фармацевтические композиции, включающие коллоидную двуокись кремния

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, включающая твердую дисперсию

рапамицина, или

производного рапамицина, выбранного из группы, состоящей из

16-O-замещенных производных рапамицина,

40-O-замещенных производных рапамицина,

32-O-дигидро или замещенных производных рапамицина,

32-дезоксорапамицина, и

16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицина,

дезинтегрирующее средство и коллоидную двуокись кремния, где композиция содержит от 1 до 5% по массе коллоидной двуокиси кремния.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где 250 мг композиции, будучи подвергнутыми сжатию с применением силы от 8 до 11 кН при использовании пресс-формы в 9 мм и стандартных плоских штампов, образуют таблетку с твердостью от 35 до 80 Н и временем дезинтеграции в 3 мин или менее.

3. Композиция по п.1, где композиция находится в форме диспергируемой таблетки.

4. Композиция по п.1, где композиция находится в форме диспергируемой таблетки, в которой 250 мг композиции, будучи подвергнутой сжатию с применением силы от 8 до 11 кН при использовании пресс-формы в 9 мм и стандартных плоских штампов, образует таблетку с твердостью от 35 до 80 Н и временем дезинтеграции в 90 с или менее.

5. Композиция по п.1, где производным рапамицина является 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин.

6. Применение композиции по п.1 для приготовления лекарственного средства, обладающего иммунодепрессивным действием.

7. Способ введения фармацевтической композиции по п.1, включающий

(i) взаимодействие композиции с водным раствором,

(ii) предоставление возможности композиции диспергироваться в водном растворе с образованием диспергированной смеси и

(iii) проглатывание диспергированной смеси.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым пероральным фармацевтическим композициям, включающим макролид, например рапамицин или его производное или аскомицин, в твердой дисперсии.

Термин "макролид", как он используется в контексте, относится к макроциклическому лактону, например к соединению, имеющему 12-членное или большее лактонное кольцо. Особый интерес представляют "лактамные макролиды", то есть макроциклические соединения с лактамной (амидной) связью в макроцикле в дополнение к лактонной (сложноэфирной) связи, например лактамные макролиды, продуцируемые микроорганизмами рода Streptomyces, как, например, рапамицин, аскомицин и FK-506, и их многочисленные производные и аналоги. Было показано, что такие лактамные макролиды обладают интересными фармацевтическими свойствами, особенно иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами.

Рапамицин является иммунодепрессивным лактамным макролидом, который продуцируется Streptomyces Hygroscopicus. Структура рапамицина приводится Kesseler, Н. и др., 1993, Helv. Chim. Acta, 76: 117. См., например, McAlpine, J.B. и др., J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L. и др., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; патент US №3929992. Рапамицин является чрезвычайно сильнодействующим иммунодепрессантом, и было также показано, что он обладает противоопухолевой и противогрибковой активностью. Его применение в качестве фармацевтического препарата ограничено, однако, его очень низкой и изменчивой биологической доступностью. Более того, рапамицин очень плохо растворим в водных средах, например в воде, что затрудняет приготовление из него галеновых композиций. Известны многочисленные производные рапамицина. Некоторые 16-О-замещенные производные рапамицина раскрываются в международной заявке на патент WO 94/02136, содержание которой включено сюда в виде ссылки. 40-О-Замещенные производные рапамицина описываются, например, в патенте US 5258389 и в международной заявке на патент 94/09010 (О-арил- и О-алкилпроизводные рапамицина); в международной заявке на патент WO 92/05179 (сложные эфиры карбоновых кислот), в патенте US №5118677 (амидоэфиры), в патенте US №5118678 (карбаматы), в патенте US №5100883 (фторированные сложные эфиры), в патенте US №5151413 (ацетали), в патенте US №5120842 (простые силиловые эфиры), в международной заявке на патент WO 93/11130 (метиленрапамицин и производные), в международной заявке на патент WO 94/02136 (метоксипроизводные), в международных заявках на патенты WO 94/02385 и WO 95/14023 (алкенильные производные), все они включены сюда в виде ссылок. Производные 32-О-дигидрорапамицина или замещенного рапамицина описываются, например, в патенте US №5256790, включенном сюда в виде ссылки.

Другие производные рапамицина описываются в заявке по договору о патентной кооперации (РСТ) ЕР96/02441, например 32-дезоксорапамицин описывается в примере 1 и 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин описывается в примерах 2 и 3. Содержание заявки РСТ ЕР 96/02441 включено сюда в виде ссылки.

Рапамицин и его структурно родственные производные вместе обозначаются как "рапамицин и производные рапамицина".

Класс аскомицинов, наиболее известными членами которого являются FK-506 и аскомицин, включает другой класс лактамных макролидов, многие из которых обладают сильной иммунодепрессивной и противовоспалительной активностью. FK-506 является лактамным макролидным иммунодепрессантом, который продуцируется Streptomyces tsukubaensis №9993. Структура FK-506 приводится в приложении к Merck Index, 11-ое изд. (1989) как пункт А5. Аскомицин описывается, например, в патенте US №3244592. Было синтезировано много производных аскомицина и FK-506, включая галогенированные производные, как, например, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин, описанный в европейском патенте ЕР 427680. Аскомицин, FK-506 и их структурные аналоги и производные обозначаются вместе "аскомицин и производные аскомицина".

При пероральном введении людям твердый рапамицин или производные рапамицина могут не всасываться в какой-либо значительной степени в кровоток. В международной заявке на патент РСТ WO 97/03654, на содержание которой здесь ссылаются, описываются фармацевтические композиции в виде твердой дисперсии, включающей макролид, например рапамицин, аскомицин или его производное, и средство-носитель. Такие композиции обеспечивают улучшенную биологическую доступность лекарственного вещества, они удобны для введения и являются устойчивыми.

