новые производные циклоалкандиона, способ их получения и их применение в фармацевтике

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I

где R₁ выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН₂)₃ -, -(СН₂)₄-, -CH ₂-S-CH₂, -S-CH₂ -CH₂-;

R₂ выбирается из группы, состоящей из N, S;

n имеет значение 0 или 1;

Z выбирается из группы, состоящей из алкила С ₂-С₁₀;

R₃ выбирается из группы, состоящей из Н;

m имеет значение от 0 до 2;

R₄ выбирается из группы, состоящей из О, СН₂;

R ₅ выбирается из группы, состоящей из

где R₆ выбирается из группы, состоящей из Н, алкила С₁-С ₅-алкоксила, ОН;

W выбирается из группы, состоящей из NH;

причем каждый «алкил» может быть линейным или разветвленным и может также быть циклическим или линейным, или разветвленным и содержать такие циклические остатки и каждый «арил» включает в себя моноциклическую ароматическую группы, содержащую 5-12 атомов углерода, соединенных с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S;

и их соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R ₅ выбирается из группы, состоящей из

где R₆ выбирается из группы, состоящей из Н, С₁-С₅ -алкоксил, ОН.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Z является бутилом, R₃ является водородом, и R₅ выбирается из группы, состоящей из

где R₆ выбирается из группы, состоящей из Н, С₁-С₅ -алкоксил, ОН.

4. Соединение по п.1, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

5. Соединение по п.2, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

6. Соединение по п.3, выбираемое из

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-b]тиазол;

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол;

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламино]пентил]-2,4-диоксотиазолидин;

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламино]гексил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)метиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

2-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(фенокси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло [1,2-с]имидазол;

3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламино]бутил]-2,4-диоксотиазолидин;

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол; и

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламино]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол.

7. Способ получения соединения согласно любому одному из пп.1-6, характеризующийся тем, что промежуточные галогенпроизводные II производятся путем реакции, где L означает Cl, Br, с подходящими аминами III в ацетонитриле в течение 6-24 ч при температуре 60°С согласно схеме I реакции

где определения R₁, R ₂, n, Z, m, R₄ и R ₅ на этой схеме - описаны в пп.1-6.

8. Фармацевтический состав, обладающий нейропротективной активностью, отличающийся тем, что он содержит терапевтически эффективное количество любого из соединений, определенных в предшествующих пп.1-6, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

9. Применение соединения по любому из предшествующих пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения и/или предотвращения патологических состояний, при которых показаны агонисты рецептора 5-HT_1A.

10. Применение соединения по любому из предшествующих пп.1-6 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики церебральных нарушений, вызванных тромбоэмболическим приступом или черепно-мозговыми травмами.

Описание изобретения к патенту

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, фармацевтическим препаратам, которые их содержат, и их использованию в медицине; в частности, настоящее изобретение относится к новым производным циклоалкандиона, которыми являются вещества, обладающие сродством к рецепторам подтипа 5-НТ_1A серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ). Поэтому они могут применяться при лечении патологических состояний, при которых показано вещество, обладающее сродством к этим рецепторам.

В частности, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве нейропротективных средств, которые повышают интерес к ним при лечении и профилактике церебральных нарушений вследствие травматического или ишемического инсульта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фармакологические возможности лечения острого мозгового инсульта очень ограничены; до настоящего времени умеренный эффект может оказывать только тромболитическая терапия с использованием тканевого активатора плазминогена (tPA). Хотя повреждение первичных клеток, вызванное ишемией, не поддается лечению, существует возможность воздействия на некроз вторичных нервных клеток в зоне "полутени", где происходит последовательность процессов, распространяющих поражение. Среди них особое внимание было уделено массовому высвобождению возбуждающих аминокислот, и в этом смысле лекарства, предотвращающие высвобождение глутамата, антагонисты к рецепторам глутамата, таким рецепторам как NMDA, так и АМРА, оказались эффективными на различных экспериментальных моделях.

В настоящее время известны 14 различных подтипов серотонергических рецепторов. Рецепторы 5-НТ_1A , причем их локализация является как пресинаптической, так и постсинаптической, являются целью группы анксиолитических средств, и возможно они также участвуют в действиях конкретных антидепрессантов.

В документе ES 2052829 замещенные аминоэтилтетралины и аналогичные гетероциклические соединения раскрыты как селективные агонисты серотонергических рецепторов подтипа 5-HT_1A . Один из продуктов, раскрытых в упомянутом документе, BAYx3702, как было доказано экспериментально in vitro (Suchanek et al., 1998; Ahlemeyer et al., 1999) и in vivo (Schaper et al., 2000; Torup et al., 2000; Kline et al., 2001), оказывает нейропротективный эффект вследствие его агонистического воздействия на рецептор 5-HT_1A.

Испанская патентная заявка №200102113 того же коллектива авторов, что и у настоящего изобретения, раскрывает группу соединений, которые проявляют себя как чистые агонисты рецепторов 5-HT_1A, хоть и только с умеренной силой, тогда как их нейропротективное действие можно продемонстрировать только с использованием культур первичных нервных клеток крыс.

Нейропротективный эффект агонистов рецепторов 5-HT_1A может являться результатом различных механизмов, среди которых могут быть выделены гиперполяризация при активации каналов К⁺, ингибирование высвобождение глутамата (Matsuyama et al., 1996; Mauler et al., 2001) и увеличение выделения нейротрофина BDNF (Gaiter et al., 2000).

