средство для лечения иммунных заболеваний кожи

Формула изобретения

1. Средство для лечения иммунных заболеваний кожи, характеризующееся тем, что оно выполнено в лекарственной форме для наружного применения и содержит глюкокортикостероиды, гепарин или гепариноид и клотримазол при следующем соотношении активных ингредиентов на 100 г основы:

глюкокортикостероиды	0,0005-0,1 г
гепарин или гепариноид	3000-20000 ЕД
клотримазол	0,5-1,0 г
основа	до 100 г

2. Средство по п.1, которое может быть выполнено в форме раствора, гидрогеля, крема, мази и пасты.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается лечения иммунных заболеваний кожи - чувствительных к кортикостероидной терапии - атопический дерматит, нейродермит, крапивница, экзема, контактный дерматит, себорейный дерматит, псориаза, эксфолиативный дерматит.

Известен способ лечения иммунных дерматитов с помощью дерматологических средств, содержащих глюкокортикостероиды. Длительное применение этих средств, которое необходимо для лечения, приводит к развитию целого ряда осложнений, одним из которых является изменение защитных свойств местного иммунитета (Clinical Pharmacy and Therapeutics / editors, E.T.Herfindal, D.R.Gourley, L.L.Hart. - 5ch ed. 1998; Dahl R., Nielsen L.P. Steroids: An Overview; in T.T.Hansel, P.J.Barnes (eds) New Drugs for Asthma, Allergy and COPD. London. - 2001, pp.86-90; Savolainen J., О.Kortekangas-Savolainen, M.Nermes, M.Viander, A.Koivikko, K.Kalimo, and E.О.Terho. IgE, IgA, and IgG responses to common yeasts in atopic patients. // Allergy 1998.53:506-512).

Известно применение комбинации глюкокортикостероидов и гепарина для лечения атопического дерматита, как дерматологического средства, позволяющего увеличить эффективность терапии, сократить срок лечения при одновременном снижении дозы стероидов в 13-40 раз (Субботина О.А., Субботина М.А. Способ повышения эффективности лечения глюкокортикостероидными мазями. Патент России № 2170092; 10.07.2001).

Недостатком метода является то, что при лечении глюкокортикостероидами возрастает риск развития кандидоза кожи, присоединяется вторичная инфекция в виде кандидоза кожи с развитием в дальнейшем грибковой сенсибилизации и образованием IgE специфических антител у 75-88% пациентов (Kawamura et al., 1998 г. - 88%; Savolainen et al. 1998 г. - 80%; Morita et al., 1999 г. - 85%; Scalabrin et al.,1999 г. - 75%; Adachi et al., 1999 г. - 87%), что значительно увеличивает тяжесть заболевания и осложняет прогноз (Adachi А., Т.Horikawa, M.Itchihashi, Т.Takashima, and A.Komura. Role of Candida allergen in atopic dermatitis and efficacy of oral therapy with various antifungal agents. // Arerugi 1999.48:719-725; Kawamura M.S., S.Aiba, and H.Tagami. The importance of CD54 and CD86 costimulation in Т cells stimulated with Candida albicans and Dermatophagoides farinae antigens in patients with atopic dermatitis. // Arch. Dermatol. Res. 1998.290:603-609; Morita E., M.Hide, Y.Yoneya, M.Kannbe, A.Tanaka, and S.Yamamoto. An assessment of the role of Candida albicans antigen in atopic dermatitis. // J. Dermatol. 1999.26:282-287; Savolainen J., О.Kortekangas-Savolainen, M.Nermes, M.Viander, A.Koivikko, K.Kalimo, and E.О.Terho. IgE, IgA, and IgG responses to common yeasts in atopic patients. // Allergy 1998.53:506-512;

Savolainen J., P.Lintu, J.Kosonen, О.Kortekangas-Savolainen, M.Viander, J.Pene, K.Kalimo, E.О.Terho, and J.Bousquet. Pityrosporum and Candida specific and non-specific humoral, cellular and cytokine responses in atopic dermatitis patients. // Clin. Exp. Allergy 2001.31:125-134).

При сочетании глюкокортикостероидов, гепарина и клотримазола не развивается кандидоз кожи и не развивается сенсибилизация к грибковым антигенам.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности дерматологических средств, содержащих глюкокортикостероиды, с одновременным исключением осложнений, связанных с их применением, а именно не развивается кандидоз кожи и сенсибилизация к грибковым антигенам.

Поставленная задача решается следующим образом:

предложено средство для лечения иммунных заболеваний кожи, выполненное в лекарственной форме для наружного применения и содержащее глюкокортикостероиды, гепарин или гепариноид и клотримазол при следующем соотношении активных ингредиентов на 100 г основы:

глюкокортикостероиды	0,0005-0,1 г
гепарин или гепариноид	3000-20000 ЕД
клотримазол	0,5-1,0 г
основа	до 100 г

Средство может быть выполнено в форме раствора, гидрогеля, крема, мази и пасты.