Однако для некоторых групп больных пероральное введение лекарственных средств в виде твердых таблеток или нежелательно, или практически нецелесообразно. В частности, дети и больные пожилого возраста могут быть не в состоянии спокойно проглотить такие таблетки. Таким больным обычно более желательно предоставить таблетку, которая может быть сначала диспергирована в проглатываемой жидкости перед употреблением больным.

Для введения детям и престарелым больным было бы очень желательно обеспечить таблетку, которая быстро диспергируется в проглатываемой жидкости, например в воде. Проблема с приготовленными прежним способом композициями с макролидом состоит в том, что, поскольку они необязательно быстро диспергируются в водных растворах, может быть неудобным и длительным приготовление достаточно диспергированного жидкого препарата перед введением больному. Особая трудность в приготовлении композиции, включающей твердую дисперсию макролида, в форме диспергируемой таблетки состоит в том, что в представляющих твердую дисперсию композициях используется большое количество носителя, действующего в качестве связывающего вещества в лекарственных формах в виде таблеток.

Известно, что более быстро дезинтегрирующаяся таблетка может быть изготовлена при использовании меньшей силы сжатия в процессе изготовления таблетки. Однако это обычно приводит к таблетке с худшими механическими свойствами. В частности, слабо запрессованные таблетки характеризуются недостаточной твердостью и способны крошиться, ломаться или размельчаться прежде, чем это желательно (то есть при упаковке, перевозке, хранении или в любое время до добавления таблетки в используемую для проглатывания жидкость).

Настоящее изобретение имеет целью обеспечить фармацевтическую композицию, которая облегчает проблемы приготовленных прежними способами композиций. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую твердую дисперсию макролида, дезинтегрирующее средство и коллоидную двуокись кремния, где композиция включает от 1 до 5% по массе коллоидной двуокиси кремния.

Настоящее изобретение основывается на удивительном открытии, что особенно быстро диспергирующаяся композиция, включающая твердую дисперсию макролида, может быть обеспечена при использовании коллоидной двуокиси кремния для стимулирования дезинтеграции. Коллоидная двуокись кремния известна из предшествующего уровня техники в качестве смазывающего материала или регулирующего текучесть средства в фармацевтических композициях. Когда ее применяют для таких целей, двуокись кремния обычно составляет примерно 0,5% по массе от массы композиции. Согласно настоящему изобретению было обнаружено, что включение от 1 до 5% по массе коллоидной двуокиси кремния было особенно эффективным для стимулирования диспергирования твердой дисперсии макролида в водном растворе при объединении с другим дезинтегрирующим средством.

Кроме того, композиции по настоящему изобретению обнаруживают высокую стабильность и физическую сохранность, например, при хранении, перемещении, упаковке и им подобных мероприятиях, не лимитируя дезинтеграционной характеристики композиции. Включение коллоидной двуокиси кремния в подходящем количестве приносит дополнительную выгоду, поскольку это приводит к композиции, которая, будучи запрессованной в таблетку, обладает улучшенными механическими свойствами. В частности, таблетки, образованные из композиций согласно настоящему изобретению, обладают удивительным сочетанием быстрого диспергирования в водных растворах с механической устойчивостью. Для заданной степени твердости включение двуокиси кремния приводит в результате к таблеткам, характеризующимся большей скоростью дезинтеграции. Альтернативно, для данной скорости дезинтеграции содержащие двуокись кремния таблетки по настоящему изобретению являются более твердыми, чем таблетки, которые не содержат двуокись кремния.

Композиции по настоящему изобретению включают одно или несколько дезинтегрирующих средств. Примеры дезинтегрирующих средств включают поливинилпирролидон с поперечной сшивкой, например, такие коммерчески доступные, как кросповидон^® или полипласдон^® (Handbook of Excipients, стр.143-144) от фирмы ISP; крахмал, модифицированный гликолятом натрия, доступный от фирмы Generichem, и натрийкроскармеллоза, например, в виде имеющегося в продаже ацдисола ^® от фирмы FMC Corporation. Предпочтительно дезинтегрирующее средство включает поливинилпирролидон с поперечной сшивкой.

Кросповидон^® предпочтительно вводят в композицию по изобретению в количестве примерно до 50% по массе, например, от 10 до 30%, более предпочтительно в количестве примерно 20%, все массы рассчитывают от общей массы композиции.

Композиции по настоящему изобретению включают от 1 до 5% по массе коллоидной двуокиси кремния в дополнение к дезинтегрирующему средству, как определено выше. Коллоидная двуокись кремния может иметься в продаже в виде аэросила^® . Коллоидная двуокись кремния включается в композицию по изобретению в количестве от 1 до 5% от общей массы композиции, предпочтительно в количестве от 2 до 5% от общей массы композиции. Более предпочтительно композиция включает от 2 до 4% и еще более предпочтительно от 2,5 до 3,5% коллоидной двуокиси кремния, считая на общую массу композиции. Наиболее предпочтительно композиция включает примерно 3% по массе коллоидной двуокиси кремния.

Предпочтительно может быть применена смесь коллоидной двуокиси кремния и поливинилпирролидона с поперечной сшивкой, например, в отношении примерно от 1:1 (как, например, от 1:3) до 1:50 (как, например, от 1:10).

Макролид, применяемый в твердой дисперсии по изобретению, может быть рапамицином или любым его производным, например О-замещенным производным, в котором гидроксильная группа при циклогексильном кольце рапамицина замещена -OR₁, где R₁ означает гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, ациламиноалкил или аминоалкил; например, как описано в международной заявке на патент WO 94/09010, например 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицином, 40-O-(3-гидроксипропил)рапамицином, 40-O-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]рапамицином и 40-O-(2-ацетаминоэтил)рапамицином. Производное рапамицина может быть 26- или 28-замещенным производным. Производное рапамицина может быть эпимером упомянутого выше производного, в частности эпимером производного, замещенного по положениям 40, 28 или 26, или может быть необязательно затем прогидрировано, например, как раскрывается в международных заявках на патенты WO 95/14023 и 99/15530, например АВТ578, или может представлять рапалог, являющийся аналогом рапамицина, как раскрывается, например, в WO 98/02441 и WO 01/14387, например АР 23573.

