124	0,20%
водная	Очищенная вода	Количество, необходимое до 100%
	Двунатриевая EDTA	0,10%
	Глицерин	4,00%
	Пропиленгликоль	2,00%
	Докузат натрия	0,05%
гелеобразующая	Сополимер акрилоилдиметилтаурат натрия/изогексадекан/ полисорбат 80	4,00%

Пример 3

Фаза	Компонент	%
активная	Пероксид бензоила	2,50%
	Адапален	0,10%
	Очищенная вода	10,00%
	Пропиленгликоль	2,00%
	Poloxamer 124	0,20%
водная	Очищенная вода	Количество, необходимое до 100%
	Двунатриевая EDTA	0,10%
	Глицерин	4,00%
	Пропиленгликоль	2,00%
	Докузат натрия	0,05%
гелеобразующая	Сополимер акрилоилдиметилтаурат натрия/изогексадекан/ полисорбат 80	4,00%
Регулятор рН	Гидроксид натрия	Количество, необходимое для получения рН 5,00

Пример 4

Фаза	Компоненты	%
активная	Пероксид бензоила	5,00%
	Адапален	0,10%
	Очищенная вода	10,00%
	Пропиленгликоль	2,00%
	Poloxamer 124	0,20%
водная	Очищенная вода	Количество, необходимое до 100%
	Двунатриевая EDTA	0,10%
	Глицерин	4,00%
	Пропиленгликоль	2,00%
	Натрия С14-16 олефинсульфонат	0,05%
гелеобразующая	Сополимер PEG-150/децил/SMDI	3,50%

Пример 5

Фаза	Компоненты	%
Активная 1	Пероксид бензоила	2,5%
	Очищенная вода	20,00%
	Пропиленгликоль	1,00%
	Poloxamer 124	0,10%
Активная фаза 2	Адапален	0,10%
	Пропиленгликоль	1,00%
	Poloxamer 124	0,10%
водная	Очищенная вода	Количество, необходимое до 100%
	Двунатриевая EDTA	0,10%
	Глицерин	4,00%
	Пропиленгликоль	2,00%
	Докузат натрия	0,05%
гелеобразующая	Сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/ полисорбат 80	4,00%
Регулятор рН	Гидроксид натрия	Количество, необходимое для получения рН 5,00

II.Примеры способов получения

Пример 6

Приведенные примеры способов получения не имеют ограничительного характера.

Получение композиции из примера 3:

Проведение опыта	Параметры
В химический стакан (Фаза 1) вводят: - Очищенную воду - Двунатриевый EDTA - Глицерин	Т°:ТА °С Смеситель: Rayneri Лопатка:дефлокуляционная Перемешивание: 350 об/мин Время: 10 мин
В дополнительный химический стакан вводят: - Пропиленгликоль - Докузат натрия Осуществляют магнитное перемешивание до полного растворения докузата натрия	Т°:ТА °С Смеситель: перемешивающая пластина Лопатка: якорь магнитной мешалки Турбина: N.A Время: 45 мин
Активная фаза: В дополнительный химический стакан соответствующего размера вводят: - Пропиленгликоль (PG) - Poloxamer 124 - очищенную волу - Пероксид бензоила - Адапален Перемешивают с помощью Polytron до полного диспергирования активных веществ на водяной бане с холодной водой, чтобы не перегревать активные вещества	Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой Смеситель: диспергатор Лопатка: Polytron Перемешивание 9000 об/мин Время: 30 мин
После полного растворения смеси докузат натрия + PG ее вводят в фазу 1. Затем вводят активную фазу при перемешивании с помощью Rayneri до получения однородной смеси.	Т°:ТА °С Смеситель: Rayneri Лопатка: дефлокуляционная Перемешивание: 450-500 об/мин Время: 20 мин
На конечной стадии вводят: - Simulgel 600 при перемешивании с помощью Rayneri в течение времени, необходимого для получения однородного конечного продукта.	Т°:ТА °С Смеситель: Rayneri Лопатка: дефлокуляционная Перемешивание:1000-1200 об/мин Время: 25 мин
Нейтрализация: регулируют рН qs5,00+/-0,3 с помощью 10%-ного гидроксида натрия	Т°:ТА °С Смеситель: Rayneri Лопатка: дефлокуляционная Перемешивание:1000-1200 об/мин Время: 25 мин

Получение композиции из примера 5:

Проведение опыта	Параметры
В химический стакан (Фаза 1) вводят: - Очищенную воду - Двунатриевую EDTA - Докузат натрия - Пропиленгликоль Осуществляют магнитное перемешивание до полного растворения докузата натрия	Т°:ТА °С Смеситель: Rayneri Лопатка: дефлокуляционная Перемешивание: 350 об/мин Время: 50 мин
Затем вводят: - Глицерин	Т°:ТА °С Смеситель: перемешивающая пластина Лопатка: дефлокуляционная Перемешивание: 350 об/мин Время: 5 мин
Активная фаза 1: В дополнительный химический стакан соответствующего размера вводят: - Пропиленгликоль (PG) - Poloxamer 124 - Очищенную воду - Пероксид бензоила Перемешивают до полного диспергирования активных веществ на водяной бане с холодной водой, чтобы не перегревать активные вещества	Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой Лопатка: Ultra-Turrax Перемешивание 13500 об/мин Время: 30 мин
Активная фаза 2: В дополнительный химический стакан соответствующего размера вводят: - Пропиленгликоль (PG) - Poloxamer 124 - Адапален	Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой Лопатка: Ultra-Turrax Перемешивание 9500 об/мин Время: 15 мин
Вводят активную фазу 2 в водную фазу. Затем вводят активную фазу 1. Перемешивают с помощью Rayneri до получения однородной смеси	Т°:ТА °С + водяная баня с холодной водой Смеситель: Rayneri Лопатка: дифлокуляционная Перемешивание 300 об/мин Время: 20 мин
На конечной стадии вводят: - Simulgel 600 при перемешивании с помощью Rayneri в течение времени, необходимого для получения однородного конечного продукта.	Т°:ТА °С Смеситель: Rayneri Лопатка: дефлокуляционная Перемешивание: 680 об/мин Время: 35 мин
Нейтрализация: регулируют рН qs5,00+/-0,3 с помощью 10%-ного гидроксида натрия	Т°:ТА °С Смеситель: Rayneri Лопатка: дефлокуляционная Перемешивание: 680 об/мин Время: 25 мин

