ингибиторы карбоксипептидазы b плазмы (крови)
| Классы МПК: | C07F9/30 фосфиновые кислоты ( R2=P(:O)OH ) ; тиофосфиновые кислоты C07F9/32 их эфиры C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты C07F9/40 их эфиры C07C323/58 с аминогруппами, связанными с углеродным скелетом C07C327/34 с аминогруппами, связанными с одними и теми же углеводородными радикалами C07D211/34 атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами A61K31/66 соединения фосфора A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин |
| Автор(ы): | БУКМАН Брад О. (US), ЭМАЯН Кумар (US), ИСЛАМ Имадул (US), МЕЙ Карен (US), БРЬЯНТ Джуди (US), МОХАН Раджу (US), УЭСТ Кристофер (US), ЮАНЬ Шеньдон (US) |
| Патентообладатель(и): | ШЕРИНГ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2003-03-21 публикация патента:
27.04.2008 |
Описывается соединение формулы (I)
где R1 означает Н; R 2 означает -SH, -S-C(O)-R8, -P(O)(OR 5)2, -P(O)(OR5 )R6, -P(O)(OR5)-R 7-C(O)-R8, -P(O)(OR 5)-R7-N(R5)-S(O) 2-R9, или -P(O)(OR 5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R 6)2; R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R 7-OC(O)R5, R4 означает арил, необязательно замещенный или R 4 означает N-гетероциклил, описываются также соединения формулы (II) и формулы (III), в которой Х означает -СН 2 -или -O-, а также фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении карбоксипептидазы В плазмы (крови) и применяются в качестве антитромботических агентов. 6 н. и 28 з.п. ф-лы.
(56) (продолжение):
CLASS="b560m"02.04.1998. JP 04-305563 А, 28.10.1992. ЕР 0361365 А, 04.04.1990. Galet S. et al, "Cobalt carbonyl and phase transfer catalyted carbonylation of thiiranes", Organometallics, 1987, 6(8), p.1625-8. WO 0066152 A, 09.11.2000. ЕР 1174434 A, 23.01.2002. WO 0066550 A, 09.11.2000. WO 0066557 A, 09.11.2000. RU 2275376 C2, 27.04.2006.
Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
где R1 означает водород,
R2 означает -SH, -S-C(O)-R 8, -Р(О)(OR5)2 , -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR 5)R7-C(O)-R8 , -P(O)(OR5)-R7-N(R 5)-S(O)2-R9 , или -P(O)(OR5)-R7 -N(R5)-C(S)-N(R6) 2,
R3 означает тетразол, -C(O)OR 6, -C(O)O-R7-OC(O)R 5,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R 6)-C(O)-R6, -N(R5 )-C(NR5)-N(R5) 2,
или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6) 2, -R7-N(R6 )2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -R7-N(R6 )-C(O)-R6, -C(O)-N(R6 )2, -C(O)-R7-N(R 6)2, -N(R5)-C(NR 5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6) 2 или -N(R5)-C(O)-R 7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR 5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R 6)2 или -C(O)R7 -N(R6)2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R 7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью
(необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6) 2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R 6)2),
каждый R 8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или
аралкенил, а
R9 означает арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R 6)2, -C(O)OR6 , -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6),
или N-гетероциклил (необязательно замещеннный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR 6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6 ),
при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил или замещенный N-гетероциклил, то R2 не означает
-P(O)(OR5)-R 7-N(H)-C(O)OR8 или
- P(O)(OR 5)-R7-N(H)-C(O)-R 7-N(R5)-C(O)OR8 ,
а также его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров или их фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R 1 означает водород,
R2 означает -SH или -S-C(O)-R8,
R 3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R7-OC(O)R5 ;
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2,
или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R 7-N(R6)2, -N(R 6)-C(O)OR8, -R7 -N(R6)-C(O)OR8, -N(R 6)-C(O)-R6, -R7 -N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R 6)2, -C(O)-R7 -N(R6)2, -N(R 5)-C(NR5)-N(R5 )2, -N(R5)-C(O)-N(R 6)2 или -N(R5 )-C(O)-R7-N(R6) 2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен группой -C(NR5)-N(R5 )2, -C(NR5)-R 6, -C(O)-N(R6)2 или -C(O)-R7-N(R6 )2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, - N(R6)2, -C(O)OR 6 или -C(O)N(R6)2 , а каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
3. Соединение по п.2, где R1 означает водород,
R 2 означает -SH или -S-C(O)-R8,
R3 означает -C(O)OR6 ,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, -N(R6) 2, -R7-N(R6 )2 и -N(R5)-C(NR 5)-N(R5)2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил
R 7 означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, а
R8 означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
4. Соединение по п.3, выбранное из группы, включающей:
2-(4-гуанидинофенил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(3-аминофенил)-3-меркаптопропионовая кислота и
2-(2-хлор-5-гуанидинофенил)-3-меркаптопропионовая кислота.