Вышеупомянутые данные дают возможность прогнозировать новые виды применения для соединений, способных активировать рецепторы 5-HT_1A, а именно их использование при лечении поражений мозга, связанных с процессами ишемии/гипоксии или травматическими несчастными случаями. Поэтому весьма интересно получить новые соединения агонистов серотонергических рецепторов 5-HT_1A, которые оказывают нейропротективный эффект и могут обеспечивать эффективное лечение поражений мозга, связанных с процессами ишемии/гипоксии или черепно-мозговыми травмами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, как видно из его названия, относится к новым производным циклоалкандиона, способу их получения и их применению в фармацевтике.

В первом аспекте настоящего изобретения упомянутые производные циклоалкандиона отличаются тем, что они соответствуют общей формуле I:

где

R₁ выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН₂) ₃-, -(СН₂)₄ -, -CH₂-S-CH₂, -S-CH ₂-CH₂-;

R₂ выбирается из группы, состоящей из N, S;

n имеет значение 0 или 1;

Z выбирается из группы, состоящей из алкила C ₂-С₁₀, алкенила С ₂-С₁₀, алкинила С ₂-С₁₀;

R₃ выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C ₁-С₁₀, арила, аралкила;

m имеет значение от 0 до 2;

R₄ выбирается из группы, состоящей из О, СН₂;

R ₅ выбирается из группы, состоящей из

где

R₆ выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C₁-С ₅, алкоксила C₁-С ₅, ОН, F, Cl, Br, I;

Х выбирается из группы, состоящей из О, S, NH, NCH₃;

Y выбирается из группы, состоящей из О, NH;

W выбирается из группы, состоящей из S, NH.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения соединениями формулы (I) являются те, где Z представляет алкильную группу С₂-С ₁₀ и R₅ выбирается из группы, состоящей из:

где определения R₁, R ₂, R₃, n, m, R₄ и R₆ аналогичны указанным выше.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), где Z является бутилом, R₃ - Н и R ₅ выбирается из группы, состоящей из:

где определения R₁, R ₂, n, m, R₄ и R₆ аналогичны указанным выше.

Если не указано иное, алкильные группы, упомянутые в настоящем изобретении, а также алкильные радикалы других групп, упомянутых в настоящем изобретении (например, алкоксил), могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или линейными, или разветвленными и содержать эти циклические радикалы.

Если не указано иное, алкенильные группы, упомянутые в настоящем изобретении, являются линейными (например, 2-бутинил).

Термин "арил" включает в себя любую моноциклическую ароматическую группу, содержащую 5-12 атомов углерода, по выбору разорванную одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми из N, О и S.

Термин "аралкил" относится к арильной группе, имеющей связь с ранее определенной алкильной группой, такой как бензил или фенетил.

В объеме настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут иметь несколько асимметричных атомов углерода и, поэтому, иметь разные стереохимические формы. Соединения согласно настоящему изобретению также могут находиться в форме их солей. В общем, можно упомянуть их соли с неорганическими или органическими кислотами.

В объеме настоящего изобретения предпочтительными будут те соли, которые физически совместимы. В частности, предпочтительными являются, например, соли с соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, о-толуолсульфокислотой, m-толуолсульфокислотой, p-толуолсульфокислотой, бензолсульфоновой кислотой, о-нафталинсульфокислотой, m-нафталинсульфокислотой, p-нафталинсульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой или бензойной кислотой.

Соединения с сильным агонистическим воздействием на рецептор 5-HT_1A, раскрытые в настоящем изобретении, являются, поэтому, эффективными средствами для лечения заболеваний центральной нервной системы, включая неврозы тревоги, различные формы депрессии и смешанные неврозы тревоги - депрессии, такие как навязчивые состояния, фобии, булимию и т.д. Они также подходят для профилактики и лечения повреждений нервных клеток в случаях ишемического инсульта, при поддержке выживания клеток, расположенных в зоне "полутени", окружающей очаг ишемии.

Эти новые активные средства могут быть выполнены любым известным способом как обычные препараты, например таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, пилюли, гранулы, микрогранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с использованием фармацевтически подходящих, не токсичных, инертных наполнителей или растворителей. В таком случае терапевтически активное соединение должно присутствовать в средстве в концентрации примерно 0,5-90% от массы смеси, т.е. в количестве, достаточном для того, чтобы находиться в нем в указанном интервале дозировки.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, являются чистыми серотонергическими агонистами рецептора 5-HT_1A , как было продемонстрировано соответствующими функциональными исследованиями. Следовательно, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, оказывают защитный эффект на смерть клеток, имеющую естественную или некротическую природу, вызванную сывороточной недостаточностью или глутаматом в нейронных культурах.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагаются два альтернативных способа получения соединений с общей формулой I: путем реакции промежуточных галогенпроизводных II (L=Cl, Br) с подходящими аминами III в ацетонитриле как растворителе реакции (Схема I, ниже) или путем реакции промежуточных аминов IV с подходящими галогенпроизводными V (L=Cl, Br) в ацетонитриле как растворителе реакции (Схема II, ниже).

acetonitrile=ацетонитрил

Соединения с R₃, отличными от Н, могут быть получены путем алкилирования аналогов, где R₃ является водородом.

Определения R₁, R ₂, R₃, n, Z, m, R ₄ и R₅ на этих схемах аналогичны указанным выше для средств согласно настоящему изобретению.

Промежуточные вещества II формулы могут быть получены путем реакции гидантоина, дикетопиперазина или циклического имида с соответствующим галогенпроизводным в присутствии гидрида натрия и N,N-диметилформамида как растворителя реакции, как показано на Схеме III.