Заявленное средство отличается от известного в сочетанно использовании глюкокортикостероидов, гепарина и клотримазола, обеспечивая синергический эффект, и используется в виде любых форм: паст, мазей, кремов, гелей, спреев или растворов, при этом снижение дозы глюкокортикостероидов в 10 раз снижает риск развития осложнений, вызываемых применением стероидов, а дополнительное одновременное применение клотримазола исключает возможность развития кандидоза кожи и дальнейшей грибковой сенсибилизации.

Сведения, подтверждающие эффективность изобретения.

Крем с глюкокортикостероидами применялся 84 пациентам с тяжелым течением иммунных заболеваний кожи.

В 1 группе у 12 пациентов использовался крем, содержащий на 100 г основы (цетомакроголь 1000 - 1,8 г, цетостеариловый спирт - 7,2 г, хлорокрезол - 0,1 г, натрийдигидрогенфосфат - 0,3 г, жидкий парафин - 6 г, белый мягкий парафин - 15 г, гидроксид натрия - q.s. очищенная вода до 100 г) бетаметазона дипропионат 0,064 г.

Во второй группе 12 человек использовали крем, содержащий на 100 г основы (цетомакроголь 1000 - 1,8 г, цетостеариловый спирт - 7,2 г, хлорокрезол - 0,1 г, натрийдигидрогенфосфат - 0,3 г, жидкий парафин - 6 г, белый мягкий парафин - 15 г, гидроксид натрия - q.s. очищенная вода до 100 г) бетаметазона дипропионат 0,0064 г, гепариноид 12000 ЕД и клотримазол 1 г.

В третьей группе 12 больных использовали крем, содержащий на 100 г основы (белый вазелин, белый воск, пропиленгликоль стеарат, стеарилалкоголь, цетирет-20, гексиленгликоль, титана диоксид, алюминиум крахмал октенилсукцинат, дистиллированная вода) мометазона ацетонида 0,1 г.

В четвертой группе 12 человек использовали крем, содержащий на 100 г основы (белый вазелин, белый воск, пропиленгликоль стеарат, стеарилалкоголь, цетирет-20, гексиленгликоль, титана диоксид, алюминиум крахмал октенилсукцинат, дистиллированная вода) мометазона ацетонида 0,01 г, гепарина натрия 10000 ЕД, клотримазола 0,5 г.

В пятой группе 12 пациентов использовали мазь, содержащую на 100 г основы (глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор № 1, Lanette®, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, дистиллированная вода) метилпреднизолона ацепоната 0,1 г.

В шестой группе 12 пациентов использовали мазь, содержащую на 100 г основы (глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор № 1, Lanette®, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, дистиллированная вода) метилпреднизолона ацепоната 0,01 г, гепарина натрия 6000 ЕД, клотримазол 1 г.

В седьмой группе 12 пациентов использовали мазь, содержащую на 100 г основы (глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор № 1, Lanette®, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, дистиллированная вода) флуоцинолона ацетонид 0,025 г.

В восьмой группе 12 пациентов использовали крем, содержащий на 100 г основы (глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор № 1, Lanette®, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, дистиллированная вода) флуоцинолона ацетонида 0,0025 г, гепарина натрия 6000 ЕД, клотримазола 0,5 г.

Все пациенты получали одинаковое лечение: гипоаллергенная диета и антигистаминные препараты. Крем наносили на пораженные участки тонким слоем дважды в день. Результат регистрировался ежедневно с измерением величины поврежденного участка кожи и степени воспаления.

Значительно эффективней оказались прописи, состоящие из глюкокортикостероидов, гепарина и клотримазола, по сравнению с другими составами (чертеж). Наиболее эффективным был комбинированный состав мометазона фуората 0,01 г, гепарина натрия 10000 ЕД, клотримазола 1 г, у пациентов этой группы (4 группа) клиническая ремиссия достигнута на 5-7 день. Применение бетаметазона дипропионата 0,0064 г, гепариноида 12000 ЕД и клотримазола 1 г (2 группа), метилпреднизолона ацепонида 0,01 г, гепарина натрия 6000 ЕД, клотримазола 1 г (6 группа), флуоцинолона ацетонида 0,0025, гепарина натрия 6000 ЕД, клотримазола 1 г (8 группа) давало возможность достигнуть клиническую ремиссию на 7-10 день. Всем остальным пациентам из 1, 3, 5 и 7 групп для достижения полной клинической ремиссии требовалось от 21 до 29 дней, и длительность положительного эффекта была значительно короче.