5. Соединение по п.2, где R1 означает водород,
R2 означает -SH или -S-C(O)-R8,
R 3 означает -C(O)OR6,
R 4 означает 3(4)-пиперидинил, где атом азота в пиперидинильном радикале необязательно замещен группой C(NR5 )-N(R5)2, -C(NR 5)-R6, -C(O)-N(R5 )2 или -C(O)-R7-N(R 6)2,
каждый R 5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил,
R7 означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R 6)2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2, a
R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
6. Соединение по п.5, выбранное из группы, включающей:
2-(пиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(1-амидинопиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(1-(1-иминоэтил)пиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(1-(аминометилкарбонил)пиперидин-4-ил)-3-меркаптопропионовая кислота,
2-(пиперидин-3-ил)-3-меркаптопропионовая кислота и
2-(1-амидинопиперидин-3-ил)-3-меркаптопропионовая кислота.
7. Соединение по п.1, где R1 означает водород,
R2 означает -P(O)(OR 5)2, -P(O)(OR5 )R6 или -P(O)(OR5 )-R7-C(O)-R8,
R3 означает тетразол, -C(O)OR 6, или -C(O)O-R7-OC(O)R 5,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R 6)-C(O)-R6, -N(R5 )-C(NR5)-N(R5) 2,
или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен группой алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6) 2, -R7-N(R6 )2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -R7-N(R6 )-C(O)-R6, -C(O)-N(R6 )2, -C(O)-R7-N(R 6)2, -N(R5)-C(NR 5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6) 2 или -N(R5)-C(O)-R 7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR 5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R 6)2 или -С(O)-R7 -N(R6)2;
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R 7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью,
необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил,
циклоалкил, -N(R6 )2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2, а
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
8. Соединение по п.7, где R1 означает водород,
R 2 означает - P(O)(OR5) 2, - P(O)(OR5)R6 или - P(O)(OR5)-R7 -C(O)-R8
R3 означает -C(O)OR6,
R 4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитро, -N(R6)2, -R 7-N(R6)2 и -N(R5)-C(NR5)-N(R 5)2,
каждый R 5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил или аралкил,
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью,
необязательно замещенный арилом, - N(R6 )2 или -C(O)OR6, a
каждый R8 означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
9. Соединение по п.8, выбранное из группы, включающей:
2-(3-гуанидинофенил)-3-фосфонопропионовая кислота, 2-(3-аминофенил)-3-((фенил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота;
2-(3-аминофенил)-3-((4-фенилбутил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-аминофенил)-3-((пентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((фенил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((4-фенилбутил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((пентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((4-метилпентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((3-фенилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((3-фенилпроп-2-енил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((фенилметил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
метиловый эфир 2-(3-гуанидинофенил)-3-((пентил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовой кислоты,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((этил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((2-фенилэтил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-(3-гуанидинофенил)-3-((2-(метилкарбонил)этил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
10. Соединение по п.1,
где R 1 означает водород,
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R 5)-C(S)-N(R6)2 ,
R3 означает тетразол, -C(O)OR 6 или -C(O)O-R7-OC(O)R 5,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R 6)-C(O)-R6, -N(R5 )-C(NR5)-N(R5) 2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R7 означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, N(R6) 2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R 6)2, a
каждый R 8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
11. Соединение по п.10, выбранное из группы, включающей
трет-бутиловый эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовой кислоты и
трет-бутиловый эфир 2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-3-((1-амино-2-метилпропил)(этокси)фосфиноил)пропионовой кислоты.