Предпочтительные производные рапамицина для применения по настоящему изобретению включают рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 32-дезоксорапамицин и 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин. Более предпочтительным соединением является 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин.

Нумерация производных рапамицина, как используется в контексте, относится к структуре, раскрываемой как формула А на странице 4 в РСТ WO 96/13273, на которую здесь ссылаются.

Примерами соединений класса аскомицина являются упомянутые выше соединения, например FK-506, аскомицин и другие встречающиеся в природе соединения или их синтетические аналоги.

Предпочтительное соединение класса аскомицина раскрывается в европейском патенте ЕР 427680, пример 66а, также известное как 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Другие предпочтительные соединения раскрываются в европейских патентах ЕР 465426 и ЕР 569337 (пример 71). Особенно предпочтителен 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.

Макролид (например, рапамицин или его производное, как, например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, или аскомицин, как, например, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или FK-506) предпочтительно присутствует в композиции в количестве примерно от 0,01 до 30%, более предпочтительно от 0,1 до 20% по массе, считая на общую массу композиции. В частности, производное рапамицина, например 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, может присутствовать в композиции в количестве 0,1% по массе.

Макролид, применяемый в настоящем изобретении, может быть в кристаллической или аморфной форме до образования твердой дисперсии. Поэтому преимуществом данного изобретения является то, что макролид необязательно должен быть кристаллическим. Таким образом, макролид может быть применен непосредственно в комбинации, например, с растворителем и не должен быть предварительно выделен. Другим преимуществом изобретения является то, что скорости растворения твердой дисперсии выше, чем скорости растворения, обнаруженные для кристаллического макролида или аморфного макролида в простой смеси.

Средство-носитель для получения твердой дисперсии включает предпочтительно носитель, например, водорастворимый полимер, например, могут быть использованы один полимер или смесь следующих полимеров:

- гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС). Хорошие результаты могут быть получены при применении НРМС с низкой кажущейся вязкостью, например, ниже 100 сП измеренной при 20°С для 2% по массе водного раствора, например, ниже 50 сП, предпочтительно ниже 20 сП, например, НРМС с вязкостью в 3 сП. НРМС хорошо известна и описана, например, в "Handbook of Pharmaceutical Excipients", изд. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, стр.229-232, содержание описанного включено сюда в виде ссылки. НРМС, включая НРМС с вязкостью 3 сП, имеется в продаже под названием фармакоат^® 603 от компании Shinetsu;

- фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), например коммерчески доступен как НРМСР НР50 или НРМСР НР55;

- поливинилпирролидон (PVP), например PVP K30 или PVP K12. PVP коммерчески доступен, например, как повидон^® (Handbook of Pharmaceutical Excipients, стр.392-399), от компании BASF. Предпочтителен поливинилпирролидон, имеющий среднюю молекулярную массу примерно между 8,000 и 50,000 Да, например PVP K30;

- поли(мет)акрилаты, например сополимер, устойчивый к желудочному соку и растворимый в кишечных соках, например сополимер, образованный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из метакриловой кислоты, сложных эфиров метакриловой кислоты, акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты, как, например, такие известные и коммерчески доступные, как эвдрагит^® от фирмы Rohm Pharma GmbH. Особенно предпочтительным полимером является сополимер 1:1 или 1:2, образованный из мономеров, выбранных из группы, состоящей из метакриловой кислоты и сложных (низш.)алкиловых эфиров метакриловой кислоты, как, например, сополимер 1:1 или 1:2, образованный из метакриловой кислоты и метилметакрилата. Сополимеры 1:1 доступны как эвдрагит^® L, сополимеры 1:2 доступны как эвдрагит^® S. Особенно предпочтительным полимером является сополимер 1:1 метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты, коммерчески доступный как эвдрагит^® L 100-55;

- гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или ее производное. Примеры производных НРС включают такие, которые характеризуются низкой динамической вязкостью в водной среде, например в воде, например, ниже примерно 400 сП, например ниже 150 сП, измеренной в 2% водном растворе при 25°С. Предпочтительные производные НРС имеют низкую степень замещения и среднюю молекулярную массу примерно ниже 200,000 Да, например между 50,000 и 150,000 Да. Примеры коммерчески доступной НРС включают клуцел^® LF, клуцел^® EF и клуцел ^® JF от компании Aqualon и ниссо^® HPC-L, доступной от фирмы Nippon Soda Ltd;

- полиэтиленгликоль (PEG). Примеры включают полиэтиленгликоли с средней молекулярной массой между 1000 и 9000 Да, например примерно между 1800 и 7000, например PEG 2000, PEG 4000 или PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, стр.355-361);

- насыщенный полигликолизированный глицерид, доступный, например, как гелюсир^® , например гелюсир^® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 или 35/10 от компании Gattefossé; или

- циклодекстрин, например, -циклодекстрин или -циклодекстрин. Примеры подходящих -циклодекстринов включают метил- -циклодекстрин, диметил- -циклодекстрин, гидроксипропил- -циклодекстрин, гликозил- -циклодекстрин, мальтозил- -циклодекстрин, сульфо- -циклодекстрин, простые сульфоалкиловые эфиры -циклодекстрина, например простые сульфо(С ₁-С₄)алкиловые эфиры. Примеры -циклодекстринов включают глюкозил- -циклодекстрин и мальтозил- -циклодекстрин.