DMF=ДМФА

Промежуточные вещества IV формулы могут быть получены путем реакции гидантоина, дикетопиперазина или циклического имида с соответствующим галогеннитрилом в присутствии гидрида натрия и N,N-диметилформамида как растворителя реакции и последующей каталитической гидрогенизацией, как показано на Схеме IV.

DMF=ДМФА

cat.=катализатор

Некоторые из промежуточных веществ III и V являются товарными. Также можно получить указанные промежуточные вещества согласно процессам, описанным в литературе, или общепринятыми процессами синтеза.

Структура полученных в итоге средств определялась методами ИК- и ЯМР-спектроскопии и количественного элементарного анализа. Для облегчения работы, когда конечный продукт не был кристаллическим, он преобразовывался в фармацевтически приемлемую соль с помощью неорганической или органической кислоты.

Сродство in vitro соединений общей формулы I к церебральным рецепторам 5-HT _1A, 5-НТ_2А, 5-НТ₃ , 5-НТ₄, 5-НТ₇, ₁ и D₂ оценивалось путем проверок радиолигандного вытеснения. Использовались следующие специфические лиганды и ткани:

(a) рецепторы 5-НТ _1А, [³H]-8-OH-DPAT, кора головного мозга крыс;

(b) рецепторы 5-НТ_2A, [³Н] кетансерин, кора головного мозга крыс;

(c) рецепторы 5-НТ₃, [ ³Н] LY 278584, кора головного мозга крыс;

(d) рецепторы 5-НТ₄, [³H] GR 113808, стриатум крыс;

(e) рецепторы 5-НТ₇ , [³H]-5-CT, гипоталамус крыс;

(f) рецепторы ₁, [³Н] празосин, кора головного мозга крыс;

(g) рецепторы D ₂, [³H] спиперон, стриатум крыс.

Функциональная природа (агонист/антагонист) соединений настоящего изобретения была исследована in vitro путем определения ингибирования стимулирующего эффекта форсколина на аденилатциклазу в клеточной линии, трансфектированной рецептором 5-HT_1A , время от времени сравнивая полученный эффект путем проверки фиксации [³⁵S] GTP S на коронарном срезе мозга крыс, а также гиперполяризующий эффект на участке СА1 гиппокампа, дальнейшего изучения in vivo агонистического характера новых соединений путем анализа типичных поведенческих эффектов, а также гипотермии, и оценки предотвращения этих эффектов селективным антагонистом WAY-100635.

Кроме того, нейропротективная активность соединений, раскрытых в настоящем изобретении, с учетом их способности предотвращать смерть клеток естественного или некротического характера, была исследована на культурах первичных нервных клеток и путем изучения in vivo предотвращения смерти нейронов в области СА1 гиппокампа мышей-песчанок после преходящей глобальной ишемии, а также уменьшения объема ишемического инсульта после постоянной закупорки средней артерии большого мозга у крыс.

Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью следующих неограничительных примеров.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Синтез соединений общей формулы I. Обычный способ.

К 1,5 ммоль промежуточного амина III или IV, растворенного в 2 мл ацетонитрила, капельным путем добавлялся раствор 1,0 ммоль галогенпроизводного II или V в 1,5 мл ацетонитрила. Реакционная смесь нагревалась до 60°С с перемешиванием в течение 6-24 часов (при постоянном контроле). После охлаждения растворитель удалялся при пониженном давлении, остаток растворялся в метиленхлориде (20 мл) и промывался водным раствором 20%-ного карбоната калия. После этого органическая фаза высушивалась над безводным Na ₂SO₄, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Полученное масло очищалось силикагельной колонковой хроматографией, давая конечный продукт в форме свободного основания. Соединение отделялось в форме гидрохлорида и очищалось путем рекристаллизации. Данные ИК- и ЯМР-спектроскопии соответствуют свободному основанию.

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 1.

Хроматография: толуол/метанол, 9:1. Выход: 35%. ИК (CHCl ₃, см^-1): 1772, 1709, 1581, 1489, 1443. ¹Н-ЯМР (CDCl₃ , ): 1,47-1,86 (m, 5H), 1,91-2,12 (m, 4H), 2,16-2,34 (m, 1H), 2,64-2,92 (m, 6H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,48 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,66 (dt, J=11,2; 7,3 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=9,1; 7,3 Гц, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 6,81 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,00-7,10 (m, 2Н). ¹³С-ЯМР (CDCl₃ , ): 24,6; 25,6; 25,8; 26,9; 27,1; 27,5; 38,7; 45,4; 49,3; 54,1; 63,2; 75,0; 116,7; 120,1; 121,9; 127,1; 129,4; 154,5; 160,8; 173,9. Анализ, рассчитанный для C₂₁H ₂₄N₂O₄S·HCl: С, 57,72; Н, 5,77; N, 6,41, выявлено: С, 57,64; Н, 5,96; N, 6,19.

ПРИМЕР 2:

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-6]тиазол, 2.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 43%; температура плавления 149-151°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3400, 1770, 1718, 1610, 1558, 1488. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,48-1,86 (m, 5H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,59-3,18 (m, 9H), 3,53 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 3,95-4,27 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H, J=12,0; 6,0 Гц), 5,08 (s, 1H), 6,56-6,92 (m, 2H), 7,03-7,13 (m. 2Н). ¹³С-ЯМР (CDCl₃ , ): 23,9; 24,4; 25,5; 25,9; 32,7; 39,1; 48,4; 54,0; 58,3; 63,2; 74,8; 116,7; 120,0; 122,0; 127,1; 129,4; 154,6; 159,6; 171,6. Анализ, рассчитанный для С₁₉Н ₂₄N₃О₃S·HCl: С, 55,40; Н, 6,36; N, 10,20, выявлено: С, 55,38; Н, 6,44; N, 9,87.

