материал для медицинского применения

Формула изобретения

1. Материал для медицинского применения, включающий неорганические фосфаты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит карбонат кальция, а в качестве неорганических фосфатов содержит хлорапатит, гидрат фосфата кальция и железа, фосфат кальция-железа и гидроген фосфат кальция при следующем соотношении компонентов, об.%:

Хлорапатит	20,0-30,0
Гидрат фосфата кальция и железа	10,0-15,0
Фосфат кальция-железа	5,0-15,0
Гидроген фосфат кальция	25,0-30,0
Карбонат кальция	Остальное

2. Материал по п.1, отличающийся тем, что в нем мольное соотношение Fe/Ca составляет 0,02-0,06.

3. Материал по пп.1 и 2 отличающийся тем, что основные фракции его дисперсного состава находятся в диапазоне 5-40 мкм.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к биоматериалам, и может быть использован в восстановительной хирургии и стоматологии для проведения консервативного лечения.

Известен биологически активный композиционный материал, включающий апатит в количестве 90 об.%, предпочтительно 5-80 об.%, еще более предпочтительно 10-50 об.% и наиболее предпочтительно 25-45 об.%. Фаза апатита может быть чистым гидроксиапатитом или смесями фаз апатита, то есть гидроксиапатита и фторапатита. Основная биологически инертная масса в композиционном материале предпочтительно является конструкционной керамикой, предпочтительно одним или более оксидом, например оксидом алюминия, оксидом циркония и/или оксидом титана. В отдельных случаях основная биологически инертная масса может представлять собой конструкционный металл в тех же концентрациях, предпочтительно на основе железа или кобальт - хром (пат. РФ №2227011, МПК ⁷ А61K 6/033, А61L 27/00. Опубл. 03.10.2003 г.).

Общим для известного и заявленного материалов является содержание в них неорганических фосфатов.

К недостаткам известного материала можно отнести узкий спектр применения - для несущих функций в стоматологическом и ортопедическом применениях. Кроме того, его получение сопряжено с большими трудозатратами и расходом металлов, входящих в состав конструкционной керамики.

Известен композиционный материал для замещения костной ткани, содержащий неорганические фосфаты кальция и биополимеры (пат. РФ №2122437, МПК⁶ A61L 27/00, A61F 2/28. Опубл. 27.11.98 г.). В качестве неорганических фосфатов кальция используется гидроксиапатит кальция в виде гранул с диаметром 1,5-2,0 мм и порошок бета-трикальцийфосфата с диаметром частиц не выше 50 мкм. В качестве биополимеров используются порошки хондроитинсульфата и коллагена с диаметрорм частиц, не превышающим 50 мкм и 2%-ный раствор коллагена в количестве 1 об.ч. раствора на 2 об.ч. смеси используемых порошков и гранул.

Общим для известного и заявленного материалов является содержание в них неорганических фосфатов кальция.

Известный композиционный материал предназначен для остеопластики при заполнении обширных полостей и дефектов в кости, однако он не обладает трансдермальной активностью и не обладает противовоспалительным действием.

Наиболее близким к заявляемому является материал для восстановления костной ткани, содержащий неорганические фосфаты кальция в виде гидроксиапатита и трикальцийфосфата, а также лиофилизированный хонсурид при определенном соотношении компонентов (пат. РФ №2074702, МПК ⁶ А61K 6/033. Опубл. 03.10.97 г.).

Общим для известного и заявленного материалов является наличие в их составах неорганических фосфатов кальция.

Известный материал может быть эффективно использован при оперативном лечении периодонтитов, пародонтитов, кисты и т.д., для заполнения им костной полости, однако его применение в восстановительной хирургии и при проведении консервативного лечения в стоматологии нецелесообразно, поскольку он не обладает трансдермальной активностью, следовательно, диффузия материала в зону лечения крайне затруднена. Следствием этого является отсутствие обезболивающего действия. Кроме того, известный материал не обладает способностью восстанавливать и упрочнять костную ткань, снимать воспаления и укреплять зубную эмаль.

Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является разработка материала для медицинского применения на основе неорганических фосфатов кальция, полностью биосовместимого с тканями живого организма, обладающего трансдермальной активностью, обезболивающим действием и способностью восстанавливать и упрочнять костную ткань за счет активации обменных процессов, связанных с кальцием и фосфором, а при консервативном лечении в стоматологии - снимать воспаление десен и укреплять зубную эмаль.

Это достигается тем, что материал для медицинского применения, включающий неорганические фосфаты кальция, дополнительно содержит карбонат кальция, а в качестве неорганических фосфатов - хлорапатит, гидрат, фосфат кальция-железа и гидроген фосфат кальция при следующем соотношении компонентов, об.%: хлорапатит - 20-30, гидрат фосфата кальция и железа - 10-15, фосфат кальция-железа - 5-15, гидроген фосфат кальция - 25-30, карбонат кальция - остальное. Мольное соотношение Fe/Ca составляет 0,02-0,06. Дисперсный состав основной фракции материала находится в диапазоне 5-40 мкм.

Хлорапатит, гидрат фосфата кальция и железа и фосфат кальция-железа служат для образования неорганической составляющей костной ткани живого организма. При этом хлорапатит способен проникать через кожу (т.е. является проводником), усиливая тем самым диффузию материала через кожу, что обеспечивает стимулирующее воздействие на обменные процессы и метаболизм в соединительной ткани, включая костную. Карбонат кальция и гидроген фосфат кальция служат источниками кальция для клеток живого организма, а последний оказывает также влияние на растворение солей фосфатов, в том числе в виде отложений. Заявленные соотношения Fe/Ca максимально соответствуют соотношению этих элементов в костной ткани живого организма. При мольном соотношении Fe/Ca, большем чем 0,06, и меньшем чем 0,02, получаемый материал по своим свойствам будет значительно отличаться от состава костной ткани.