Средство-носитель твердой дисперсии присутствует в количестве примерно от 0,1 до 99,99% по массе, например от 0,1 до 99,9%, например от 1 до 95%, например от 5 до 95%, например от 10 до 90%, считая на общую массу твердой дисперсии.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения композиция в виде твердой дисперсии содержит 2% по массе рапамицина или его производного, например 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицина, и 80% по массе НРМС с вязкостью 3 сП.

Средство-носитель для приготовления твердой дисперсии может далее содержать один сахар или комбинацию водорастворимого или водонерастворимого сахара или другой приемлемый носитель или наполнитель, как, например, сахароза, лактоза, амилоза, декстроза, маннит, инозит и им подобные соединения, предпочтительно лактозу или микрокристаллическую целлюлозу, например, коммерчески доступную как авицел ^®, фармацел^®, эмкоцелл ^® и вивапур^® от фирмы FMC Corporation (Handbook of Pharmaceutical Excipients, стр.84-87). Предпочтительно может быть использована лактоза.

Наполнитель, если присутствует, может обычно содержаться в количестве примерно до 50% по массе, например примерно от 0,01 до 50%, например примерно от 0,5 до 40%, предпочтительно примерно от 5 до 35%, в частности примерно 20%, считая на общую массу твердой дисперсии.

Средство-носитель может, кроме того, включать одно или несколько поверхностно-активных веществ, например неионных, ионных или амфотерных поверхностно-активных веществ. Примеры поверхностно-активных веществ включают:

- сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и блок-сополимеры, комерчески доступные как плюроник ^® или полоксамер^®, например, описанные Н.Fiedler в "Lexicon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", изд-во Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4-ое исправленное и расширенное издание (1996), на содержание указанного источника здесь ссылаются. Предпочтительным блок-сополимером полиоксиэтилена-полиоксипропилена является полоксамер ^® 188, коммерчески доступный от компании BASF;

- этоксилированные холестерины, коммерчески доступные как солюлан^®, например солюлан ^® С24 от компании Amerchol;

- производные витаминов, например производные витамина Е, как, например, полиэтиленгликольсукцинат токоферола (TPGS), доступный от компании Eastman;

- додецилсульфат натрия или лаурилсульфат натрия;

- желчная кислота или ее соль, например холевая кислота, гликолевая кислота или соль, например холат натрия; или

- лецитин, например фосфолипид сои культурной, например, коммерчески доступный как липоид ^® S75 от фирмы Lipoid, или фосфолипид яиц, например, коммерчески доступный как фосфолипон^® 90 от фирмы Nattermann.

Если присутствует поверхностно-активное вещество(а), то они могут быть обычно в количестве примерно от 0,01% до 30% по массе, например от 1 до 20%, например от 1 до 15%, все массы в расчете на массу твердой дисперсии. Заявителями были получены хорошие результаты при применении твердых дисперсий, не содержащих поверхностно-активного вещества.

В другом варианте осуществления изобретения средство-носитель для приготовления твердой дисперсии может включать дополнительные добавки или ингредиенты, например антиоксидант и/или стабилизатор, например, в количестве до примерно 5% по массе, например примерно от 0,05 до 5% по массе, например от 0,05 до 1%, в частности около 0,2%, все массы берутся в расчете на общую массу композиции в виде твердой дисперсии. Примеры антиоксидантов включают бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилгидроксианизол (БГА), DL- -токоферол, пропиловый эфир галловой кислоты, аскорбилпальмитат и фумаровую кислоту. Предпочтительно может применяться бутилированный гидрокситолуол. Подходящим стабилизатором может быть малоновая кислота.

40-О-(2-Гидроксиэтил)рапамицин может быть, в частности, смешан со стабилизатором, например бутилированным гидрокситолуолом, например, в отношении от 5:1 до 20:1.

Средство-носитель может, кроме того, содержать противомикробные средства, ингибиторы ферментов и консерванты.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения макролидсодержащей фармацевтической композиции, включающему приготовление твердой дисперсии макролида и смешение твердой дисперсии макролида с дезинтегрирующим средством и коллоидной двуокисью кремния для образования фармацевтической композиции.

Согласно указанному выше способу сначала готовят твердую дисперсию макролида. Термин твердая дисперсия, как он используется в контексте, означает препарат, в котором макролид находится в аморфной или в основном в аморфной форме и диспергирован в средстве-носителе. Например, твердая дисперсия может представлять совместно выпавший осадок или продукт совместного упаривания макролида со средством-носителем. Твердая дисперсия может быть композицией, которая пригодна для дальнейшей переработки в лекарственную форму для введения.

А. По одному варианту осуществления изобретения твердая дисперсия может быть получена путем растворения или суспендирования макролида и средства-носителя, например, включающего водорастворимый полимер, наполнитель и антиоксидант, в растворителе или в смеси растворителей. Растворитель может быть одним растворителем или смесью растворителей, и порядок растворения и суспендирования макролида с средством-носителем в растворителе может меняться. Растворители, подходящие для приготовления твердой дисперсии, могут быть органическими растворителями, как, например, спирт, например, метанол, этанол или изопропанол; сложный эфир, например этилацетат; простой эфир, например диэтиловый эфир; кетон, например ацетон, или галогенированный углеводород, например дихлорэтан. Предпочтительно может быть использована смесь растворителей этанола/ацетона с массовым соотношением этанол: ацетон, составляющим примерно от 1:10 до 10:1, например от 1:5 до 5:1. Обычно макролид и средство-носитель присутствуют в отношении к растворителю по массе от 1:0,1 до 1:20. Растворитель может быть выпарен и макролид осаждается вместе со средством-носителем.

Б. Согласно другому варианту осуществления изобретения твердая дисперсия может быть приготовлена при плавлении средства-носителя с образованием расплава и объединении расплава с макролидом, например, при перемешивании, необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей, как здесь описано. Полученная в результате смесь может быть гранулирована с наполнителем, например с лактозой или маннитом.