12. Соединение по п.1,
где R 1 означает водород,
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R 5)-S(O)2-R9 ,
R3 означает тетразол, -C(O)OR 6 или -C(O)O-R7-OC(O)R 5,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R 6)-C(O)-R6, -N(R5 )-C(NR5)-N(R5) 2,
или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6) 2, -R7-N(R6 )2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -R7-N(R6 )-C(O)-R6, -C(O)-N(R6 )2, -C(O)-R7-N(R 6)2, -N(R5)-C(NR 5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6) 2 или -N(R5)-C(O)-R 7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен группой -C(NR5)-N(R5) 2, -C(NR5)-R6 , -C(O)-N(R6)2 или -C(O)R7-N(R6) 2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6 )2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2),
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а
R 9 означает арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR 6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6 ), или N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, N(R6)2, -C(O)OR 6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6 ).
13. Соединение по п.12, где R1 означает водород,
R2 означает P(O)(OR 5)-R7-N(R5)-S(O) 2-R9,
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R 7-OC(O)R5,
R 4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2 , -R7-N(R6) 2, -N(R6)-C(O)OR8 , -R7-N(R6)-C(O)OR 8, и -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R 7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6) 2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R 6)2),
каждый R 8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а
R9 означает арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -C(R6) 2, -C(O)OR6, -C(O)N(R 6)2 или -N(R6 )C(O)R6, или N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, N(R6) 2, -C(O)OR6, -C(O)N(R 6)2 или -N(R6 )C(O)R6).
14. Соединение по п.13, где R1 означает водород,
R 2 означает P(O)(OR5)-R 7-N(R5)-S(O)2 -R9,
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R 7-OC(O)R5,
R 4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2 , -R7-N(R6) 2, -N(R6)-C(O)OR8 , -R7-N(R6)-C(O)OR 8, и -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R 7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью,
необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6) 2, -C(O)OR6, -C(O)N(R 6)2 или -N(R6 )C(O)R6
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а
R9 означает арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6) 2, -C(O)OR6, -C(O)N(R 6)2 или -N(R6 )C(O)R6).
15. Соединение по п.14, выбранное из группы, включающей:
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(нафт-1-илсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(3-трифторметилфенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(4-пентилфенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(4-ацетамидофенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(4-фенилфенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(фенилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
16. Соединение по п.13,
где R 1 означает водород,
R2 означает P(O)(OR5)-R7-N(R 5)-S(O)2-R9 ,
R3 означает тетразол, -C(O)OR 6 или -C(O)O-R7-OC(O)R 5,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8; -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -R7-N(R 6)-C(O)-R6 и -N(R 5)-C(NR5)-N(R5 )2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R7 независимо означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь (необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR 6 или -C(O)N(R6)2 ,
каждый R независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а
R9 означает N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R 6)2, -C(O)OR6 , -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6).
17. Соединение по п.16, выбранное из группы, включающей
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(тиен-2-илсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
и 2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(бензотиадиазолилсульфонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
18. Соединение формулы (II)
где R1 означает водород, алкил, алкенил, арил, или аралкенил,
R2 означает -P(O)(OR5)R6 , -P(O)(OR5)-R7-N(R 6)2, -P(O)(OR5 )-R7-N(R5)-S(O) 2-R9, или -Р(O)(OR 5)-R7-N(R5)-C(S)-N(R 6)2;
R3 означает тетразол, -C(O)OR6, -C(O)O-R 7-OC(O)R5,
R 4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2 , -R7-N(R6) 2, -N(R6)-C(O)OR8 ; -R7-N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)-R6, -N(R5)-C(NR 5)-N(R5)2,
или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6) 2, -R7-N(R6 )2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -R7-N(R6 )-C(O)-R6, -C(O)-N(R6 )2, -C(O)-R7-N(R 6)2, -N(R5)-C(NR 5)-N(R5)2, -N(R5)-C(O)-N(R6) 2 или -N(R5)-C(O)-R 7-N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -С(NR 5)-N(R6)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R 6)2 или -C(O)-R7 -N(R6)2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R 7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью
(необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил,
циклоалкил, -N(R6 )2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2),
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил,а
R 9 означает арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2 , -C(O)OR6 или -C(O)N(R 6)2) или -N(R6 )C(O)R6),
аралкил (где группа арил необязательно замещена группой алкил, арил,
аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R 6)2, -C(O)OR6 , -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6), или N-гетероциклил
(необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR 6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6 ),
при условии, если R3 означает -С(O)ОН или, если R4 означает замещенный арил
или замещенный N-гетероциклил, то R 2 не означает
-P(O)(OR5)-R 7-N(H)-C(O)OR8 или
-P(O)(OR 5)-R7-N(H)-C(O)-R 7-N(R5)-C(O)OR8 ,
а также его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.18,
где R 1 означает водород,
R2 означает -P(O)(OR5)R6, -P(O)(OR 5)-R7-N(R6) 2 или
-P(O)(OR5)-R 7-N(R5)-C(S)-N(R6 )2,
R3 означает тетразол, -C(O)OR6 или -C(O)O-R 7-OC(O)R5;
R 4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2 , -R7-N(R6) 2, -N(R6)-C(O)OR8 , -R7-N(R6)-C(O)OR 8, -N(R6)-C(O)-R6 , -N(R5)-C(NR5)-N(R 5)2,
каждый R 5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R7 означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь
(необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6)2, -C(O)OR 6 или -С(O)N(R6)2 ), а
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил.
