композиция для приготовления противотромбозного геля

Формула изобретения

Композиция для приготовления противотромбозного геля, содержащая действующее вещество в виде гепарина натрия и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она содержит дополнительное действующее вещество в виде лонголитина и вспомогательные вещества в виде глицерина, полиэтиленгликоля, нипагина и сополимера акриловой кислоты и пирролидона при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

лонголитин	0,08-0,12
сополимер акриловой кислоты и пирролидона	1,8-2,2
глицерин	2,2-2,6
полиэтиленгликоль	2,3-2,7
нипагин	0,18-0,22

а также ед. на 100 г:

гепарин натрий	990-1010
вода	остальное

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, медицинской промышленности, ветеринарии и может найти применение при профилактике и лечении заболеваний кровеносной системы.

Для лечения тромбозов, осложняющих течение как сердечно-сосудистых, так и инфекционно-аллергических заболеваний, применяют тромболитические препараты - природные патогенетические средства. При опасных сосудистых заболеваниях (инфаркте миокарда, инсульте) применение этих препаратов обязательно, если они не противопоказаны пациенту. Однако и для менее тяжелых, но также распространенных ситуаций тромбоза, например при тромбофлебите, тромболитическая терапия, как метод консервативного лечения, используется не всегда, во-первых, из-за известных ее осложнений (кровотечения, ретромбозы), во-вторых, из-за высокой стоимости лечения. Поэтому актуальным остается создание недорогих тромболитических лекарственных форм и поиск способов нейтрализации опасных побочных действий тромболитических средств, содержащихся в этих лекарственных формах.

Известен лонголитин - комплекс фибринолитических и тромболитических ферментов, обладающий специфической способностью к активации плазминогена (Патент RU №2182596, кл. С12N 1/14, опубл. 2002) [1].

Однако готовая лекарственная форма данного известного средства не описана.

Известен гепарин - антикоагулянт прямого действия. Он нарушает переход протромбина в тромбин, угнетает активность тромбина, а также блокирует некоторые другие факторы свертывания (Справочник ВИДАЛЬ, М.: АстраФармСервис, 1998 г., с.Б-156) /2/.

Однако эффективность применения данного известного средства недостаточно высока.

При изготовлении лекарственных форм для наружного применения, содержащих противотромбозные средства, используют вспомогательные вещества: глицерин, полиэтиленгликоль, САКАП (сополимер акриловой кислоты и пирролидона), нипагин (Л.Г.Марченко и др., Технология мягких лекарственных форм. Учебное пособие. Санкт-Петербург, СпецЛит, 2004, с 22-32) /3/.

Наиболее близким аналогом предлагаемой композиции является известная композиция для приготовления противотромбозного геля, получившего название гепатромбин, содержащая действующее вещество в виде гепарина натрия и вспомогательные вещества /2/.

Однако лекарственная форма, изготавливаемая из данной известной композиции, недостаточно эффективна.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является повышение эффективности противотромбозного геля.

Указанный технический результат достигается тем, что композиция для приготовления противотромбозного геля, содержащая действующее вещество в виде гепарина натрия и вспомогательные вещества, содержит дополнительное действующее вещество в виде лонголитина и вспомогательные вещества в виде глицерина, полиэтиленгликоля, нипагина и сополимера акриловой кислоты и пирролидона при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

лонголитин	0,08-0,12
сополимер акриловой кислоты и пирролидона	1,8-2.2
глицерин	2.2-2,6
полиэтиленгликоль	2,3-2,7
нипагин	0,18-0,22,

а также ед. на 100 г:

гепарин натрия	990-1010
вода	остальное

Собственные исследования показали, что совместное введение в противотромбозный гель лонголитина и гепарина приводит к проявлению синергетического эффекта - эффективность совместного применения этих средств значительно превышает эффективность их индивидуального применения.

На фиг.1 представлена диаграмма, описывающая результаты определения скорости рассасывания (мм ²/мин) искусственно созданных тромбов яремной вены у крыс при наружной аппликации различных вариантов геля (G - глицерин, L - лонголитин, L+H - лонголитин + гепарин натрия, Н - гепарин натрия).

На фиг.2 представлена диаграмма, описывающая результаты определения скорости рассасывания (мм²/мин) искусственно созданных тромбов краевой вены уха кроликов при наружной аппликации различных вариантов геля (G - глицерин, L - лонголитин, L+H - лонголитин + гепарин натрия, Н - гепарин натрия).

На фиг.3 представлена диаграмма, описывающая результаты определения скорости рассасывания (мм²/мин) искусственно созданных тромбов яремной вены крыс при наружной аппликации геля, содержащего лонголитин и гепарин натрия.

На фиг.4 представлена диаграмма, описывающая результаты определения скорости рассасывания (мм²/мин) искусственно созданных тромбов краевой вены уха кроликов при наружной аппликации геля, содержащего лонголитин и гепарин натрия.

Ниже приведены примеры реализации изобретения.