В. В другом варианте осуществления изобретения твердая дисперсия может быть приготовлена при растворении или суспендировании макролида и средства-носителя в растворителе или смеси растворителей, как описано выше, и гранулировании полученного в результате раствора/дисперсии с наполнителем, например лактозой.

Г. Твердая дисперсия может быть приготовлена с применением методики высушивания распылением, как описано, например, Lachmann и др. в "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 1986. Раствор/дисперсию макролида и средства-носителя в растворителе или в смеси растворителей, как описано выше, диспергируют через сопло в камеру, в которой поддерживается температура, например, от 20 до 80°С, при давлении при распылении, например, в 3 бара. Растворитель выпаривается через сопло и мелкодиспергированные частицы собирают.

Д. В другом варианте осуществления изобретения твердая дисперсия может быть приготовлена путем распылительного гранулирования раствора/дисперсии макролида и средства-носителя в растворителе или в смеси растворителей, как описано выше, на наполнителе, например лактозе, или микрокристаллической целлюлозе, или их смеси, в псевдоожиженном слое.

В соответствии с настоящим изобретением макролидсодержащую твердую дисперсию, описанную выше, далее перерабатывают в фармацевтическую композицию в виде диспергируемой таблетки. Такая диспергируемая таблетка предпочтительно характеризуется временем дезинтеграции в 3 минуты или менее.

Согласно альтернативному аспекту изобретения представляющая твердую дисперсию композиция, описанная выше, может быть далее переработана в быстро диспергирующиеся порошок или гранулы, которые могут быть помещены, например, в саше или желатиновые капсулы.

Полученные в результате осадки после каждого из способов А-Б, описанных выше, могут быть просеяны и размолоты в частицы, имеющие средний размер менее чем примерно 0,9 мм, например менее примерно 0,8 мм, например менее примерно 350 микрон. Предпочтительно размер частиц составляет, как минимум, около 5 микрон, например примерно от 200 до 300 микрон.

(Размолотая) твердая дисперсия может быть объединена с коллоидной двуокисью кремния, с одним или несколькими дезинтегрирующими средствами, как, например, кросповидон^® , и с другими наполнителями, как, например, наполнитель в виде лактозы, и смешана, просеяна и объединена со смазывающим материалом, например, стеаратом магния, смешана и, например, подвергнута сжатию для получения диспергируемой таблетки, или смесью заполняют саше или желатиновые капсулы.

Одно или несколько смазывающих веществ, как, например, стеарат магния, могут далее быть включены в композицию по настоящему изобретению. Стеарат магния может быть включен в количестве от 0,5 до 2% по массе, предпочтительно примерно 0,5%, все количества по массе рассчитываются от общей массы композиции.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает смазывающее вещество и наполнитель.

Может быть полезным включение одного или нескольких подсластителей или ароматизаторов в композиции по изобретению, например, в количестве примерно 2,5 или 5% по массе в расчете на общую массу композиции.

Согласно другому варианту осуществления данного изобретения в композицию по изобретению могут быть включены водорастворимый или водонерастворимый сахар или другой приемлемый наполнитель, как, например, сахароза, лактоза или микрокристаллическая целлюлоза (например, доступная как авицел^® от фирмы FMC Corporation). Предпочтительно может быть применена лактоза, в особенности безводная лактоза, например, в количестве примерно до 90% по массе, например от 20 до 80%, предпочтительно примерно от 50 до 72%, все массы рассчитываются от общей массы композиции.

Быстро дезинтегрирующиеся композиции по изобретению могут быть применены в любой удобной форме, например, в виде таблеток, капсул, гранул или в порошкообразной форме, например в саше. Предпочтительно готовая лекарственная форма представляет таблетку. Хотя далее композиции по изобретению описываются в основном с ссылкой на таблетки, могут быть приготовлены и другие типы дозированных форм, которые охватываются объемом настоящего изобретения.

Таблетки могут быть изготовлены из композиций по данному изобретению с применением любого подходящего аппарата или любой методики. Обычно применяют таблеточный пресс для сжатия композиций. Могут быть подвергнуты сжатию различные количества композиций для получения таблеток разной массы. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения от 50 до 500 мг композиции подвергаются сжатию в каждую таблетку. Более предпочтительно изготавливают таблетки с массой примерно в 100 мг или примерно в 250 мг.

Сила, применяемая для сжатия настоящей композиции, может варьироваться с целью изменения твердости и времени дезинтеграции полученных в результате таблеток. Применение большей силы сжатия приводит в результате к более твердой таблетке с более длительным временем дезинтеграции. Для диспергируемой таблетки важно, чтобы время дезинтеграции было достаточно коротким для того, чтобы таблетка могла быть соответствующим образом диспергирована в водном растворе перед употреблением. Поэтому необходимо выбрать подходящую силу сжатия для достижения желаемого времени дезинтеграции.

Однако также важно, чтобы таблетки обладали достаточной степенью механической прочности. Настоящие композиции имеют преимущество, поскольку при использовании данной силы сжатия полученные в результате таблетки дезинтегрируются быстрее в водном растворе, чем таблетки, приготовленные согласно прежнему способу. Имеет место даже такой факт, что таблетки по данному изобретению сохраняют достаточную степень твердости. Для того чтобы у диспергируемой таблетки достигалось достаточно короткое время дезинтеграции при использовании прежнего способа приготовления готовых форм, следовало бы применить очень низкую силу сжатия. Это бы привело к таблетке с не отвечающими требованиям твердостью и механическими свойствами.

Важно также учитывать массу таблетки при выборе силы сжатия. Требуемый уровень твердости ниже для меньшей таблетки и обычно применяют более низкую силу сжатия. Специалист может выбрать подходящую силу сжатия для достижения желаемого времени дезинтеграции для таблетки определенного размера.