Комбинация глюкокортикостероидов, гепарина или гепариноида и клотримазола использовалась в виде гидрогелей на основе: карбоксиметилцеллюлозы 600, гидроксиэтилцеллюлозы 30000, полиакриловой кислоты, гидроксиэтилцеллюлозы 300; мазей на основе: вазелина, ланолина, нафталана, масла цитронеллы, масла какао, касторового, оливкового и персикового масла, ихтиола, белой глины, воска, парафина, глицерола; в виде паст, лосьонов и растворов.

Примеры конкретного применения.

Пример 1. Пациент 6 лет, диагноз атопический дерматит, тяжелое течение. Применял дерматологические средства, содержащие глюкокортикостероиды, с 3 месяцев. До начала применения заявляемого средства проявления дерматита были в виде гиперемии, инфильтрации, выраженной лихенификации и корочек по всему телу. После применения мази, содержащей на 100 г основы (глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор № 1, Lanette®, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, дистиллированная вода) 0,0064 г бетаметазона дипропионат, гепарин 10000 ЕД и клотримазол 1 г, состояние кожи улучшилось, через 8 дней лечения остались лишь участки небольшой лихенификации в кубитальных складках.

Пример 2. Пациентка 5 месяцев, диагноз детская экзема, тяжелое течение, осложненное вторичным инфицированием. Применение на сухие участки с корочками крема, содержащего на 100 г основы (жидкий парафин, твердый парафин, цетил стеарилалкоголь, стеарин, белый воск, моноглицерид сатура Лонга, алкоголь C₁₂-C₁₆ оксиэтиленат, пропиленгликоль, тропамин, метилпарабен, пропилпарабен, дистиллированная вода) 0,0064 г бетаметазона дипропионата, гепариноида 12000 ЕД и клотримазола 0,5 г, и на участки мокнутья пасты, содержащей 0,0064 г бетаметазона дипропионата, гепариноида 3000 ЕД и клотримазола 0,5 г, а в качестве основы окись цинка 30,0 и оливковое масло 70,0 дало положительный эффект. На 5 день уменьшилась гиперемия, мокнутье и зуд, на 11 день достигнута полная ремиссия заболевания.

Пример 3. Пациентка 37 лет, диагноз острая крапивница. Применение мази, содержащей на 100 г основы (белый вазелин, белый воск, пропиленгликоль, стеарат, стеарилалкоголь и цетирет-20, гексиленгликоль, титана диоксид, алюминиум крахмал октенилсукцинат, фосфорная кислота, дистиллированная вода) 0,1 г мометазона фуроата, гепарина натрия 6000 ЕД и клотримазол 1 г, дало положительный эффект, на 5 день достигнута полная клиническая ремиссия.

Пример 4. Пациент 47 лет, диагноз себорейный дерматит. Использовался лосьон (глицерол 85%, тальк, окись цинка, дистиллированная вода) на 100 г основы флуоцинолона ацетонида 0,025 г, гепарина натрия 6000 ЕД, клотримазола 1 г в течение 7 дней с отличным эффектом.

Пример 5. Пациентка 19 лет, диагноз нейродермит. Использовался гидрогель на основе полиакриловой кислоты, раствора натрия гидроксила, изопропилового спирта и дистиллированной воды, метилпреднизолона 0,01 г, гепарина натрия 3000 ЕД, клотримазола 0,5 г. Лечение в течение 9 дней участков лихенификации привело к достижению клинической ремиссии.

Пример 6. Пациентка 26 лет, диагноз контактный дерматит на латекс. Применение компрессов с раствором дексаметазона 0,0005 г, гепарина натрия 10000 ЕД, клотримазола 1 г, дистиллированной воды до 100 г привело к исчезновению симптомов заболевания на 7 день от начала лечения.

Пример 7. Пациент 6 лет, диагноз псориаз ладонно-подошвенная форма. Применение крема, содержащего на 100 г основы (жидкий парафин, твердый парафин, цетил стеарилалкоголь, стеарин, белый воск, моноглицерид сатура Лонга, алкоголь C₁₂-C₁₆ оксиэтиленат, пропиленгликоль, тропамин, метилпарабен, пропилпарабен, дистиллированная вода) дексаметазона 0,05 г, гепариноида 20000 ЕД и клотримазола 1 г, дало положительный эффект на 5 день заболевания, полная клиническая ремиссия достигнута на 12 день.

Результаты клинических испытаний приложены в таблице № 1.

Таким образом, предлагаемый способ лечения иммунологических заболеваний кожи обеспечивает эффективность лечения и предупреждает развитие таких побочных эффектов, как кандидоз кожи на фоне снижения защитной функции местного иммунитета.