ПРИМЕР 3:

(±)-2-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидроимидазо[1,5-с]-тиазол, 3.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 38%; температура плавления 142-144°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3400, 3500, 1770, 1716, 1582, 1540, 1508. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,49-1,74 (m, 5H), 1,98-2.05 (m, 1H), 2,60-2,84 (m, 6H), 3,12 (dd. J=9,9 Гц, 1H), 4.22-4,28 (m, 1H), 4,33 (dd, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 5,01 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 6,77-6,88 (m, 2H), 7,04-7,13 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃ ): 23,8; 24,4; 25,6; 25,9; 32,7; 39,1; 49,2; 54,1; 58,2; 64,4; 74,2; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 159,6; 171.9. Анализ, рассчитанный для C₁₉H ₂₄N₃O₃S·HCl: С, 55,40; Н, 6,36; N, 10,20, выявлено: С, 55,02; Н, 6,44; N, 9,85.

ПРИМЕР 4:

(±)-3-[4-[(хроман-2-ил)метиламин]бутил]-1,4-диоксотиазолидин, 4.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 45%; температура плавления 126-127°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3400, 1750, 1683, 1608, 1558, 1508. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,47-1,76 (m, 5H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,57-3,01 (m, 6H), 3,62 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 6,74-6,83 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H). ¹³ С-ЯМР (CDCl₃ ): 24,2; 24,5; 25,3; 25,9; 33,7; 41,8; 54,2; 58,4; 74,3; 116,7; 120,3; 122,0; 127,1; 129,5; 154,5; 171,4; 171,8. Анализ, рассчитанный для C₁₇H₂₁ N₂O₃S·HCl: С, 55,05; Н, 6,25; N, 7,55, выявлено: С, 54,98; Н, 6,33; N, 7,15.

ПРИМЕР 5:

(±)-3-[5-[(хроман-2-ил)метиламин]пентил]-2,4-диоксотиазолидин, 5.

Хроматография: толуол/этанол, 20:1 8:2. Выход: 38%; температура плавления 172-174°С (хлороформ/этилацетат). ИК (CHCl₃, см^-1): 1751, 1682, 1683, 1608, 1581, 1488, 1456. ¹ Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,25-2,04 (m, 8H), 2,67 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,75-2,94 (m, 4H), 3,63 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H). ¹³ С-ЯМР (CDCl₃, ): 24,4; 24,6; 25,7; 27,4; 29,4; 33,7; 42,0; 49,6; 54,2; 75,0; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Анализ, рассчитанный для С₁₈Н ₂₄N₂O₃S·HCl: С, 56,17; Н, 6,55; N, 7,28, выявлено: С, 55,49; Н, 6,49; N, 7,10.

ПРИМЕР 6:

(±)-3-[6-[(хроман-2-ил)метиламин]гексил]-2,4-диоксотиазолидин, 6.

Хроматография: толуол/этанол, 20:1. Выход: 30%; температура плавления 175-177°С (хлороформ/этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3416, 3321, 1751, 1670, 1608, 1581, 1489, 1456. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,25-2,01 (m, 10H), 2,66 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,76-2,95 (m, 4H), 3,62 (t, J=7,3 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,09-4,19 (m, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 7,01-7,11 (m, 2H). ¹³ С-ЯМР (CDCl₃, ): 24,6; 25,7; 26,6; 26,8; 27,5, 29,8; 33,7, 42,0; 49,8; 54,2; 75,1; 116,7; 120,2; 122,0; 127,2; 129,5; 154,6; 171,4; 171,7. Анализ, рассчитанный для С₁₉Н ₂₆N₂O₃S·HCl: С, 57,18; Н, 6,82; N, 7,02, выявлено: С, 56,78; Н, 6,72; N, 6,94.

ПРИМЕР 7:

(±)-2-[4-[(нафт-1-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 7.

Хроматография: этилацетат. Выход: 42%; температура плавления 150-153°С (хлороформ/гексан). ИК (CHCl₃ , см^-1): 3300-3500, 1770, 1708, 1696, 1510, 1442, 1416. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,48-1,71 (m, 5H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,74 (t, J=6,9 Гц, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 3,64 (dt, J=11,1; 7,8 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=9,3; 7,8 Гц, 1H), 4,20 (s, 2H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,74 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H), (d, J=8,4 Гц, 1Н). ¹³ С-ЯМР (CDCl₃, ): 25,9; 27,0; 27,2; 27,5; 38,8; 45,5; 49,3; 51,6; 63,3; 123,6; 125,4; 125,9; 126,1; 127,7; 128,7; 131,8; 133,9; 136,0; 160,9; 173,9. Анализ, рассчитанный для C₂₁ H₂₅N₃O ₂·HCl: С, 65,02; Н, 6,76; N, 10,83, выявлено: С, 64,53: Н, 6,71; N, 10,44.