20. Соединение по п.19, выбранное из группы, включающей:
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(2-фенилэтил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-аминофенил)-2-((фенил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота;
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота и
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензиламинотиокарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота.
21. Соединение по п.18, где R1 означает водород,
R2 означает -P(O)(OR 5)R6, -P(O)(OR5 )-R7-N(R6) 2, -P(O)(OR5)-R7 -N(R5)-S(O)2-R 9 или -P(O)(OR5)-R 7-N(R5)-C(S)-N(R6 )2,
R3 означает тетразол,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2,
или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано,, -N(R6)2, -R7-N(R6) 2, -N(R6)-C(O)OR8 , -R7-N(R6)-C(O)OR 8, -N(R6)-C(O)-R6 , -R7-N(R6)-C(O)-R 6, -C(O)-N(R6)2 , -C(O)-R7-N(R6) 2, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2, -N(R 5)-C(O)-N(R6)2 или -N(R5)-C(O)-R7 -N(R6)2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -С(NR 5)-N(R5)2, -C(NR5)-R6, -C(O)-N(R 6)2 или -C(O)-R7 -N(R6)2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R 7 независимо означает прямую или разветвленную алкиленовую цепь
(необязательно замещенную группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил,
циклоалкил,, -N(R6 )2, -C(O)OR6 или -С(O)N(R6)2),
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а
R 9 означает арил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, -N(R6)2, -C(O)OR 6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6 ), или N-гетероциклил (необязательно замещенный группой алкил, арил, аралкил, гидрокси, алкокси, циано, нитро, галоген, галогеналкокси, N(R6)2, -C(O)OR 6, -C(O)N(R6)2 или -N(R6)C(O)R6 ).
22. Соединение по п.21, т.е. бензиловый эфир 2-метил-1-[1-(3-(3-гуанидинофенил)-1-тетразолилметокси](гидрокси)фосфиноилпропилкарбаминовой кислоты.
23. Соединение формулы (III)
где Х означает -СН2- или -O-,
R1 означает водород,
R 2 означает -P(O)(OR5)-R 7-N(R5)-C(O)R6 , -P(O)(OR5)-R7-N(R 5)-C(O)OR8 или -P(O)(OR 5)-R7-N(R5)-C(O)-N(R 5)-C(O)OR8,
R 3 -C(O)OH,
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8; -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6-C(O)-R 6, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2,
или R4 означает N-гетероциклил, где атом углерода в N-гетероциклиле необязательно замещен алкилом, галогеном, нитро, циано, -N(R6)2, -R 7-N(R6)2, -N(R 6)-C(O)OR8, -R7 -N(R6)-C(O)OR8, -N(R 6)-C(O)-R6, -R7 -N(R6)-C(O)-R6, -C(O)-N(R 6)2, -C(O)-R7 -N(R6)2, -N(R 5)-C(NR5)-N(R5 )2, -N(R5)-C(O)-N(R 6)2 или -N(R5 )-C(O)-R7-N(R6) 2, или где атом азота в N-гетероциклиле необязательно замещен -C(NR5)-N(R5) 2, -C(NR5)-R6 , -C(O)-N(R6)2 или -С(O)-R7-N(R6) 2,
каждый R5 независимо означает водород, алкил или аралкил,
каждый R6 независимо означает водород, алкил, арил, аралкил,
каждый R7 независимо означает алкилен с прямой или разветвленной цепью (необязательно замещенный группой гидрокси, меркапто, алкилтио, арил, циклоалкил, -N(R6 )2, -C(O)OR6 или -C(O)N(R6)2), a
каждый R8 независимо означает алкил, алкенил, арил, аралкил или аралкенил, а также его индивидуальный стереоизомер, смесь стереоизомеров или рацемическая смесь стереоизомеров или фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.23, где Х означает -O-,
R2 означает -P(O)(OR5)-R7-N(R 5)-C(O)OR8, a
R 4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6)2 , -R7-N(R6) 2, -N(R6)-C(O)OR8 , -R7-N(R6)-C(O)OR 8, -N(R6)-C(O)-R6 , -N(R5)-C(NR5)-N(R 5)2.