III. Исследование устойчивости

Пример 6: Физическая устойчивость композиции, измеряемая по порогу текучести (в Па/с^-1 )

Опыты проводили путем измерения вязкости с построением кривых, называемых реограммами, с помощью которых при данном градиенте скорости определяли касательное напряжение и при данном касательном напряжении определяли градиент скорости ("Initiation а la rhéologie" Gouarraze - Grossiord 1991, "La viscosité et la mésure dans les pharmacopées", L.Molle, Journal Pharma Belg. 1975, 30, 5-6, 597-619).

Порогом текучести называют силу, необходимую (минимальное касательное напряжение), чтобы преодолеть силы сцепления типа Ван-дер-Ваальса и вызвать текучесть.

Порог текучести (yield value O) экстраполировали или визуально (ордината из реограмм) или путем вычисления (по математическим моделям).

Композиции использованных гелей

Водные гели на основе карбомера

Компоненты	%
Очищенная вода	Количество до 100%
Двунатриевая EDTA	0,10
Докузат натрия	0,05
Диоксид кремния (Aerosil 200)	0,02
Carboner (Carbopol 980)	0,85
Глицерин	4,00
Пропиленгликоль	4,00
Poloxamer 124	0,20
Микропористый материал на основе пероксида бензоила	Количество до 2,5% ВРО
Адапален	0,10
Гидроксид натрия 10%-ный	2,00 количество, необходимое для получения рН 5

Водный гель на основе гидроксипропилцеллюлозы

Компоненты	%
Очищенная вода	Количество до 100%
Двунатриевая EDTA	0,10
Диоксид кремния (Aerosil 200)	0,02
Глицерин	4,00
Глина (Veegum K)	2,00
Ксантановая смола (Keltrol T)	0,50
Гидроксипропилцеллюлоза (Natrosol HHX)	1,50
Пропиленгликоль	4,00
Докузат натрия	0,05
Poloxamer 124	0,20
Микропористый материал на основе пероксида бензоила	Количество до 2,5% ВРО
Адапален	0,10

	Пример 2 по изобретению		Водный гель на основе карбомера		Водный гель на основе гидроксипропилцеллюлозы и силиката алюминия и магния
Т°	ТА	Т 40°С	ТА	Т 40°С	ТА	Т 40°С
Т начальная	137	/	111	/	170
Т 1 месяц	139	137	135	111	183	93
Т 2 месяца	147	121	/	/	158	65
Т 3 месяца	149	127	100	76	147	34
ТА: комнатная температура Т 40°С: хранение при 40°С

Порог текучести композиции согласно изобретению является стабильным во времени и устойчивым в отношении температуры по сравнению с двумя другими примерам водных гелей, вязкость которых быстро понижается во времени, а также при изменении температуры от комнатной до 40°С. Эти результаты показывают очень хорошую физическую устойчивость во времени композиции согласно изобретению по сравнению с известными композициями водных гелей.

Пример 7: Устойчивость пероксида бензоила во времени и в зависимости от температуры хранения, определяемая по количеству пероксида бензоила в композиции (в процентах)

Процентное содержание пероксида бензоила (ВРО), представленное ниже в таблицах, получают путем измерения концентрации пероксида бензоила йодометрией.

Надлежащее количество композиции растворяют сначала в очищенной воде, затем в ацетонитриле и подвергают воздействию раствора йодида калия.

При введении йодида калия происходит изменение белого цвета на коричневый, что указывает на присутствие пероксида бензоила в композиции.

Высвобожденный йод титруют раствором 0,1 н. тиосульфата натрия:

I₂ +2Na ₂S₂O₃ 2NaI+Na ₂S₄O₆

Процентное содержание пероксида бензоила в нижеследующей таблице соответствует процентному содержанию пероксида бензоила в продукте, измеренному по отношению к теоретическому введенному количеству.

	Пример 2 по изобретению		Водный гель на основе карбомера		Водный гель на основе гидроксипропилцеллюлозы и силиката алюминия и магния
Т°	ТА	Т 40°С	ТА	Т 40°С	ТА	Т 40°С
%ВРО Т начальная	100	/	94,3	/	101,7
%ВРО Т 1 месяц	нет данных	102,5	95,7	90,3	/	94,9
%ВРО Т 2 месяца	нет данных	99,1	94,3	85,5	/	87,3
%ВРО Т 3 месяца	102,4	100,3	94	78,3	99,7	85,8

В композиции из примера 2 процентное содержание пероксида бензоила остается стабильным во времени и соответствует 100% также и при изменении температуры от комнатной до 40°С. Значительная часть пероксида бензоила, присутствующего в двух других примерах водных гелей из уровня техники, со временем разлагается.

Через 3 месяца можно наблюдать потерю пероксида бензоила до 6% при комнатной температуре и по меньшей мере 14% при Т 40°С.

Эти результаты показывают, что композиции согласно изобретению обеспечивают высокую устойчивость пероксида бензоила во времени даже при 40°С по сравнению с известными композициями.