ПРИМЕР 8:

(±)-2-[4-[(нафт-1-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 8.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9:1. Выход: 25%; температура плавления 125-127°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3417, 1769, 1707. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,52-1,80, 1,92-2,23 (m, 3H), 2,80 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,13-3,25 (m, 1H), 3,42 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,56-3,74 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 3H), 5,19 (sa, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H). 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,78-7,92 (m, 4H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, ): 25,2; 26,8; 27,3; 29,5; 37,8; 45,3; 46,2; 51,5; 63,2; 126,3; 126,4; 126,7; 127,5; 127,8; 128,6; 129,0; 130,0; 132,9; 133,0; 160,5; 173,8. Анализ, рассчитанный для C ₂₁H₂₅N₃O ₂·HCl·H₂O: С, 62,14; Н, 6,95; N, 10,35, выявлено: С, 62,54; Н, 7,06; N, 9,95.

ПРИМЕР 9:

2-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 9.

Хроматография: этилацетат/этанол, 1:1. Выход: 48%; температура плавления 95-97°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3400 (NH), 1770, 1710. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,56-1,78, (m, 5H), 2,00-2,28 (m, 3H), 2,72 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,11-3,38 (m, 3Н), 3,48 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,63-3,74 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃ , ): 27,9; 27,0; 27,1; 27,6; 33,4; 37,8, 45,5; 49,3; 50,4; 63,3; 123,7; 125,5; 125,9; 126,6; 127,0; 128,8: 132,0: 134,0; 136,0; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для C ₂₂H₂₇N₃O ₂·HCl·H₂O: С, 62,92: Н, 7,20; N, 10,01, выявлено: С, 63,40; Н, 7,09; N, 9,61.

ПРИМЕР 10:

3-[4-[2-(нафт-1-ил)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 10.

Хроматография: этилацетат. Выход: 37%; температура плавления 128-129°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 1751, 1682, 1682, 1510. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,52-1,63 (m, 4H), 2,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,94 (s, 1H), 3,03 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,32 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,62 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,93 (s, 2H), 7,33-7,55 (m, 4H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 8,04-8,08 (m, 1H). ¹³ С-ЯМР (CDCl₃, ): 25,4; 26,3; 32,7; 33,8; 41,7, 48,7; 49,9, 123,7; 125,7; 125,8; 126,1; 126,8; 127,3; 128,9; 131,0; 134,0; 135,4; 171,0; 171,5. Анализ, рассчитанный для C₁₉H ₂₂N₂O₂S·HCl: С, 60,82; Н, 6,85; N, 7,09, выявлено: С, 62,87; Н, 6,45; N, 6,90.

ПРИМЕР 11:

2-[4-[2-(нафт-2-ил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 11.

Хроматография: этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 25%; температура плавления 130-132°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3421, 1769, 1705. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,59-1,89, (m, 5Н), 2,03-2,27 (m, 3Н), 2,98 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,01-3,32 (m, 5H), 3,47 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,57-3,77 (m, 1H), 4,05 (dd, J- 9,3; 7,3 Гц, 1H), 6,29 (sa, 1H), 7,32-7,48 (m, 3Н), 7,68-7,80 (m, 4H). ¹³С-ЯМР (CDCl ₃, ): 25,4; 27,1; 27,5; 31,2; 33,1; 37,9, 45,5; 47,1; 49,1; 63,4; 125,5; 125,8; 126,2; 126,9; 127,4; 127,6; 128,6; 131,8; 133,5; 139,5; 160,7; 174,1. Анализ, рассчитанный для C ₂₂H₂₇N₃O ₂·HCl·H₂O: С, 62,92; Н, 7,20; N, 10,01, выявлено: С, 63,34; Н, 7,46; N, 9,65.

ПРИМЕР 12:

2-[4-[2-(фенокси)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 12.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 54%; температура плавления 145-147°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3315, 1770, 1709, 1599, 1587, 1497. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,47-1,77 (m, 6H), 1,98-2,29 (m, 3H), 2,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,99 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3,23 (ddd, J=11,2; 7,6; 5,2 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3,67 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1Н), 4,02-4,10 (m, 3H), 6,87-6,98 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, ): 26,0; 27,1; 27,3; 27,7; 38,9; 45,7, 48,9; 49,4; 63,4; 67,3; 114,7; 121,0; 129,6; 158,3; 160,7; 174,0. Анализ, рассчитанный для C₁₈H₂₅N ₃O₃·HCl: С, 58,77; Н, 7,12; N, 11,42, выявлено: С, 58,79; Н, 7,04; N, 11,16.

ПРИМЕР 13:

-3-[4-[2-(фенокси)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 13.

Хроматография: этилацетат этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 37%; температура плавления 173-174°С (этилацетат). ИК (CHCl₃, см^-1): 3413, 3327, 1751, 1685, 1599, 1587, 1497. ¹Н-ЯМР (CDCl₃ , 8): 1,48-1,72 (m, 4H), 2,70 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2,99 (t, J=7,9 Гц, 2H), 3,65 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,06 (t, J=5,1 Гц, 2H), 6,88-6,98 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, ): 25,4; 27,1; 33,7; 41,8; 48,8; 49,1; 67,1; 114,5; 120,8; 129,4; 158,8; 171,4; 171,5. Анализ, рассчитанный для C ₁₅H₂₀N₂O ₃S·HCl: С, 52,17; Н, 6,14; N, 8,12, выявлено: С, 51,77; Н, 6,04; N, 8,10.

ПРИМЕР 14:

2-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 14.