Согласно одному аспекту диспергируемая таблетка по данному изобретению имеет высокую пористость, обнаруживая быструю дезинтеграцию в водном растворе, например в воде. Быстрая диспергируемость может наблюдаться при стандартных испытаниях. Время дезинтеграции предпочтительно измеряют согласно стандартному тесту для диспергируемых таблеток, описанному в "European Pharmacopoeia" 4.1, стр.2435 (2002) и в "European Pharmacopoeia" 4, стр.191, 2.9.1 (2002). В этом тесте исследуется время дезинтеграции таблеток в воде при температуре от 15 до 25°С.

За дисперсией можно наблюдать визуально. Считается, что дезинтеграция достигнута, когда на сите не остается осадка, или, когда есть осадок, он состоит из мягкой массы, не имеющей ощутимо твердого неувлажненного ядра, или на сите остаются только фрагменты покрытия (от таблеток), или только фрагменты оболочки (от капсул).

Таблетки по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются временем дезинтеграции в 3 минуты или меньше при измерении согласно вышеописанному тесту. Более предпочтительно время дезинтеграции составляет 2 минуты или менее, еще более предпочтительно время дезинтеграции составляет 90 секунд или менее и наиболее предпочтительно время дезинтеграции составляет от 30 до 65 секунд.

Твердость или сопротивление дроблению у таблеток согласно настоящему изобретению могут быть определены с помощью стандартных испытаний. Твердость таблеток обычно определяют согласно стандартному тесту, приведенному в "European Pharmacopoeia" 4, стр.201, 2.9.8 (2002). Может быть использовано приспособление для испытания таблеток, как, например, Кремер^® 3S. Этот тест определяет сопротивление таблеток дроблению, измеряемое силой, необходимой для разрушения их путем дробления.

Твердость таблеток по настоящему изобретению варьируется в соответствии с массой и диаметром таблеток и силой сжатия. Для таблетки массой от 200 до 300 мг, например для таблетки массой в 250 мг с диаметром примерно 9 мм, твердость предпочтительно составляет от 35 до 80 Н. Для достижения такой твердости предпочтительно применяют силу сжатия от 8 до 11 кН. Для таблетки массой от 50 до 150 мг, например для таблетки массой в 100 мг с диаметром примерно 7 мм, твердость предпочтительно составляет от 25 до 60 Н и может быть достигнута при применении силы сжатия от 7 до 9 кН. Для таблеток другой массы и других диаметров предпочтительная твердость варьируется.

Таким образом, полезные свойства настоящих композиций могут быть продемонстрированы на примере твердости и времени дезинтеграции таблеток, приготовленных из таких композиций. Соответственно, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, определенной выше, где 250 мг композиции при сжатии с применением силы сжатия от 8 до 11 кН при использовании пресс-формы в 9 мм и стандартных плоских штампов образуют таблетку с твердостью от 35 до 80 Н.

Предпочтительно композицию подвергают сжатию, применяя пресс для таблеток, как, например, ротационный пресс для таблеток Фетте ^® РТ 2080. Твердость измеряют с помощью упомянутой выше стандартной методики, например, используя приспособление для испытания таблеток Кремер^® 3S. Более предпочтительна такая фармацевтическая композиция, где 250 мг композиции, будучи подвергнуты сжатию с помощью силы сжатия в 9,5 кН при использовании пресс-формы в 9 мм и стандартных плоских штампов, образуют таблетку с твердостью от 40 до 66 Н. Время дезинтеграции таблетки, образованной таким образом из композиции, предпочтительно составляет 3 минуты или менее, более предпочтительно 90 секунд или менее при определении с помощью описанного выше теста.

В альтернативном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, как определено выше, когда 100 мг композиции, будучи подвергнутой сжатию с применением силы сжатия от 7 до 9 кН при использовании пресс-формы в 7 мм и стандартных плоских штампов, образуют таблетку с твердостью от 25 до 60 Н. Более предпочтительна такая фармацевтическая композиция, когда 100 мг композиции, будучи подвергнуты сжатию с применением силы сжатия от 8,3 кН при использовании пресс-формы в 7 мм и стандартных плоских штампов, образуют таблетку с твердостью от 29 до 53 Н. Время дезинтеграции таблетки, образованной таким образом из композиции, предпочтительно является таким же, как приведенное в предыдущем параграфе.

Вышеизложенные заявления по изобретению определяют фармацевтическую композицию исходя из свойств конкретной таблетки, которая может быть получена из такой композиции. Однако понятно, что изобретение никаким образом при этом не ограничивается таблетками, имеющими такую массу, диаметр или твердость, или только способом получения, включающим использование такой силы сжатия. Как обсуждено выше, эти значения могут отличаться для различных типов таблеток. Вышеуказанное определение скорее приведено для разъяснения полезных свойств, присущих данным фармацевтическим композициям, что означает, что, когда из таких композиций готовят лекарственные формы в виде таблеток, последние характеризуются быстрым временем дезинтеграции в комбинации с высокой степенью твердости.

Таблетки, полученные способом сжатия, описанным выше, могут отличаться формой и быть, например, круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими, плоскими или изогнутыми или любой другой подходящей формы и могут также отличаться размером в зависимости от концентрации терапевтического средства.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения таблетки, полученные способом сжатия, описанным выше, являются круглыми и плоскими. Края таблеток могут быть скошенными или закругленными.

Композиции по изобретению могут вводиться больному, например ребенку, в виде быстро дезинтегрирующейся композиции, например в виде диспергируемой таблетки, такая композиция может быть введена вместе с жидкостью, например с водной средой, как, например, вода. После прибавления жидкости, например, ложкой к готовой лекарственной форме, например к форме с унифицированной дозой или к дозированной форме, как, например, таблетка, композиция быстро дезинтегрируется с образованием дисперсии, например менее чем за 3 минуты, предпочтительно менее чем за 90 секунд, более предпочтительно между 30 и 65 секундами, таким образом обеспечивая удобное введение. Для введения детям могут быть прибавлены подсластитель или другие добавки к водной среде, в которой диспергирована таблетка, для того чтобы скрыть любой неприятный вкус и сделать дисперсию более приятной на вкус.