Пример 1. Приготовили четыре варианта лекарственной формы в виде геля. Композиция №1 для приготовления геля содержала глицерин и другие вспомогательные вещества и не содержала действующих веществ. Композиции №2-4 содержали эти же вспомогательные вещества и разные варианты действующих веществ. Так, композиция №2 содержала действующее вещество в виде лонголитина. Композиция №3 содержала действующее вещество в виде смеси лонголитина и гепарина натрия. Композиция №4 содержала действующее вещество в виде гепарина натрия. Гели наносили на искусственно созданный тромб яремной вены крысы 3 раза в день в течение 1 недели. Установили, что рассасывание тромба в опыте с гелем, содержащим одно действующее вещество - лонголитин, происходит в 14 раз быстрее, чем в опыте с гелем, содержащим только вспомогательные вещества. Гель, содержащий действующее вещество в виде лонголитина, в 17 раз эффективнее геля, содержащего гепарин натрий. Гель, содержащий два действующих вещества (лонголитин и гепарин натрия), наиболее эффективен: почти в два раза эффективнее геля, содержащего действующее вещество в виде лонголитина. Результаты приведены на фиг.1.

Пример 2. Приготовили четыре варианта лекарственной формы в виде геля. Композиция №1 для приготовления геля содержала только вспомогательные вещества. Композиция №2 содержала действующее вещество в виде лонголитина. Композиция №3 содержала действующее вещество в виде смеси лонголитина и гепарина натрия. Композиция №4 содержала действующее вещество в виде гепарина натрия. Гели наносили на искусственно созданный тромб краевой вены уха кролика 3 раза в день в течение 1 недели. Установили, что рассасывание тромба в опыте с гелем, содержащим одно действующее вещество - лонголитин, происходит в 6 раз быстрее, чем в опыте с гелем, содержащим только вспомогательные вещества. Гель, содержащий действующее вещество в виде лонголитина, в два раза эффективнее геля, содержащего гепарин натрия. Гель, содержащий два действующих вещества (лонголитин и гепарин натрия) наиболее эффективен: в два раза эффективнее геля, содержащего действующее вещество в виде лонголитина. Результаты приведены на фиг.2.

Пример 3. Приготовили гель, содержащий действующие вещества в виде лонголитина и гепарина натрия. Изучили зависимость скорости растворения искусственно созданных тромбов яремной вены крыс от размеров тромбов при наружной аппликации геля. Результаты представлены на фиг.3 и свидетельствуют о том, что более крупные тромбы лизируются быстрее, чем мелкие.

Пример 4. Приготовили гель, содержащий действующие вещества в виде лонголитина и гепарина натрия. Изучили зависимость скорости растворения искусственно созданных тромбов краевой вены уха кроликов от размеров тромбов при наружной аппликации геля. Результаты представлены на фиг.4 и свидетельствуют о том, что более крупные тромбы лизируются быстрее, чем мелкие.

Пример 5. Композиция для приготовления геля содержит ингредиенты в их следующем соотношением, мас.%:

лонголитин	0,08
сополимер акриловой кислоты и пирролидона	1,8
глицерин	2.2
полиэтиленгликоль	2,3
нипагин	0,18,

а также ед. на 100 г:

гепарин натрия	990
вода	остальное

Приготовленный гель наносят 3 раза в день в течение 1 недели на искусственно созданный тромб яремной вены крысы. В опыте использовано 10 особей. Показано, что средняя скорость растворения тромбов составляет 0,08 мм ²/мин.

Пример 6. Композиция для приготовления геля содержит ингредиенты в их следующем соотношением, мас.%:

лонголитин	0,12
сополимер акриловой кислоты и пирролидона	2.2
глицерин	2,6
полиэтиленгликоль	2,7
нипагин	0,22,

а также ед. на 100 г:

гепарин натрия	1010
вода	остальное

Приготовленный гель наносят 3 раза в день в течение 1 недели на искусственно созданный тромб краевой вены уха кролика. В опыте использовано 10 особей. Показано, что средняя скорость растворения тромбов составляет 0,10 мм ²/мин.

При выходе содержания ингредиентов за пределы предлагаемых соотношений наблюдается резкое снижение эффективности применения геля в качестве противотромбозного средства.

Ни в патентной, ни в технической литературе не описана композиция, содержащая совместно в определенном соотношении два действующих вещества - лонголитин и гепарин натрия в сочетании с предлагаемыми вспомогательными веществами в их определенном количественном соотношении. Следовательно, предлагаемая композиция является новой.

Впервые установлено ранее не описанное свойство лонголитина и гепарина натрия взаимно усиливать тромболитическую активность. Следовательно, предлагаемая композиция, в состав которой совместно входят оба эти действующие вещества, отвечает условию патентоспособности «изобретательский уровень».

Экспериментально показана эффективность использования предлагаемой композиции в качестве противотромбозного средства, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого технического решения условию патентоспособности «промышленная применимость».

Таким образом, новый гель является высокоэффективным противотромбозным средством, что обеспечено синергетическим эффектом, получаемым при совместном использовании двух действующих веществ - лонголитина и гепарина, взятых в предлагаемом соотношении.