Хроматография: этилацетат этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 43%; температура плавления 163-164°С (этилацетат). ИК (CHCl₃, см^-1): 3354, 1771, 1707, 1582, 1508. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,58-1,77 (m, 5H), 1,93-2,30 (m, 3H), 2,86 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3,15-3,27 (m. 3H), 3,49 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,60-3,73 (m, 1H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,3 Гц, 1Н), 4,30 (t, J=4,9 Гц, 2H), 6,80 (dd, J=8,5; 1,2 Гц. 1H), 7,31-7,53 (m, 4H), 7,75-7,83 (m. 1H). 8.22-8,28 (m, 1H). ¹³С-ЯМР (CDCl ₃, ): 25,7; 26,3; 27,0; 27.5; 38,5; 45,5; 48,3; 48,8; 63,3; 66,7; 104,9; 120,6; 121,9; 125,3; 125,8; 126,4; 127,5; 125,5; 134,5; 154,3; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для С ₂₂Н₂₇N₃O ₂·HCl·Н₂O: С, 60,61; Н, 6,94; N, 9,64, выявлено: С, 61,00; Н, 6,57; N, 9,46.

ПРИМЕР 15:

-3-[4-[2-(нафт-1-окси)этиламин]бутил]-2,4-диоксотиазолидин, 15.

Хроматография: этилацетат этилацетат/этанол, 9:1. Выход: 46%; температура плавления 149-151°С (этилацетат). ИК (CHCl₃, см^-1): 3332, 1684, 1582, 1508. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,58-1,70 (m, 4H), 2,81 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,17 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3,65 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2Н), 4,27 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 6,81 (dd, J=7,1; 1,5 Гц, 1Н), 7,30-7,56 (m, 4Н), 7,75-7,83 (m, 1H), 8,22-8,38 (m, 1H). ¹³ С-ЯМР (CDCl₃, ): 25,3; 26,7; 33,7; 41,7; 48,5; 48,9; 67,1; 104,9; 120,5; 121,9; 121,2; 125,8; 126,4; 127,5; 125,6; 134,5; 154,4; 171,4; 171,5. Анализ, рассчитанный для С₁₉Н ₂₂N₂O₃S·HCl: С, 57,79; Н, 5,87; N, 7,09, выявлено: С, 57,75; H, 5,79; N, 6,59.

ПРИМЕР 16:

2-[4-[(бензимидазол-2-ил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 16.

Хроматография: толуол/этанол, 9,5:0,5. Выход: 50%; температура плавления 208-210°С (этилацетат). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3400, 1775, 1714. ¹Н-ЯМР (COCl₃, ): 1,42-1,70 (m, 5Н), 1,92-2,28 (m, ЗН), 2,63 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,13-3,25 (m, 1H). 3,43 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,55-3,64 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, ): 25,4; 26,2; 27,0; 27,5; 38,4; 45,4; 47,6; 48,5; 63,3; 115,0; 122,0; 139,0; 154,0; 160,8; 174,0.

ПРИМЕР 17:

2-[4-[(о-метоксифенил)метиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 17.

Хроматография: этилацетат/гексан. Выход: 42%; масло. ИК (CHCl₃, см^-1): 3016-2837, 1770, 1706, 1600, 1492, 1442, 1415, 1242. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,47-1,72 (m, 3H), 1,95-2,09 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H), 2,59 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,45 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,65 (dt, J=11,1; 7,9 Гц, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,04 (dd, J=9,3; 7,9 Гц, 1H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃ , ): 24,4; 26,0; 27,0; 27,5; 38,9; 45,5; 47,1; 53,3; 63,3; 110,1; 120,3; 127,1; 130.3; 157,5; 160,9; 174,0. Анализ, рассчитанный для С₁₈Н₂₄N ₂О₃·HCl·3/2Н ₂O: С, 54,88; Н, 7,16; N, 10,67, выявлено: С, 54,52; Н, 7,09; N, 10,52.

ПРИМЕР 18:

2-[4-[2-(о-метоксифенил)этиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 18.

Хроматография: этилацетат/гексан. Выход: 25%; температура плавления 160-162°С (хлороформ/гексан). ИК (CHCl ₃, см^-1): 3018-2899, 1770, 1709, 1495, 1443, 1418, 1244. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,60-1,7·7 (m, 5H), 1,96-2,27 (m, 3H), 2,75 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,92 (s, 4Н), 3,15-3,27 (m, 1H), 3,45 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,65 (dt, J=11,0; 7,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,3 Гц, 1H), 4,62 (sa, 1H), 6,80-6,89 (m. 2Н), 7,13-7,22 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃ , ): 25,6; 27,0; 27,5; 27,5; 29,7; 38,4; 45,5; 48,3; 48,7; 55,2; 63,3; 110,3; 120,5; 127,2; 127,7; 130,4; 157,5; 160,7; 173,9. Анализ, рассчитанный для C₁₉H ₂₆N₃O₃·HCl·Н ₂О: С, 57,20; Н, 7,33; N, 10,53, выявлено: С, 57,43; Н, 7,03; N, 10,41.

ПРИМЕР 19:

2-[4-[3-(о-метоксифенил)пропиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 19.

Хроматография: толуол/метанол. Выход: 52%; масло. ИК (CHCl₃, см^-1): 3018-2700, 1772, 1709, 1492, 1418, 1244. ¹Н-ЯМР (CDCl ₃, ): 1,60-1,81 (m, 5H), 1,93-2,34 (m, 5H), 2,67 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,77 (m, 4H), 3,16-3,28 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,6 Гц), 3,67 (dt, J=11,1; 7,6 Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,07 (dd, J=9,3; 7,3 Гц, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃, ): 24,9; 25,6; 27,1; 27,5; 27,6; 27,9; 38,3; 45,6; 48,1; 48,4; 55,4; 63,4; 110,4; 120,6; 127,4; 129,3; 130,0; 157,4; 160,8; 174,0. Анализ, рассчитанный для С₂₀Н ₂₈N₃О₃·HCl·3/2Н ₂O: С, 56,93; Н, 7,64; N, 9,93, выявлено: С, 57,23; Н, 7,21; N, 9,40.