25. Соединение по п.24, выбранное из группы, включающей:
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)аминоэтил)(гидрокси)-фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-(((бензилоксикарбонил)аминометил)(гидрокси)-фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)аминогексил)(гидрокси)-фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-аминофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-3-метилбутил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(2-хлор-3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-1-фенилметил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(2-фтор-3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-1-циклогексилметил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(2-метил-3-гуанидинофенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(гуанидинометил)фенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(1-иминоэтиламинофенил))-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(трет-бутоксикарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(этоксикарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(изопропоксикарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-(2,2-диметилпропилкарбониламино)метилфенил)-2-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота и
2-(3-гуанидинофенил)-2-((1-(2-фенилэтенилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси)уксусная кислота.
26. Соединение по п.23, где Х означает -O-,
R2 означает -P(O)(OR 5)-R7-N(R5)-C(O)-R 7-N(R5)-C(O)OR8 , а
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2.
27. Соединение по п.26, выбранное из группы, включающей
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-2-(4-гидроксифенил)этилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(2-фтор-3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-фенилкарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанвдинофенил)-2-[(1-(1-этоксикарбониламино-2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота и
2-(3-(амино)метилфенил)-2-[(1-(1-бензилоксикарбониламино-3-фенилпропилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноилокси]уксусная кислота.
28. Соединение по п.23, где Х означает -СН 2-,
R2 означает -P(O)(OR 5)-R7-N(R5)-C(O)R 6 или -P(O)(OR5)-R 7-N(R5)-C(O)OR8 , a
R4 означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R 6)2, -R7-N(R 6)2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R7 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2.
29. Соединение по п.28, выбранное из группы, включающей:
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(метилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(гидразинокарбонил)фенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)аминоэтил)-(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-3-метилбутил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-(((бензилоксикарбонил)аминометил)-(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(2-хлор-5-гуанидинофенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота,
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(бензилоксикарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота и
2-(3-(амино)метилфенил)-3-((1-(2-фенилэтилкарбонил)амино-2-метилпропил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовая кислота.
30. Соединение по п.23, где Х означает -СН 2-,
R2 означает -P(O)(OR 5)-R7-N(R5)-C(O)-R 7-N(R5)-C(O)OR8 , а
R означает арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, нитро, циано, -N(R6) 2, -R7-N(R6 )2, -N(R6)-C(O)OR 8, -R7-N(R6 )-C(O)OR8, -N(R6)-C(O)-R 6, -N(R5)-C(NR5 )-N(R5)2.
31. Соединение по п.30, выбранное из группы, включающей:
2-(3-гуанидинофенил)-3-(((1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтил)карбониламинометил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовую кислоту и 2-(3-гуанидинофенил)-3-(((1-бензилоксикарбониламино-2-фенилэтил)карбониламинометил)(гидрокси)фосфиноил)пропионовую кислоту.
32. Фармацевтическая композиция, обладающая антитромботической активностью, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (I) по п.1.
33. Фармацевтическая композиция, обладающая антитромботической активностью, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (II) по п.18.
34. Фармацевтическая композиция, обладающая антитромботической активностью, включающая фармацевтически приемлемый эксципиент и соединение формулы (III) по п.23.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07F9/30 фосфиновые кислоты ( R2=P(:O)OH ) ; тиофосфиновые кислоты
Класс C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты
Класс C07C323/58 с аминогруппами, связанными с углеродным скелетом
Класс C07C327/34 с аминогруппами, связанными с одними и теми же углеводородными радикалами
Класс C07D211/34 атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс A61K31/66 соединения фосфора
Класс A61K31/445 не конденсированные пиперидины, например пиперокаин