Если требуется, композиции по изобретению в виде быстро дезинтегрирующейся композиции предпочтительно составляются в форме с унифицированной дозой, например в виде диспергируемой таблетки, капсулы, гранул или порошка, предпочтительно в виде диспергируемой таблетки. Когда композиция представляет форму с унифицированной дозой, каждая форма с унифицированной дозой, включающая рапамицин или его производное, соответственно будет содержать лекарственное соединение в количестве между 0,05 мг и 10 мг, более предпочтительно между 0,1 и 5 мг, например 0,1 или 0,25 мг. Такие таблетки годятся для введения от 1 до 5 раз в день в зависимости от конкретной цели лечения, от фазы лечения и им подобных обстоятельств.

Когда композиция по данному изобретению представлена в виде формы с унифицированной дозой, например в виде диспергируемой таблетки, включающей аскомицин, каждая форма с унифицированной дозой будет соответственно содержать лекарственное вещество в количестве между 1 мг и 50 мг, более предпочтительно между 10 и 25 мг, например 10, 15, 20 или 25 мг. Такие таблетки годятся для введения от 1 до 5 раз в день в зависимости от конкретной цели лечения, от фазы лечения и им подобных обстоятельств.

Композиции по изобретению могут характеризоваться хорошей устойчивостью, как показано с помощью стандартных испытаний устойчивости, например устойчивость оболочки сохраняется вплоть до одного года, двух или трех лет и даже более длительное время.

Частицы или гранулы, полученные любым из способов от А до Д, описанных выше, могут быть покрыты оболочкой, например энтеросодюбильной оболочкой. Подходящие оболочки могут включать ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полимер, представляющий полиметакриловую кислоту, например эвдрагит ^® L, S, или сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Таблетки, полученные способом сжатия, описанным выше, могут, кроме того, быть окрашены, и таблетки выделяли таким образом, чтобы придать им характерный вид и для того, чтобы их сразу можно было распознать. Применение красителя может служить для улучшения внешнего вида, а также для идентификации композиций. Подходящие красители для применения в фармации обычно включают каротиноиды, окислы железа и хлорофилл. Предпочтительно таблетки по изобретению маркируют, применяя код.

Методики, которые могут применяться, известны в данной области, например, те методики, которые описаны L.Lachman и др. в "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 3-е издание, 1986, H.Sucker и др. в Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, в Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4-е издание (изд-во Springer Verlag, 1971) и в Remington's Pharmaceutical Sciences, 13-e издание (изд-во Mack Publ., Co., 1970) или в более поздних изданиях.

Фармацевтические композиции по изобретению полезны для тех же показаний, что и макролиды, например рапамицин или аскомицин. Фармацевтические композиции по изобретению, включающие рапамицин или производное рапамицина, особенно полезны для:

а) лечения или предупреждения отторжения алло- или ксенотрансплантатов клеток, тканей или органов, например сердца, легкого, комбинированного трансплантата сердце-легкое, печени, почки, кишечника, инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, кожных или роговичных трансплантатов. Фармацевтические композиции также показаны для предупреждения реакции "трансплантат против хозяина", заболевания, которое иногда возникает после трансплантации костного мозга;

б) лечения или предупреждения аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний, в особенности воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоиммунный компонент, как, например, артрит (например, ревматоидный артрит, прогрессирующий артрит и деформирующий артрит) и ревматические заболевания. Специфические аутоиммунные заболевания, для которых могут быть применены соединения по изобретению, включают аутоиммунные гематологические нарушения (включая гемолитическую анемию, апластическую анемию, чистую эритроцитарную анемию и тромбоцитопению неясного происхождения), системную красную волчанку, полихондрит, склеродермию, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую миастению, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром мальабсорбции неясного происхождения, аутоиммунное воспалительное заболевание пищеварительного тракта (включая, например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмологию, болезнь Грейвса, саркоидоз, рассеянный склероз, первичный билиарный цирроз печени, юношеский диабет (сахарная болезнь типа I), увеит (передний и задний), кератоконъюнктивит высушивающий и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит, громелуронефрит (с нефротическим синдромом и без него, например, включая почечный синдром неясного происхождения или нефропатию с минимальными изменениями) и юношеский дерматомиозит;

в) лечения или предупреждения астмы;

г) лечения или предупреждения хронического отторжения трансплантата или рестеноза;

д) лечения рака, гиперпролиферативного нарушения кожи и им подобных явлений;

е) лечения инфекций, например грибковых инфекций;

ж) лечения или предупреждения воспаления, в особенности при потенциировании действия стероидов.

Фармацевтические композиции по изобретению, включающие аскомицин или его производное, являются особенно полезными, например, для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредствованных заболеваний. Более конкретно, композиции по настоящему изобретению полезны в качестве противовоспалительных средств и в качестве иммунодепрессивных и противопролиферативных средств для применения при предупреждении и лечении воспалительных состояний и состояний, требующих подавления иммунитета, как, например,

а) предупреждение или лечение

- отторжения пересаженного органа или ткани, например сердца, почки, печени, костного мозга и кожи,

- заболевания "трансплантат против хозяина", например, после пересадок костного мозга,

- аутоиммунных заболеваний, как, например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, тяжелая миастения, диабет типа I и увеит,

- кожных проявлений иммунологически опосредствованных заболеваний;

б) лечение воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи, как, например, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, пузырчатый пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротические отеки, васкулиты, эритемы, кожная эозинофилия, красная волчанка, и угрей; и

в) гнездная алопеция.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает применение описанной выше композиции для изготовления лекарственного средства для применения в качестве иммунодепрессанта, например, при лечении или предупреждении одного из упомянутых выше заболеваний или нарушений.