Заявленный материал, представляющий собой порошок, основные фракции которого имеют дисперсный состав 5-40 мкм, обеспечивает наиболее оптимальный процесс его взаимодействия с эпителием кожного покрова и усвоения живым организмом.

Предлагаемый материал с заявленным составом получают из карбоната кальция (ромбоэдрической модификации - кальцита и гексагональной - ватерита или арагонита, или их смеси в равных долях). Исходный материал - карбонат кальция - содержащий железо в мольном отношении Fe/Ca=0,02-0,06, вводят в 1-1,3 М раствор хлорида аммония с последующим введением ортофосфорной кислоты при мольном соотношении Са/Р 1,5-1,67. В результате происходит осаждение фосфатов; осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Полученный материал содержит компоненты при следующем их соотношении, об.%: хлорапатит (хлорфосфат кальция) - 20-30, гидрат фосфата кальция и железа - 10-15, фосфат кальция-железа - 5-15, гидроген фосфат кальция - 25-30, карбонат кальция - остальное. Мольное соотношение Fe/Ca составляет 0,02-0,06. Дисперсный состав основной фракции материала находится в диапазоне 5-40 мкм.

Заявленный материал с положительным эффектом испытан на токсичность и обезболивающий эффект на кафедре фармакологии Уральской государственной медицинской Академии (УГМА), что нашло подтверждение в Отчете о выполнении научно-исследовательской работы по договору №54 от 25 октября 2005 г. Кроме того, были проведены совместные испытания и эксперимент УГМА и ИМАШ УрО РАН влияния полученного материала на остеогенез. Испытания прошли с положительным результатом.

Положительные результаты испытания материала позволили продолжить его апробацию на группе добровольцев в амбулаторных условиях. Во всех случаях был использован материал в виде тонкодисперсного порошка одного состава, об.%,: хлорапатит (хлорфосфат кальция) - 26,1; гидрат фосфата кальция и железа - 13,3; фосфат кальция-железа - 9,0; гидроген фосфат кальция - 28,6; карбонат кальция - 23,0.

Состав и структура материала подтверждается методами рентгено-фазового, ИК-спектроскопического и химического анализов, в частности

рентгенограммой материала, полученной на дифрактометре STADI-P в медном излучении (см. Приложение).

Пример 1. Женщина 35 лет с диагнозом - пародондит. Втирание порошка осуществлялось в течение 1-го месяца по одному разу в день. Применение материала снимает боль десен, воспаление, десны перерастают кровоточить. Эффект обезболивания и снятия отека наступил уже через 1 сутки.

Пример 2. Женщина 51 года с закрытым переломом ноги в лодыжке. После снятия гипса отмечались сильные боли, отек. Втирание материала в виде порошка проводили по одному разу в день в течение 1 месяца. В результате боль прошла, отек исчез. Эффект наступил через 5 суток.

Пример 3. Женщина 74 лет с диагнозом остеопороз. Втирание порошка в область тазобедренного сустава дало эффект обезболивания и способствовало улучшению самочувствия. Уменьшение интенсивности боли пациентки отмечалось уже через 1 сутки.

В каждом из приведенных примеров пациенты отмечали легкое проникновение состава через кожу без применения усилий. Ни в одном из приведенных примеров пациенты не отмечали каких-либо побочных проявлений.

Кроме того, заявленный материал для медицинского применения апробирован в экспериментах на животных. Эффективность действия материала изучали на 50 половозрелых крысах, составлявших 5 групп по 10 животных в каждой. В течение 40 дней заявленный материал в виде 1%-ной водной суспензии вводили через желудок подопытным животным из расчета 30 мг на 1 кг живого веса крысы.

Результаты апробации иллюстрируются представленными графиками, где на фиг.1 представлена зависимость механической: прочности костной ткани (бедренной кости) на срез от количества дней введения материала животным. При времени введения 40 дней отмечается увеличение прочности костной ткани (трубчатой бедренной) от 24,1±0,22 МПа (у контрольной группы) до 27,3±0,36 МПа. На фиг.2 представлена зависимость прочности зубной эмали на срез от продолжительности введения материала животным. Отмечается наибольшая прочность на срез при введении в течение 20 дней от 68,1 МПа (у контрольной группы до 63,8 МПа). На фиг.3. приведена зависимость изменения содержания железа в зубной эмали животных от количества дней введения суспензии материала. Были определены: среднеквадратичное отклонение, коэффициент вариации, доверительные границы случайной погрешности и проведена проверка выборки на нормальное распределение результатов.

Как видно из приведенных графиков, в первые 10 дней наблюдается снижение значений всех исследуемых показателей - уменьшается прочность костной ткани, зубной эмали, уменьшается содержание железа в ней. Это, вероятно, связано с недостаточным количеством вырабатываемых рецепторов для усвоения кальция и фосфора в живом организме на первой стадии, что часто встречается в практике применения препаратов. Затем в организме образуется достаточное количество гормонов или ферментов, происходит смещение равновесия в обменном процессе в сторону образования и упрочнения костной ткани. Этот факт подтверждает, что материал является биологически активным и воспринимается клетками практически сразу при поступлении в организм животных.

Таким образом, заявленный материал для медицинского применения, обладая трансдермальной активностью, обеспечивает получение обезболивающего и противовоспалительного эффекта, восстановление и упрочнение костной ткани, а в стоматологии - укрепление зубной эмали.