ПРИМЕР 20:

2-[4-[4-(о-метоксифенил)бутиламин]бутил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 20.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Выход: 27% (масло). ИК (CHCl₃, см^-1 ): 3700, 1770, 1709, 1601, 1443, 1495, 1585, 1215. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,58-1,74 (m, 9H), 2,01-2,11 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,60 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,65-2,570 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 1H), 3,46 (t, J=6,8 Гц, 2H). 3,66 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (dd, J=9,0; 7,6 Гц, 1H), 6,80-6,87 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl₃ , ): 23,4; 25,2; 26,3; 27,0; 27,4; 29,6; 37,8; 45,4; 47,1; 47,8; 55,1; 63,4; 110,1; 120,3; 127,1; 129,7; 129,9; 157,2; 160,6; 173,9. Анализ, рассчитанный для С₂₁Н ₃₁N₃О₃·HCl·3/2Н ₂О: С, 60,31: Н, 7,95; N, 10,05, выявлено: С, 60,70; Н, 7,56; N, 9,77.

ПРИМЕР 21:

2-[3-[3-(о-метоксифенил)пропиламин]пропил]-1,3-диоксопергидропирроло[1,2-с]имидазол, 21.

Хроматография: хлороформ/метанол, 9,5:0,5. Выход: 27% (масло). ИК (CHCl₃, см^-1 ): 3700, 1770, 1707, 1601, 1587, 1493, 1445, 1215. ¹Н-ЯМР (CDCl₃, ): 1,62-1,86 (m, 5H), 2,02-2,32 (m, 3H), 2,56-2,67 (m, 6H), 3,24 (m, 1H), 3,54 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3,67 (dt, J=11,2; 7,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (dd, 7=9,0; 7,3 Гц, 1H), 6,81-6,91 (m, 2H), 7,10-7,22 (m, 2H). ¹³С-ЯМР (CDCl ₃, ): 26,9; 27,5; 27,8; 28,4; 30,0; 36,9; 45,5; 46,7; 49,5; 55,2; 63,3; 110,2; 120,3; 127,0; 129,8; 130,5; 157,4; 160,9; 174,0. Анализ, рассчитанный для С₁₈Н ₂₅N₃О₃·HCl·3Н ₂O: С, 51,24; Н, 7,64; N, 9,96, выявлено: С, 51,26; Н, 7,25; N, 9,57.

ПРИМЕР 22: Определение сродства к рецептору

Биохимические исследования по определению сродства синтезированных соединений проводились путем экспериментов по радиолигандному вытеснению, причем эксперименты проводились для определения сродства к рецепторам 5-НТ_1А, 5-НТ _2А, 5-НТ₃, 5-НТ₄ , 5-НТ₇, ₁ и D₂.

Условия для каждого исследованного рецептора суммированы в таблице 1, ниже, тогда как данные по сродству к рецепторам суммированы в таблице 2, ниже.

Таблица 1.
Условия, использовавшиеся для определения сродства к рецепторам
Рецептор	Радиолиганд	Ткань	Неспецифическая связь	Условия инкубации
				Среда	Температура	Время
5-НТ1A	[ 3H]-8-OH-DPAT	Кора головного мозга крыс	5-НТ 10 мкмоль	1	37°С	15 мин
5-НТ2А	[3Н] Кеиансерин	Кора головного мозга крыс	Цинансерин 1 мкмоль	2	37°С	15 мин
5-НТ3	[3Н]LY 278584	Кора головного мозга крыс	5-НТ 10 мкмоль	3	25°С	30 мин
5-НТ 4	[3H]GR 113808	Стриатум крыс	5-НТ 30 мкмоль	4	37°С	30 мин
5-НТ7	[3H]-5-CT	Гипоталамус крыс	5-НТ 10 мкмоль	5	23°С	120 мин
1	[ 3Н] празозин	Кора головного мозга крыс	Фентоламин 10 мкмоль	6	25°С	30 мин
D2	[3Н] спиперон	Стриатум крыс	(±) Бутакламол 1 мкмоль	7	37°С	15 мин
Инкубационная среда:
1. MgSO4 5 ммоль и ЭДТА 0,5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
2. MgSO4 5 ммоль, ЭДТА 0,5 ммоль, аскорбиновая кислота 0,1% и паргилин 10 мкмоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
3. Паргилин 10 мкмоль, аскорбиновая кислота 0,6 ммоль и CaCl 2 5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
4. N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота 50 ммоль, рН 7,4
5. CaCl 2 4 ммоль, аскорбиновая кислота 1 мг/мл, паргилин 0,01 ммоль и (-)пиндолол 3 мкмоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
6. MgCl2 2,5 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, рН 7,4
7. NaCl 120 ммоль, KCl 5 ммоль, CaCl2 1 ммоль и аскорбиновая кислота 5,7 ммоль в трис-HCl 50 ммоль, РН 7,4

ПРИМЕР 23: Определение функциональных характеристик in vitro

Функциональная природа новых соединений первоначально определялась путем изучения их воздействия на аденилатциклазу в He-La клетках, трансфектированных человеческим рецептором 5-HT _1A, с измерением их ингибирующего эффекта на стимулирование фермента, индуцированного форсколином (Таблица 3, ниже). Соединения, включенные в эту таблицу, во всех случаях вели себя как чистые агонисты, так чтобы достичь значений, близких к 100% ингибирования активации, индуцированной форсколином. Средняя эффективная концентрация (СЕ₅₀) - концентрация, которая обеспечивает 50% ингибирования повышения ферментной активности вледствия действия форсколина, находилась в наномолярном диапазоне. Действие новых соединений в этом тесте смягчалось рецептором 5-HT _1A, как можно понять из блокирования эффекта всех исследованных соединений селективным антагонистом 5-НТ_1A WAY-100635 (10^-8 моль).