Так, согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, страдающего от нарушения, подвергающегося лечению макролидом, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению субъекту при необходимости такого лечения.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ введения фармацевтической композиции по изобретению субъекту при необходимости такого лечения, который включает (i) взаимодействие композиции с водой и (ii) проглатывание полученной в результате дисперсии.

Диспергируемые таблетки по данному изобретению могут быть диспергированы до проглатывания, например, в 20-50 мл воды при перемешивании.

Точное количество композиций, которое следует ввести, зависит от нескольких факторов, например от желательной продолжительности лечения и скорости высвобождения макролида.

Композиции по изобретению обладают особенно полезными свойствами при пероральном введении, например, имеется в виду постоянство и уровень биологической доступности, определенные при стандартных испытаниях биологической доступности. Эти испытания проводят на животных, например крысах или собаках, или на здоровых волонтерах.

Фармакокинетические параметры, например всасывание и уровни в крови, также становятся на удивление более предсказуемыми, и могут быть ликвидированы или уменьшены проблемы при введении с неравномерным всасыванием. Кроме того, композиции эффективны, несмотря на наличие тензидов, например солей желчных кислот, присутствующих в желудочно-кишечном тракте.

Полезность фармацевтических композиций можно наблюдать при стандартных клинических испытаниях, например при известных показаниях доз активного средства, приводящих к эквивалентным уровням активного средства в крови; например, применение доз в пределах от 0,01 мг до 5 мг/кг массы тела в день, например от 0,5 до 5 мг/кг массы тела в день рапамицина или его производного у млекопитающих, например у детей (например, моложе 12 лет и, например, в возрасте как минимум 3 года) или у пожилых людей, и на стандартных моделях животных, или, например, применение доз в пределах от 1 мг до 1000 мг, например от 2,5 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 250 мг в день аскомицина для пожилого человека в возрасте 75 лет и на стандартных моделях животных. Повышенная биологическая доступность лекарственного вещества, предоставляемая композициями, может наблюдаться в испытаниях на стандартных моделях животных и при клинических испытаниях.

Далее приводится, только в примере, описание фармацевтической композиции по изобретению.

Пример 1

Приготовление твердой дисперсии

Готовят композицию, представляющую 2% твердую дисперсию (ТД), содержащую следующие ингредиенты:

	масса (г)	мас.%
40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин	0,04	2,0
Бутилированный гидрокситолуол	0,004	0,2
НРМС, вязкость 3 сП	1,6	80,0
Лактоза, моногидрат (200 меш)	0,356	17,8
Всего	2,0	100

Композицию готовят путем (i) смешения 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина и бутилированного гидрокситолуола, (ii) растворения полученной на стадии (i) смеси в смеси этанол/ацетон, (iii) прибавления гидроксипропилметилцеллюлозы и лактозы, (iv) гомогенного диспергирования смеси, полученной на стадии (iii) и (v) удаления растворителей при упаривании. Полученный в результате осадок сушат, просеивают и размалывают.

Приготовление фармацевтической композиции

Готовят фармацевтическую композицию (содержащую описанную выше твердую дисперсию), которая содержит следующие ингредиенты (в частях по массе):

40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, ТД 2%	5
Кросповидон ®	20
Аэросил®	3
Стеарат магния	0,5
Лактоза, безводная	71,5
Всего	100

Композицию готовят путем (i) смешения твердой дисперсии (ТД), лактозы, кросповидона^® и аэросила^®, (ii) просеивания (0,8 мм) и смешивания, (iii) прибавления просеянного (0,8 мм) стеарата магния и смешивания.

Приготовление диспергируемой таблетки

Диспергируемую таблетку получают при таблетировании смеси, полученной на стадии (iii). Фармацевтическую композицию в количестве 250 мг подвергают сжатию с помощью ротационного пресса для таблеток Фетте^® РТ 2080, применяя силу сжатия в 10,5 кН, при использовании пресс-формы в 9 мм и стандартных плоских штампов. Твердость полученной в результате таблетки затем оценивают путем измерения силы, требующейся для дробления таблетки, при применении приспособления для испытания таблеток Кремер ^® 3S. Твердость таблеток, изготовленных в таких условиях, была в пределах от 35 до 79 Н. Время дезинтеграции таких таблеток составляло от 0,4 до 1,4 минуты (от 24 до 84 секунд).

Пример 2

Фармацевтическую композицию готовили, как описано выше. Диспергируемую таблетку получали путем сжатия 100 мг фармацевтической композиции с помощью ротационного пресса для таблеток Фетте ^® РТ 2080, применяя силу сжатия в 7,5 кН, при использовании пресс-формы в 7 мм и стандартных плоских штампов. Твердость полученной в таких условиях таблеток составляла от 25 до 79 Н. Время дезинтеграции таких таблеток составляло от 1,1 до 1,7 минуты (от 66 до 102 секунд).

Вышеприведенные примеры иллюстрируют композиции и таблетки, полезные, например, для предупреждения отторжения трансплантата или для лечения аутоиммунных заболеваний, при введении от 1 до 5 стандартных дозировок/день в дозе примерно от 0,01 до 5 мг/кг массы тела в день.

Примеры описаны с конкретной ссылкой на 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин. Однако в других примерах способ, описанный в примерах 1 и 2, повторяют, за исключением того, что 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин заменяют альтернативным макролидом. Альтернативным макролидом может быть любое производное рапамицина или производное аскомицина, упомянутое выше, например, FK-506 или 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Таблетки, включающие такие альтернативные макролиды, характеризуются твердостью и временем дезинтеграции, которое является таким же, что и приведенное выше для содержащих 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин таблеток, и также пригодны в качестве иммунодепрессантов.