способ получения антимикробной композиции с рифабутином

Формула изобретения

Способ получения антимикробной композиции с рифабутином, включающий смешение рифабутина и вспомогательных веществ и заполнение полученной смесью желатиновых капсул, отличающийся тем, что осуществляют раздельное смешение одной части рифабутина с целевыми добавками и некоторым количеством наполнителя, а другой части рифабутина - с оставшейся массой наполнителя, последующим их соединением, опудриванием магнием стеариновокислым, и полученную смесь при соотношении ингредиентов, мас.%:

рифабутин	55,0-58,5
поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский	1,4-2,5
натрия лаурилсульфат	4,0-5,5
магний стеариновокислый	0,74-1,25
целлюлоза микрокристаллическая	остальное до 100,

капсулируют.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу получения антибиотического препарата широкого спектра, в т.ч. противотуберкулезного действия, содержащего в качестве действующего начала рифабутин. Рифабутин, полусинтетическое производное рифамицина, может быть использован при лечении различных заболеваний, например инфекций, вызванных микобактериями: Mycobacterium tuberculosis, комплексом М.avium-intracellulare, полирезистентного туберкулеза легких, обусловленного рифамицин-резистентными штаммами М.tuberculosis, в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами; в комбинированной терапии по снижению тяжести токсоплазмоза; комплексной эрадикации Helicobacter pylori, проказы, СПИД осложненных инфекций и др.

Известен способ снижения тяжести токсоплазмоза комплексной терапией, включающей в числе других препаратов обычно применяемые лекарственные формы рифабутина в композициях на твердых и жидких носителях того же типа, что используются для других рифамициновых соединений, например капсульная форма, содержащая стандартное количество рифабутина 150 мг и неактивные ингредиенты из группы фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений: микрокристаллическая целлюлоза, соли стеариновой кислоты, красный оксид железа, силикагель, натрия лаурилсульфат, титана двуокись, пищевой белый краситель (Патент РФ №2121838).

Недостатком указанной композиции на твердых носителях является общий характер ее состава и большое количество используемых вспомогательных веществ, что повышает себестоимость целевого продукта. Получение пероральных лекарственных форм антибиотиков рифамициновой группы с использованием жидких носителей обычно включает стадию грануляции с последующей сушкой при повышенной температуре, что приводит к значительному удлинению технологического процесса, потерям целевого продукта, изменению цвета антибиотика и появлению нежелательных примесей как в процессе изготовления, так и особенно при хранении препарата, что значительно сокращает срок его годности.

Цель настоящего изобретения заключается в разработке способа получения композиции антибиотика и вспомогательных веществ, содержащей в качестве действующего начала рифабутин, а также целевые добавки, которые в сочетании обеспечивают высокие технологические свойства композиционной смеси, позволяющие оптимизировать технологический процесс производства твердой лекарственной формы в виде капсул, сократить потери целевого продукта, что приводит к существенному снижению его себестоимости, и получить препарат, характеризующийся высокой биодоступностью и стабильностью в течение достаточно длительного времени.

Поставленная задача достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала рифабутин и целевые вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, магний стеариновокислый, целлюлозу микрокристаллическую, взятые в следующем соотношении, мас.%:

рифабутина - 55,0-58,5

натрия лаурилсульфата - 4,0-5,5

поливинилпирролидона - 1,4-2,5

магния стеариновокислого - 0,74-1,25

целлюлозы микрокристаллической - остальное до 100

Способ получения композиционной смеси состоит в раздельном смешении части активного вещества с такими целевыми добавками, как поливинилпирролидон и натрия лаурилсульфат, и частью наполнителя и другой части активного вещества с наполнителем, взятым в количестве, необходимом для достижения требуемой массы, последующим соединением обеих частей, опудриванием магнием стеариновокислым, тщательным перемешиванием смеси и ее капсулированием.

Новизной данного изобретения является использование раздельного смешения активного вещества с вспомогательными компонентами, взятыми в определенном составе и количественном соотношении, и последовательность технологических стадий.

Состав выбранных вспомогательных веществ композиционной смеси (Табл.1) и последовательность технологических стадий позволяют получить композиционную смесь с технологическими свойствами, необходимыми для достижения поставленной задачи. (Табл.2) Высокая сыпучесть полученной смеси делает возможным проведение стабильного контролируемого технологического процесса прямого капсулирования, исключение стадии грануляции и получение целевого продукта с воспроизводимыми показателями качества. Натрия лаурилсульфат и поливинилпирролидон, введенные в фармацевтическую композицию, повышают растворение гидрофобного рифабутина, и данный показатель (более 90%) значительно превышает допустимый минимальный (75%). Практически полное растворение рифабутина обеспечивает высокую биодоступность и, следовательно, терапевтическую эффективность. Решение является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает технический результат, который соответствует поставленной задаче.

Изобретение иллюстрируется примерами, которые являются лишь поясняющими и не ограничивают настоящее изобретение. Результаты экспериментов сведены в таблицы 1 и 2.

Пример реализации способа

В раздельных смесителях перемешивают рифабутин, взятый в количестве 36,63-38,96 мас.% (2/3 расчетной массы) с целевыми добавками: натрия лаурилсульфатом 4,0-5,5 мас.% и поливинилпирролидоном 1,4-2,5 мас.%, и частью наполнителя - микрокристаллической целлюлозой (1/2 расчетной массы), и остальную часть активного вещества (1/3 расчетной массы) с наполнителем, взятым в количестве, необходимом для достижения требуемой массы. Затем обе части соединяют, опудривают магнием стеариновокислым, добавленным в количестве 0,74-1,25 мас.%, тщательно перемешивают до получения однородной массы по всему объему, и полученной смесью заполняют желатиновые капсулы.

Состав композиционной смеси
Таблица 1
Ингредиенты	Содержание, мас.%
	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Рифабутин	55,0	57,0	58,5
Натрия лаурилсульфат	4,8	4,0	5,5
Поливинилпирролидон	2,0	1,4	2,5
Магний стеариновокислый	1,0	0,74	1,25
Целлюлоза микрокристаллическая	остальное до 100	остальное до 100	остальное до 100
Характеристика композиционных смесей

Таблица 2
Примеры	Растворение, %	Сыпучесть, г/сек	Насыпная масса, г/см 3
1	94,4	3,0	0,34
2	89,9	2,6	0,29
3	93,9	2,8	0,31

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов и раздельного смешения не позволяют достичь необходимого качества композиционной смеси и стабильности препарата.

Все компоненты, входящие в антимикробную композицию, разрешены к применению в медицинской практике и выпускаются в соответствии с требованиями, предъявляемыми соответствующими фармакопейными статьями.

Фармацевтическая композиция в условиях эксперимента оставалась стабильной в течение длительного периода хранения (более 24 месяцев).

Высокая биодоступность и соответственно терапевтическая эффективность полученной лекарственной формы расширяют арсенал лекарственных препаратов для лечения туберкулеза и других инфекций.