Таблица 3.
Тест на аденилатциклазе в клетках He-La
Соединение №	СЕ50 (наномолей)	% максимального ингибирования
1	16,3	94,6
2	18,9	94,5
3	31,5	89,3
4	11,6	89,6
12	76,2	87,4

Агонистическая природа in vitro новых соединений также оценивалась в некоторых случаях путем проверки фиксации [³⁵S]-GTP S на коронарных срезах мозга крыс. В этом тесте результаты, полученные для соединений №1 и №3 при концентрации 10 мкмоль, были особенно аналогичны результатам, полученным с 5-HT _1A - прототипом агониста 8-OH-DPAT. На ауторадиограмме повышение интенсивности сигнала наблюдалось в гиппокампе (СА1, СА2, СА3 и зубчатая извилина), ядрах таламических клеток, миндалевидном комплексе, коре головного мозга и в ядрах медиобазального гипоталамуса. Увеличение интенсивности маркировки в этих церебральных областях уменьшалось до достижения контрольных уровней при проведении инкубации в присутствии как исследуемой молекулы, так и селективного антагониста WAY-100635) (1 мкмоль) рецептора 5-HT _1A.

Пять соединений, включенных в таблицу 3, подобно этому создавали гиперполяризацию потенциала нейронов в области СА1 гиппокампа. В результате выполнения кривых "доза-эффект" наблюдалось, что действие соединений №1 и №2 в этом тесте было неразличимо по силе с действием 5-HT_1A, агониста типа 8-OH-DPAT.

ПРИМЕР 24: Определение функциональных характеристик in vivo

Все соединения, ранее исследованные in vitro как агонисты 5-НТ_1А (таблица 3), были введены путем подкожных инъекций мышам для того, чтобы количественно определить гипотермию, связанную со стимулированием этого подтипа серотонергического рецептора. Во всех случаях у мышей наблюдалось снижение ректальной температуры различной продолжительности в интервале от 30 до 120 минут. В таблице 4, ниже, приведены минимальные эффективные дозы для каждого исследованного соединения и степень гипотермии, достигнутая при этой дозе. Максимальный гипотермический эффект был достигнут при дозах в 4-8 раз больше, чем указанные в таблице 4, причем в некоторых случаях понижение температуры составляло 4°С.

Таблица 4.
Проверка гипотермии у мышей
Соединение №	Минимальная эффективная доза(мг/кг)	Гипотермический эффект (°С)
1	2,5	1,4
2	1,25	1,5
3	1,25	1,3
4	0,3	2,0
12	2,5	1,4

ПРИМЕР 25: Определение нейропротективного действия in vitro

Нейропротективный эффект рассматриваемых соединений изучался на экспериментальных моделях in vitro с использованием первичных культур гиппокампа крыс, подвергнутых сывороточной недостаточности до токсичной концентрации глутамата или инкубированных в условиях гипоксии и отсутствия глюкозы.

В модели естественной смерти нервных клеток, индуцированной инкубацией смешанных культур нервных и глиальных клеток в течение 24 часов на среде без сыворотки, необходимо выделить нейропротективное действие соединения №1, при котором наблюдался эффект, зависящий от концентрации, который был даже больше (защита более 40%), чем эффект, полученный с агонистом 8-OH-DPAT. Другие соединения также оказались эффективными, например №4 и №12, хотя в обоих случаях степень защиты была немного ниже при различных концентрациях, применявшихся в экспериментах.

В модели экситотоксической смерти нервных клеток из-за добавления к культурам нервных клеток 1 ммоль глутамата соединение 1 наиболее эффективно предотвращало (37%) соответствующую гибель. Кроме того, это соединение показало нейропротективный эффект (>20%) в модели смерти нервных клеток в результате воздействия на культуры преходящей гипоксии в отсутствие глюкозы и последующей инкубации в атмосфере 5% CO₂.

ПРИМЕР 26: Определение нейропротективного действия in vivo

Нейропротективное действие оценивалось in vivo как на модели преходящей глобальной ишемии у мышей-песчанок, так и на модели перманентной очаговой ишемии у крыс.

В модели преходящей ишемии у мышей-песчанок, индуцированной временной закупоркой обеих сонных артерий, введение соединений №1 и №12 за 30 минут до индуцирования ишемии и через 24 и 48 часов спустя значительно предотвращало поражение, вызываемое ишемическим процессом в области СА1 гиппокампа, который оценивался по тигроидному пятну. Нейропротективный эффект зависел от дозы, составлявшей 1-5 мг/кг и вводимой путем подкожных инъекций, достигая в случае соединения №1 степени полной защиты от поражения у примерно половины животных при дозе 5 мг/кг. Эта защита сопровождалась гипотермическим эффектом, также зависящим от введенной дозы.

В модели очаговой ишемии, вызванной постоянной закупоркой средней артерии большого мозга у крыс, введение соединения №1 путем внутривенной инъекции значительно снизило объем омертвленной области. Конкретно, при дозе 2 мг/кг объем омертвения был снижен более чем на 25%.