замещенные пирроло[4,3-b]индолы, комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Формула изобретения

1. Гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; R ¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы; выбранные из водорода, возможно замещенного C₁-С₆ алкила, возможно замещенного арилом, азотсодержащим гетероарилом; C₁-С₆ алкоксикарбонила, возможно замещенного фенила, возможно замещенных карбониламино или тиокарбониламино, замещенного ацила, возможно замещенного арилсульфонила, при этом заместители в указанных R ¹ и R² независимо выбираются из C ₁-С₆ алкила, атомов галогена, нитро, карбокси, алкокси, арила; Rⁱ _n представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей циклической системы, выбранных из водорода, алкила, арила, циано, галогена, 5-6-членного азотсодержащего гетероарила; исключая:

1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(1), 2-метил- А(2), 2-бутил- А(3), 2-циклогексил- А(4), 2-фенетидин- А(5), 2-(1-метил-2-фенилэтил)- А(6), 2-карбэтокси- А(7) и 2-бензил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(8); 3-(2-бутил- А(9) и 3-(2-циклогексил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол-4-ил)-пропионитрил А(10); 2-бутил-4-(2-диметиламиноэтил)- А(11), 3-(2-циклогексил-4-(2-диметиламиноэтил)- А(12), 2-бутил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]- А(13) и 2-циклогексил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(14); 2-изопропил- А(15), 2-третбутил- А(16), 2-бензил- А(17) и 2-(4-метоксибензил)-4-фенилсульфонил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(18); 2-карбэтокси-7-фтор- А(19), 7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(20), 2-карбэтокси-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(21), 2-метил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(22), 2-пропил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(23), 2-(3,3-диметилбутил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(24), 2-фенетил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(25), 2-бензил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(26), 2-пропионил-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(27), 2-(3,3-диметилбутаноил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)- А(28), 2-[4-оксо-4-(4-фторфенил)]- А(29), 2-(4-гидрокси-4-фенил)- А(30), 2-[4-гидрокси-4-(4-фторфенил)]- А(31), 2-[5-оксо-5-(4-фторфенил)]- А(32) и 2-[5-гидрокси-5-(4-фторфенил)]-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(33); цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидропирроло[4,3-b]индол А(34); 7-метил-2-бензил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индол А(35).

A: R¹=H (1, 20); СН ₃ (2, 21); С₄Н₉ (3, 9, 11, 13); С₆Н₅ -СН₂СН₂ (4, 24); С₆Н₅-CH ₂ (5, 17, 25); циклогексил (6, 10, 12, 14); CO ₂С₂Н₅ (7, 28); изо-С₃Н₇ (15); трет.-С ₄Н₉ (16); 4-СН₃ О-С₆Н₄ (18); С ₃Н₇ (22); (СН₃ )₃СН₂СН ₂СН₂ (23); СН₃ СН₂СО (26); (СН₃) ₃СН₂СН₂СО (27); 4-F-С₆Н₄-С(O)СН ₂СН₂СН₂ (29); С₆Н₅-С(ОН)СН ₂СН₂СН₂ (30); 4-F-С₆Н₄-С(ОН)СН ₂СН₂СН₂ (31); 4-F-С₆Н₄-С(O)СН ₂СН₂СН₂СН ₂ (32); 4-F-С₆Н₄ -С(ОН)СН₂СН₂СН ₂СН₂ (33).

2. Соединения по п.1, представляющие собой цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидропирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.

где R¹, R² Rⁱ _n имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой 1,2,3,4-тетрагидро-пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.1, 1.1.2, 1.1.3 или цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидро-пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.2.1, 1.2.2, 1.2.3.

где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ), R¹, R² и Rⁱ _n имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.4-1.1.9, 1.2.4-1.2.9.

где R¹ и R _n ⁱ имеют вышеуказанные значения; R⁴ представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арилом, карбоксиалкилом, возможно замещенный арил; R⁵ представляет собой CN, возможно замещенный арил или гетероциклил, карбоксиалкил; R⁶ представляет собой карбоксиалкил, карбамоил, CN, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероциклил; R⁷ представляет собой возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил.

5. Соединения по любому из пп.1 и 2, представляющие собой гидрированные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1.10-1.1.15, 1.2.10-1.2.15.

где R², R⁴ , R⁵, R⁶, R ⁷ и R_n ⁱ имеют вышеуказанные значения.

6. Способ получения соединений общей формулы 1 по п.1 взаимодействием фенилгидразинов общей формулы 2 (или их солей) с N-замещенным пирролидин-3-оном общей формулы 3

где R¹, R² и R_n ⁱ имеют вышеуказанное значение.

7. Способ получения соединений общей формулы 1.2 по п.2 гидрированием соответствующих соединений общей формулы 1 водородом в присутствии PtO₂ в среде органического растворителя.

8. Способ получения соединений по п.4, исключая соединения, в которых R¹ =Н, взаимодействием соответствующих соединений 1.1.1 или 1.2.1 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из: алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(AcO)₃, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изо(тио)цианатов общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания

где R⁴, R⁵ , R⁶ и R⁷ имеют вышеуказанное значение, X представляет собой атом галогена; Y представляет собой атом галогена, гидроксид 3Н-имидазол-1-иума, R ⁷-C(O)O.

9. Способ получения соединений по п.4, в которых R¹=Н, путем снятия гидролизом защитной группы в соответствующих соединениях по п.4, в которых R ¹ представляет собой защитную группу, такую как 2-этилоксикарбонильная группа (R¹=СО₂С ₂Н₅) или 2-трет.-бутилоксикарбонильная группа (R¹=CO₂С(СН ₃)₃).

10. Способ получения соединений по п.4, в которых R¹=СН ₃, путем восстановления литийалюмогидридом защитной группы в соответствующих соединениях по п.4, в которых R ¹ представляет собой защитную группу, такую как 2-этилоксикарбонильная группа (R¹=CO₂C ₂H₅).

11. Способ получения соединений по п.5 взаимодействием соответствующих соединений 1.1.2, 1.1.3 или 1.2.2, 1.2.3 в среде органического растворителя с электрофильными реагентами, выбранными из алкил-, арил- или гетероциклил галогенидов общей формулы 5 в присутствии основания; электрофильных алкенов общей формулы 6 в присутствии основания в качестве катализатора; альдегидов общей формулы 7 и NaBH(АсО) ₃, ангидридов или галогенангидридов карбоновых кислот общей формулы 8 в присутствии основания; изо(тио)цианатов общей формулы 9 или сульфохлоридов общей формулы 10 в присутствии основания

где R⁴, R⁵ , R⁶, R⁷, X и Y имеют вышеуказанное значение.

12. Комбинаторная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения соединений-хитов и лидеров, состоящая из соединений общей формулы 1 по п.1.

13. Фокусированная библиотека соединений, обладающих нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, для определения и/или оптимизации соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, когнитивно стимулирующим и антигистаминным действием, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пирроло[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1 или их рацемата, или их оптического изомера, или их геометрического изомера, или их фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество, по крайней мере, одного гидрированного пирроло[4,3-b]индола общей формулы 1 по п.1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата.

16. Применение фармацевтической композиции по п.14 для приготовления лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, патогенез которых связан с избыточным внутриклеточным содержанием ионов Ca⁺² и/или заболеваний, связанных с нарушением гистаминергической медиаторной системы.

17. Применение по п.16 для получения лекарственных средств для лечения неврологических расстройств, а также нейродегенеративных заболеваний.

18. Применение по п.16 для получения лекарственных средств для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.