Таблица 1.
Сравнительный состав дерматологических средств для лечения иммунологических заболеваний кожи.
группа/пациент	диагноз	основа	глюкокортикостероиды	гепарин натрий	гепариноид	клотримазол
1 группа крем	иммун. заб. (n=12)	цетомакроголь 1000 - 1,8 г, цетостеариловый спирт - 7,2 г, хлорокрезол - 0,1 г, натрийдигидрогенфосфат - 0,3 г, жидкий парафин - 6 г, белый мягкий парафин - 15 г, гидроксид натрия - q.s. очищенная вода - до 100 г	бетаметазона дипропионат 0,064 г
2 группа крем	иммун. заб. (n=12)	цетомакроголь 1000 - 1,8 г, цетостеариловый спирт - 7,2 г, хлорокрезол - 0,1 г, натрийдигидрогенфосфат - 0,3 г, жидкий парафин - 6 г, белый мягкий парафин - 15 г, гидроксид натрия - q.s. очищенная вода - до 100 г	бетаметазона дипропионат 0,0064 г		12000 ЕД	1 г
3 группа крем	иммун. заб. (n=12)	белый вазелин, белый воск, пропиленгликоль стеарат, стеарилалкоголь, цетирет-20, гексиленгликоль, титана диоксид, алюминиум крахмал октенилсукцинат, дистиллированная вода	мометазонаацетонида 0,1 г
4 группа крем	иммун. заб. (n=12)	белый вазелин, белый воск, пропиленгликоль стеарат, стеарилалкоголь, цетирет-20, гексиленгликоль, титана диоксид, алюминиум крахмал октенилсукцинат, дистиллированная вода	мометазона ацетонида 0,01 г	10000 ЕД		0,5 г
5 группа мазь	иммун. заб. (n=12)	глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор №1, Lanette® , метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, дистиллированной воды	метилпреднизолона ацепоната 0,1 г
6 группа мазь	иммун. заб. (n=12)	глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор №1, Lanette®, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, дистиллированной воды	метилпреднизолона ацепоната 0,01 г	6000 ЕД		1 г
7 группа мазь	иммун. заб. (n=12)	глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор №1, Lanette ®, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, дистиллированной воды	флуоцинолона ацетонида 0,025 г
8 группа мазь	иммун. заб. (n=12)	глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор №1, Lanette® , метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, дистиллированной воды	флуоцинолона ацетонида 0,0025 г	6000 ME		0,5 г
Пациент 6 лет	атонический дерматит, тяжелое течение	глицерол, вазелин, стеарин косметический «Д», масло персиковое, эмульгатор №1, Lanette®, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, дистиллированной воды	бетаметазона дипропионата 0,0064 г	10000 ЕД		1 г
Пациентка 5 месяцев Крем	тяжелое течение, осложненное вторичным инфицированием	жидкий парафин, твердый парафин, цетил стеарилалкоголь, стеарин, белый воск, моноглицерид сатура Лонга, алкоголь C 12-C16 оксиэтиленат, пропиленгликоль, тропамин, метилпарабен, пропилпарабен, дистиллированная вода	0,0064 г бетаметазона дипропионат		12000 ЕД	0,5 г

Пациентка 5 месяцев, паста	детская экзема, тяжелое течение, осложненное вторичным инфицированием	окись цинка 30,0 и оливкового масла 70,0	0,0064 г бетаметазона дипропионат		3000 ЕД	0,5 г
Пациентка 37 лет мазь	острая крапивница	белый вазелин, белый воск, пропиленгликоль стеарат, стеарилалкоголь и цетирет-20, гексиленгликоль, титана диоксид, алюминиум крахмал октенилсукцинат, фосфорная кислота, дистиллированная вода	0,1 г мометазона фуроата	6000 ЕД		1 г
Пациент 47 лет, лосьон	диагноз себорейный дерматит	глицерол 85%, тальк, окись цинка, дистиллированная вода	флуоцинолона ацетонида 0,025 г	10000 ЕД		1 г
Пациентка 19 лет, гидрогель	диагноз нейродермит	полиакриловой кислоты, раствора натрия гидроксила, изопропилового спирта и дистиллированной воды	метилпреднизолона 0,01 г	3000 ЕД		0,5 г
Пациентка 26 лет, раствор	контактный дерматит на латекс	дистиллированной воды	дексаметазона 0,0005 г	10000 ЕД		1 г
Пациент 6 лет, крем	псориаз ладонно-подошвенная форма	жидкий парафин, твердый парафин, цетил стеарилалкоголь, стеарин, белый воск, моноглицерид сатура Лонга, алкоголь C12-C16 оксиэтиленат, пропиленгликоль, тропамин, метилпарабен, пропилпарабен, дистиллированная вода	дексаметозона 0,05 г		20000 мг	1 г